Corner Therapeutics, Inc.

随着年龄的增长，我们的免疫系统开始衰退，使我们更容易患上癌症、感染病毒等等，并且机体对疫苗和癌症免疫疗法的反应也越来越差。 面对这一生命旅程中的必然挑战，波士顿儿童医院免疫学研究员Jonathan Kagan博士找到了让老年人免疫系统恢复活力的方法。这一研究成果有助于科学家们进一步开发出更强的疫苗佐剂，以便帮助老年人对抗癌症和传染病。 相关研究结果于2024年6月12日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Correction of age-associated defects in dendritic cells enables CD4+ T cells to eradicate tumors”。 调动树突细胞 免疫系统有效御敌，需环环相扣。树突细胞，作为免疫前线的哨兵，首当其冲捕捉侵袭者影像，继而奔赴淋巴结，向T细胞传递敌情。随后，T细胞闻风而动：CD4 T细胞唤醒其他免疫战士，而CD8 T细胞则直面敌人，展开生死较量。 然而，随着年龄的增长，树突细胞会逐渐失去迁移能力，致使T细胞情报链断裂。Kagan博士形象比喻：“当树突细胞无法迁移时，就像家中遇贼却没有电话报警一样。”除此之外，老年人制造的 T 细胞也更少，尤其是杀伤性 CD8 T 细胞。 Kagan团队利用一种老年癌症小鼠模型，着重关注超级活化剂（hyperactivator），即发炎组织中天然存在的脂肪分子。他们思考：能否借此激活免疫？Kagan说，“我们研究超级活化剂已经有一段时间了。我们从2014年或2015年开始分离它们，想要探索它们加入树突细胞后的表现如何。” 令人振奋的是，当Kagan团队给老年小鼠注射超级活化剂时，树突细胞确实迁移到了淋巴结，并且迁移率是明矾和脂多糖（LPS）等市售疫苗佐剂的250多倍。 恢复杀伤肿瘤的能力 尽管老年小鼠CD8 T细胞数量告急，但被超活化的树突细胞却能唤醒CD4 T细胞，赋予其持久的杀敌能力，成功清除植入的肿瘤。相比之下，常规癌症免疫疗法——免疫检查点抑制剂，却显得效果平平，并不能保护老年小鼠。 图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.026 Kagan正在进一步研究超级活化剂，挖掘其是如何调动树突细胞和更广泛的免疫反应。在这项新的研究中，超级活化剂显著提升了树突细胞表面上一种名为 CCR7 的受体的数量。Kagan解释说，“CCR7能感知淋巴结中产生的趋化因子。没有这种受体，树突细胞就无法识别迁移信号。” 开发中的化合物 波士顿儿童医院已就Kagan的研究成果提交了专利申请，并授权给了由Kagan于2019年共同创立的Corner Therapeutics公司。这家企业正全力以赴，将超级活化剂转化为临床应用的现实力量，为免疫治疗领域注入全新活力。 在实验室中，Kagan如今想要证实超级活化剂在更接近人类状况的癌症模型以及传染病（从流感开始）中有效。他的最终目标是研制出癌症疫苗以及能调动树突细胞的下一代传染病疫苗。 他说，“过去 10 年是 T 细胞靶向疗法的时代。但由于T细胞会随着年龄的增长而减少，这些疗法会随着人们年龄的增长而失去作用。因此，我们必须拓宽免疫治疗的视野，寻找更多可能的目标。” 参考资料： Dania Zhivaki et al. Correction of age-associated defects in dendritic cells enables CD4+ T cells to eradicate tumors. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.05.026. 封面图来源：123rf 版权声明/免责声明 本文为授权转载文章。 本文仅作信息交流之目的，不提供任何商用、医用、投资用建议。 文中图片、视频、字体、音乐等素材或为药时代购买的授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络，部分素材根据CC0协议使用，版权归拥有者，药时代尽力注明来源。 如有任何问题，请与我们联系。 衷心感谢! 药时代官方网站:www.drugtimes.cn 联系方式: 电话:13651980212 微信:27674131 邮箱:contact@drugtimes.cn 如果雷军造药，能否复制造车的成功？ 秀发重回！FDA批准的「斑秃」新药，安全性怎么样？ 两款HIV老药的头对头，重点却在增重上？ 点击这里，发现价值信息！

*仅供医学专业人士阅读参考人老了，免疫系统也会老，不复年轻时候的战斗力，这对癌症患者来说可是个大问题：许多常见癌症的发病中位年龄都在60岁以上，恰好是免疫系统走向衰老的时期，不久前奇点糕也提过，导致老年患者抗癌免疫减弱的原因之一，是CD8+T细胞会进入“年龄相关功能异常”阶段，所以在临床实践中，现有免疫检查点抑制剂（ICIs）对老年患者往往疗效有限。该如何解决这个棘手难题呢？今天最新登上《细胞》的一项重量级研究给出了全新的解题思路：哈佛大学医学院附属波士顿儿童医院的研究团队发现，在CD8+T细胞之外，老年患者抗癌免疫力低下还与树突状细胞（DCs）的迁移能力减弱有关，而特定的癌症疫苗佐剂可以通过“超激活”DCs，诱导强力且持久的CD4+T细胞抗肿瘤免疫[1]。论文核心内容总结与衰老相关的DCs功能减弱，是已被明确证实与抗癌免疫力减弱有关的因素之一[2]，但是波士顿儿童医院研究团队此前发现，DCs在特定条件下会进入一种“超激活”状态，在抗原呈递，分泌细胞因子、趋化因子和产生共刺激分子，以及迁移能力等多个方面均十分活跃[3]，如果能把这种状态复现到老年癌症患者身上，很可能会是行之有效的抗癌策略。而在本次研究中，波士顿儿童医院研究团队首先借助黑色素瘤小鼠模型，评估了不同年龄小鼠免疫系统抗癌能力的强弱：接种同样的癌细胞、都使用PD-1抑制剂治疗后，68周龄或92周龄的老年小鼠体内肿瘤就无法被有效清除，生存时间也明显不及8/20/40周龄小鼠；用基于全肿瘤裂解物（WTL）的癌症疫苗进行预防性接种，结果也呈相似的趋势。但如果把预防性疫苗的佐剂，换成此前研究中诱导DCs进入超激活状态的PGPC（全称为1-棕榈酰-2-谷酰基磷脂酰胆碱），那么疫苗就能诱导80%的小鼠实现肿瘤排斥，且包括老年小鼠在内，这首先明确了DCs超激活状态的重要意义，而且研究者们还发现这种现象是依赖于CD4+T细胞的，却与抗癌主力CD8+T细胞没什么关系。响应超激活状态DCs，主导抗癌免疫的是CD4+T细胞单细胞测序显示，未接种疫苗时老年小鼠体内的CD4+T细胞主要表达炎症型和调节型相关基因，但注射含PGPC的预防性疫苗后，CD4+T细胞们在表型上更接近效应记忆型，且Gzma/Gzmb/Gzmk等细胞毒性相关基因表达显著上调。可以说，在CD8+T细胞仍萎靡不振的状态下，CD4+T细胞被超激活的DCs调动起来，承担了直接杀伤癌细胞的使命。而超激活状态的DCs能有所作为，也依赖于几个必要条件，例如DCs细胞内的NLRP3炎症小体，受炎症小体调控释放的白介素-1β（IL-1β），以及调动DCs向肿瘤引流淋巴结“超迁移”的趋化因子受体CCR7；PGPC这个“超激活”诱导佐剂，起效的关键就是纠正了DCs随衰老出现的CCR7表达水平下降，这就使DCs的迁移能力“返老还童”了。进一步分析显示，被含PGPC预防性疫苗诱导的、由CD4+T细胞主导的抗癌免疫应答属于TH1型免疫反应，NLRP3炎症小体在这一过程中还发挥了加速CD4+T细胞分化和功能成熟的作用；而且这种抗癌免疫应答的持久性非常出色，8周龄小鼠在接种含PGPC的预防性疫苗后，肿瘤抗原特异性CD4+T细胞存续时间竟超过了1年，且仍保持着极佳的战斗力。CD4+T细胞主导的抗肿瘤免疫应答能够长期存在且维持高水平而研究的最后，研究者们也在年轻和老年人的DCs中，复现了PGPC纠正年龄相关DCs功能缺陷、激活CD4+T细胞主导的TH1型免疫应答的效应，初步证明了这项研究的转化价值。论文通讯作者Jonathan C. Kagan教授也已参与成立了初创生物技术公司Corner Therapeutics，探索以PGPC等超激活佐剂帮个体化治疗性癌症疫苗“如虎添翼”，期待他们未来的探索一帆风顺吧。参考文献：[1]Zhivaki D, Kennedy S N, Park J, et al. Correction of age-associated defects in dendritic cells enables CD4+ T cells to eradicate tumors[J]. Cell, 2024.[2]Grolleau-Julius A, Harning E K, Abernathy L M, et al. Impaired dendritic cell function in aging leads to defective antitumor immunity[J]. Cancer Research, 2008, 68(15): 6341-6349.[3]Zhivaki D, Borriello F, Chow O A, et al. Inflammasomes within hyperactive murine dendritic cells stimulate long-lived T cell-mediated anti-tumor immunity[J]. Cell Reports, 2020, 33(7): 108381.本文作者丨谭硕

▎药明康德内容团队编辑今年4月份，全球范围内有众多医药公司获得融资，这些资金在新一年将继续被用于创新医药技术发展。据创鉴汇不完全统计，4月共有68家生物医药公司获得融资，已披露融资总额超252亿元，36家公司融资过亿元。其中，值得关注的数据包括：细胞基因疗法受关注：所有融资事件中，11家获融资的公司开发细胞基因疗法，涉及实体瘤同种异体细胞疗法、溶瘤病毒疗法、新一代基因编辑工具等。抗肿瘤药物仍为主要药物关注方向：68家获融资公司中，过半数公司研发疾病领域方向包含抗肿瘤领域，其中，值得关注的公司有抗体药物研发公司TORL BioTherapeutics、共价变构剂药物开发公司Alterome Therapeutics及肿瘤放射性诊疗药物开发公司蓝纳成等。中国获融资公司集中于长江三角洲地区：4月获融资的20家中国公司中，有7家来自上海，3家来自江苏，3家来自浙江。#   德昇济医药完成6200万美元A+轮融资4月8日，德昇济医药宣布完成由欧洲生命科学投资企业Medicxi主导的6200万美元A+轮融资。德昇济医药是一家面向全球、临床阶段的生物技术公司，专注于肿瘤及免疫精准治疗药物的研发及商业化。根据德昇济医药新闻稿，本轮融资资金将用于加速德昇济医药产品管线在临床前和临床阶段的开发，特别是推动首款产品D3S-001的全球临床试验。D3S-001是新一代小分子KRAS G12C抑制剂。目前，D3S-001正在进行全球2期临床开发，适应症包括非小细胞肺癌、结直肠癌和胰腺癌。#   英派药业完成4亿元人民币D+轮融资4月19日，英派药业（IMPACT Therapeutics）宣布完成4亿元人民币D+轮融资。该公司以DNA损伤修复通路（DDR）自主研发产品为基础，构建了广泛的DDR产品组合，并且正在逐步拓展到更多的全新的"合成致死"靶点。目前英派药业研发管线包括PARP抑制剂塞纳帕利、WEE1抑制剂IMP7068、ATR抑制剂IMP9064、PARP1选择性抑制剂IMP1734以及多个其他DDR靶点抑制剂。其中，塞纳帕利已于2023年在中国递交新药上市申请，用于FIGO III-IV期上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者对一线含铂化疗达到完全或部分缓解后的维持治疗。#   蓝纳成完成3亿元B+轮融资4月25日，东诚药业宣布，其控股子公司烟台蓝纳成生物技术有限公司（简称蓝纳成）以增资扩股方式拟引入投资者。蓝纳成创立于2021年，由东诚药业与国际分子影像及纳米医学领域专家陈小元教授联合创立，专注于全球创新的1类诊疗一体化创新肿瘤核药研发平台的打造，致力于为肿瘤患者提供更加精准和有效的治疗方案，并推动核医学在全球的发展。目前，蓝纳成多个用于癌症的1类诊疗一体化创新药物已经进入临床试验阶段。其中包括靶向前列腺特异性膜抗原（PSMA）的放射性体内治疗药物177Lu-LNC1003注射液、用于前列腺癌诊断的1类创新核药氟[18F]思睿肽注射液、伴随诊断试剂68Ga-FAPI-46注射液、靶向FAP的放射性体内诊断药物氟[18F]纤抑素注射液、靶向FAP的放射性体内治疗药物177Lu-LNC1004注射液等等。#  滨会生物完成数亿元C轮融资4月22日，滨会生物宣布完成数亿元C轮融资。滨会生物是一家溶瘤病毒创新药研发企业，以溶瘤病毒（oHSV2）免疫治疗和孤儿药开发为特色，多平台协同开发1类生物新药。公司已建立病毒载体、核酸药物、蛋白药物及细胞治疗四大核心技术平台，核心产品BS001注射液是被中国CDE纳入突破性治疗品种的溶瘤病毒候选药物，并获得美国FDA孤儿药认定、被授予快速通道资格，在黑色素瘤、脑胶质瘤等适应症的临床试验中取得良好的安全性和突出的有效性数据。据悉，本轮融资将用于推进滨会生物临床研究、注册申报以及团队建设。#   跃赛生物完成超亿元A轮融资4月3日，跃赛生物宣布完成超亿元A轮融资。根据跃赛生物官方新闻稿，此次融资资金将用于加速推进公司的在研管线与临床试验进程，进一步深化创新细胞治疗药物的规模化开发和产业化建设。跃赛生物成立于2021年，致力于开发新一代基于人多能干细胞技术的细胞治疗药物，其在研管线覆盖了帕金森病和其他神经退行性疾病。近年来，跃赛生物取得了重大进展，预计在2024年完成IND临床试验申请，并计划于2025年初开始试验入组。该公司的多项研发成果已发表于Nature Methods、Cell Stem Cell等国际权威学术期刊。#   Obsidian Therapeutics完成超1.6亿美元融资4月4日，Obsidian Therapeutics宣布完成超额1.605亿美元C轮融资。融资所得将用于推进Obsidian主打项目肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法OBX-115的开发。Obsidian致力于开创工程化的细胞和基因疗法，其OBX-115已进入治疗黑色素瘤与非小细胞肺癌（NSCLC）的1/2期临床试验。OBX-115是一种新型工程化的TIL疗法，该TIL具有表达于细胞膜上受调节的白介素-15（IL-15）蛋白，因此患者在接受OBX-115治疗时不需要同时接受高剂量的白介素-2（IL-2）治疗。#   Nvelop Therapeutics完成1亿美元种子轮融资4月9日，Nvelop Therapeutics宣布正式启动，以开发针对广泛疾病的下一代基因药物。该公司基于病毒样蛋白颗粒（VLPs）的独有递送平台有潜力高效和细胞特异性地递送广泛的治疗性载荷。该公司已完成1亿美元的种子轮融资。Nvelop的模块化平台基于两种已经经过体内验证的递送方法。这些方法是基于基因编辑先驱刘如谦博士和Keith Joung博士实验室的研究。这些方法有望解决目前递送平台的局限性，实现基因药物的潜力。#   Corner Therapeutics完成5400万美元融资4月19日，Corner Therapeutics宣布已完成5400万美元的A轮融资，用于研发能够终身保护人体免受癌症和传染病侵害的疫苗。Corner公司的技术让免疫系统能够生成对抗疾病，并长久生存的T细胞。Corner的技术专注于释放人体树突状细胞（DCs）的免疫调节能力，以提供终身的疾病保护。在临床前研究中，Corner的方法已被证明能够诱导对癌症和感染的保护性免疫——特别是在老年人或免疫力低下的受试者中效果显著。去年11月，mBio发表的研究证实，Corner的催化佐剂平台能够增强脂质纳米颗粒疫苗的免疫原性。2022年，Nature Reviews Immunology发表了由Corner的科学联合创始人Jonathan Kagan博士主导研究的文章，概述了超激活的DCs如何刺激抗肿瘤的细胞免疫。#   TORL BioTherapeutics完成1.58亿美元融资4月10日，TORL BioTherapeutics宣布完成了超额的1.58亿美元B2轮融资，获得的资金将用于推动该公司研发管线中的多款潜在“first-in-class”和“best-in-class”抗体偶联药物（ADC）的临床开发。该公司的主打在研疗法TORL-1-23是一款靶向CLDN 6的潜在“first-in-class” ADC，目前正在1期临床试验中接受评估，预计在今年下半年启动2期临床试验。这一临床试验旨在支持TORL-1-23的监管审评和潜在批准。读者们请星标⭐创鉴汇，第一时间收到推送免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。版权说明：本文由药明康德内容团队根据公开资料整理编辑，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转发/复制至其他平台。转发授权请在「创鉴汇」微信公众号留言联系我们。更多数据内容推荐点击“在看”，分享创鉴汇健康新动态