Mainz Biotechnology (Beijing) Co., Ltd.

环球视野，深度视角 各位亲爱的股东，大家早上好中午好晚上好。 老规矩，星球首发。 2025年3月13日，德国分子诊断公司Mainz Biomed发布公告，该公司独家获得了一项胰腺癌液体活检技术。 该技术通过检测血液中的mRNA标志物能够达到95%的敏感性和98%的特异性！ 那么，我们由此引出3个问题： #01 “双赢” Mainz Biomed获得的这项技术来自于美国Liquid Bioscience，一家颇为神秘的公司。 公司成立于2018年，位于美国加州洛杉矶市。 公司官网能查到的只有CEO Patrick Lilley和CFO兼COO Roland Muduryan两个人，还真是能者多劳。 Ps，人家官网就是黑色调，不是我故意的。 不过，人家CEO确实厉害。 他是4家公司创始人、75项专利发明人，加州理工、MIT、斯坦福、UC伯克利等大学客座教授。 就差写上享受国务院特殊津贴了... Liquid Biosciences生成完成了170个项目，横跨44种疾病，发现了数百种新的生物标志物。 隐秘而伟大。 这对于Mainz Biomed来说，可能是很有吸引力的，况且二者早就“勾搭”上了。 大家都知道，Mainz自己有一款肠癌早筛产品-ColoAlert，基于粪便样品的PCR检测。 其特异性92%，敏感性85%。 但显然，Mainz对这个产品的性能是不满意的。 随后又启动了基于粪便mRNA检测的肠癌早筛产品研发，而就在这个时候，Mainz找到了Liquid Biosciences，利用该公司A.I.数据分析平台EMERGE进行数据分析。 所以你看，有合作基础，还一起扛过枪，直接拿来成熟产品他不香吗？ 简直就是秦始皇带儿子-双赢啊。 #02 “mRNA才是王道？” 2024年7月9日，集合Mainz和Liquid两家之长的下一代肠癌早筛产品向美国FDA提交了突破性医疗器械认定申请。 该款产品在临床实验中表现出了97%的敏感性和93%的特异性，最牛的是AA（高级别腺瘤）的敏感性达到88%。 这个指标，Guardant Health仅为13%。 这简直就是秦始皇摸电线-赢麻了啊！ 果然，mRNA才是王道。 Mainz一看，货比货得扔啊。 自家在胰腺癌上的PancAleert干脆别烧钱了，直接把Liquid Biosciences家的拿来得了。 我们大概来梳理一下这款新产品的信息： 样本来源：血液 标志物：mRNA表达 性能：敏感性95%，特异性98%。 Mainz将向Liquid Biosciences支付授权费、版税，但是并未披露具体的金额和后续的里程碑事件。 要知道，目前的胰腺癌早期诊断效果非常差。 这款产品真的能改变世界吗？ #03 改变世界？ 其实关于胰腺癌的诊断，我国学者早在2015年就通过联合运用多种血清肿瘤标志物将胰腺癌的检测提高到了一个很高的水平，其敏感性达到90.4%，特异性93.8%。 呃，就很厉害。 但是，这个研究也没有给出患者的分期数据，因此后续也没看到更多的报道。 众所周知，胰腺癌只有在早期发现才有意义。 根据《中华医学会肿瘤学分会胰腺癌早诊早治专家共识》引用的数据： 早期胰腺癌手术切除率为 90% ～ 100% ，5 年生存率可达到 70% ～ 100% ; 进展期胰腺癌 5 年生存率多不超过 5%  而胰腺癌早诊率不足5%，其中60%的患者首诊时已转移。 因此，胰腺癌诊断的关键是早，不然Mainz Biomed这款产品也是白给。 作为月薪超过我年薪n倍的Mainz Biomed高管肯定熟悉这个套路，因此在公告中特意提到了这点。 Liquid Biosciences的初始研究是在35例胰腺癌患者总计285例病例中获得，随后又在两个独立的队列中得到验证。 关键是这句：证实了每个生物标志物在初始发现阶段所表现出的强大临床贡献。 如果在大规模临床中得以验证，这将是一个无比炸裂的产品。 #04 最后 Mainz Biomed选择Liquid这款产品现阶段来看是无比正确的。 相较于粪便样本，在检测场景中血液样本更容易获得。 想象一下，体检的时候直接多抽一管血简单还是让客户排队来一泡简单呢？ 对于胰腺癌早诊，目前确实存在很大的市场空白。 不过，美帝投资人是吃过见过的，没拿到FDA的批件吹上天也不行。 那么，你看好这个产品吗？ END 找小编，扫这里！ 至此，各位股东星标了么？点赞了么？转发了么？在看了么？谢谢！ 所有内容均不作为投资建议，信息均来自公开资料。 近期文章： 华大基因沙特9.5亿大单到手！ Beam|α1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)迎来治愈曙光 Illumina回应被制裁！继续运营、缩减开支！裁员？ 大道至“减”？ 测序仪：哟，这不掏上了吗？ 国产测序仪风云录|亚辉龙/大道测序进展 相关资料：注1：https://mainzbiomed.com/mainz-biomed-and-liquid-biosciences-make-groundbreaking-discovery-of-mrna-biomarkers-for-blood-based-detection-of-pancreatic-cancer/注2：https://mainzbiomed.com/mainz-biomed-announces-submission-for-fda-breakthrough-device-designation-for-its-next-generation-crc-screening-test/注3：https://mainzbiomed.com/mainz-biomed-partners-with-liquid-biosciences-to-harness-the-power-of-artificial-intelligence-ai-to-develop-next-generation-colorectal-screening-test/注4：https://www.lcgdbzz.org/custom/news/id/47e30442-60d6-4a63-abfa-f6d765552c4f

点击上方的 行舟Drug ▲ 添加关注近日，来自Pfizer的研究人员发表了文章“The journey of a lifetime — development of Pfizer’s COVID-19 vaccine”。文中，研究人员认为，现代医学最伟大的成就之一是COVID-19疫苗的开发。Pfizer和BioNTech共同开发了第一种COVID-19疫苗，该疫苗在全球多个地区获得了紧急使用授权或有条件批准。文章介绍了这一开发过程，并强调使Pfizer能够以前所未有的速度前进的关键因素，同时遵守正常疫苗开发要求，以生成监管机构评估疫苗安全性和有效性所需的信息，包括质量和生产标准。这也是Pfizer和BioNTech如何利用其综合技能和经验来应对全球健康危机的故事，以迅速推进该计划，同时确保符合高质量标准，并将患者安全放在首位。文章重点介绍了有助于Pfizer成功的多个其它因素。本文为原文内容简介，详细内容，请查看原文。简介 2020年初，导致COVID-19的SARS-CoV-2病毒迅速成为全球健康危机。由于Pfizer与BioNTech在流感mRNA疫苗方面正在进行的合作，两家公司看到了重新调整工作方向、以应对这一历史性挑战的潜力。为此，2020年3月17日，Pfizer和BioNTech开始合作，加速BioNTech基于mRNA的疫苗计划BNT162，该计划旨在通过利用两家公司的专业知识和资源开发一种疫苗，帮助预防COVID-19疾病。mRNA疫苗的工作原理是通过脂质纳米颗粒（LNP）将mRNA分子递送到体内细胞。一旦进入细胞，mRNA被转录成蛋白质抗原。对于Pfizer-BioNTech COVID-19疫苗开发计划，临床试验包括产生SARS-CoV-2受体结合结构域亚基蛋白和[野生型]刺突蛋白作为靶蛋白的候选疫苗（图1）。然后，身体将蛋白质抗原识别为外来物并产生免疫反应，使身体能够识别并帮助对抗未来的COVID-19疾病。快速构建从设计到生产的时间表以及利用无细胞mRNA药物底物（DS）合成的平台工艺的使用，为mRNA疫苗提供了比传统疫苗更明显的速度优势。LNP使mRNA能够有效地直接递送到可以产生蛋白质的细胞中。LNP由4种不同的脂质组成。使用新型LNP递送mRNA的这些优势需要使用先进的药物产品（DP）生产技术，这些技术经过精心但迅速地升级，并被用于生成多个初始构建体。如果需要，联合使用DS和DP的战略性生产将使我们能够快速转向新的构建体，以在监管机构达成监管路径后，用于应对出现的变异株。 图 1. Pfizer/BioNTech COVID-19疫苗BN162b2的选择，SARS-Cov-2刺突蛋白3D-结构图像由Wrapp等人制作。 通常，传统的疫苗开发过程需要10年或更长时间，但大流行需要更快的反应。在领导层的支持下，利用Pfizer多年的疫苗开发专业知识，且在一定的风险承担下，我们战略性地并行开展各项工作，这些工作通常在传统环境中按顺序发生。例如，在收到任何临床数据信息之前，我们已经与原材料供应商进行了讨论，以满足全球大流行的需求，并为商业DS和DP的成功做准备。 对于第一个风险，我们迅速启动了4种候选疫苗的开发，其中有3种不同的RNA平台（uRNA，modRNA和saRNA）（见图1），等到获得初步临床数据后，我们开始专注于先导候选疫苗。如图2所示，在创纪录的9个月中，Pfizer将BNT162b2从研究启动阶段推进到紧急使用授权。图 2. COVID-19 mRNA疫苗的开发时间表。 在以下各节中，我们将介绍使这一旅程成为可能的关键成功因素。 与供应商合作，建立关键原材料的“未来”供应 由于mRNA是疫苗生产的一种新方式，而且生产应对全球大流行需要数十亿剂疫苗，因此在该计划开始时成立了一个致力于制定原材料采购策略的跨职能团队。该团队负责与主要供应商建立大批量供应合同，以提供关键原材料，如酶、核苷酸、加帽试剂、缓冲液成分、工艺材料和脂质。这需要与供应商迅速建立和健全合作伙伴关系，这些供应商可以开发、放大和质量确认生产流程，并确保必要的质量和供应链需求，不仅用于初始供应，而且满足未来的长期供应需求。它涉及在临床结果出现之前，订购“前所未有”的大量可能存在风险的原材料，并继续与供应商密切合作，以预测潜在的未来供应需求。 利用药物底物 mRNA 生产平台（质粒 DNA 模板） mRNA生产的一个关键起始材料是编码抗原的DNA模板。在Pfizer，我们利用了Pfizer基因治疗项目中的先前质粒DNA（pDNA）生产技术。这涉及在5种独立的E.Coli细胞系中平行筛选针对每种候选疫苗的4个质粒。这些转染的细胞系在小规模摇瓶中快速筛选，以获得有利的DNA拓扑结构（即高超螺旋DNA，低开环和线性DNA）和滴度，以缩小到前2个先导细胞系。然后将这前2个pDNA先导细胞系在实验室规模的生物反应器中放大，并对pDNA进行纯化、线性化和分析，以根据最佳DNA拓扑属性、细胞生长和滴度选择顶级细胞系。然后，在仍然存在风险的情况下，为4种潜在候选疫苗中的每1种的每种顶级先导细胞系制备主细胞库（MCB）和工作细胞库。Pfizer位于美国密苏里州Chesterfield的现有大型pDNA生产工厂最初用于制造DNA模板，然后最终将技术转移给Pfizer位于美国马萨诸塞州Andover的DNA模板生产工厂。 利用药物底物生产平台（mRNA药物底物） 从早期的pre-MCB实验室规模的线性DNA模板供应开始，mRNA工艺开发团队的任务是首先将mRNA生产的知识转移到密苏里州Chesterfield的Pfizer生物工艺开发实验室，最终目标是将工艺规模放大到马萨诸塞州Andover的商业化规模。实验室规模团队的供应用于a）确认工艺转移，b）为分析方法开发和早期制剂/稳定性开发提供材料，以及c）确认工艺具有放大生产的必要先决条件。这需要Chesterfield团队与位于纽约州Pearl River的Pfizer疫苗研究开发（VRD）团队和位于德国Mainz的BioNTech开发团队之间的密切三方合作。 现有Chesterfield实验室空间的一部分被转换为为mRNA生产提供无RNase的环境。从一开始，就决定将可抛弃型（一次性）生物反应器系统用于实验室规模和商业化大规模生产。之所以决定这样做，有几个原因：RNase控制、在所有规模条件下设备的快速周转以及设备的可用性。对于RNase控制，高压灭菌是不够的，焦碳酸二乙酯处理是灭活RNase的典型途径，但需要额外的时间和精力。此外，通过使用一次性设备，无需清洁，因此开发和生产设备都可以快速周转。此外，随着速度的提高，我们需要使用现有的设备生产各种规模的材料。尝试购买额外的设备需要很长时间才能接收和安装。利用我们在小规模一次性生物反应器系统（如 AMBR15 和 AMBR250）方面的经验及其对生产规模系统的历史精确性，体外转录（IVT）工艺开发团队使用这些系统来开发用于规模放大的生产工艺。当我们使用这些系统的卫星研究对规模放大过程进行认证时，这些实验室系统被用于工艺表征研究，以支持工艺性能确认（PPQ）活动。 在为IVT步骤选择潜在的大规模生物反应器时，利用生产网络中的现有生物反应器系统至关重要，因为没有时间订购、安装和验证新的生物反应器系统。我们最初使用一次性混合系统和一次性生物反应器，其体积可达50 L，并进一步扩大到>100 L的体积，用于IVT单元操作。由于IVT装置操作选择的这些生物反应器的叶轮配置和形状不同，我们利用计算流体动力学建模为不同的生物反应器开发协调的混合控制策略，以确保质量和一致性。位于马萨诸塞州Andover的一家临床生产工厂被重新用于进行最初的规模放大和PPQ工作。利用Pfizer全球供应（PGS）质量和验证团队的专业知识，对于mRNA DS工艺的成功验证/ PPQ至关重要。该DS工艺随后也在德国Mainz和Marburg的BioNTech生产工厂以及位于马萨诸塞州Andover的Pfizer工厂进行了验证。在选择和利用现有最终纯化的 DS 袋时，使用一次性容器的策略也很有用，其在 LNP DP 制剂之前需要冷冻。 Pfizer的项目管理系统确保了所有DS生产工厂全面且协调的控制策略，以确保关键质量属性和工艺性能的连续性。在一些情况下，由于全球大流行期间国内和国际航班的可用性有限，因此有必要使用Pfizer航空团队来确保满足时间表，以确保关键物资的运输。 脂质纳米颗粒 LNP是COVID-19疫苗取得全面成功的基石。mRNA是一种尺寸较大且高度敏感的化合物，在给药到体内时很容易降解。为了产生所需效果，需要mRNA横穿细胞膜并进入细胞质基质，以翻译成所需的蛋白质。然而，由于化合物的大尺寸和负电荷，它很难做到这一点。这就是LNP的作用所在：它们封装mRNA并帮助递送到细胞中，以实现编码刺突蛋白、以产生免疫反应的下游效应。总而言之，LNP的纳米尺寸、亲脂性和仿生特征有助于其将mRNA递送到细胞的细胞质中，以开始翻译，如图3所示。 图 3. 细胞摄取载mRNA LNP、刺突蛋白合成以及免疫系统激活的机制，以提供针对SARS-CoV-2病毒的长期保护。 LNP由4种脂质制成，这些脂质提供（1）结构完整性、（2）驱动mRNA加载，然后在细胞内释放，以及（3）在体内稳定，以及产品的保质期。第一种基于LNP的产品于2018年获得美国食品和药物管理局（FDA）的批准，即ONPATTRO®，它提供短干扰RNA，以治疗由遗传性转甲状腺素淀粉样变性引起的多发性神经病。BNT162b2中的4种脂质包括可电离阳离子脂质（即ALC-0315）、胆固醇、二硬脂酰磷脂酰胆碱和聚乙二醇共轭（PEG化）脂质（即ALC-0159）。LNP的发展源于对纳米颗粒的研究，这些纳米颗粒在生物学上模仿细胞壁的双层结构并且“隐身”，避免了从体内快速清除。可电离阳离子脂质能够在低pH下使mRNA络合，因为脂质具有静电结合mRNA的电荷，然后在生理pH下变为中性，以减少毒性。COVID-19疫苗中使用的可电离阳离子脂质ALC-0315旨在提供更短的人体循环半衰期（即更易生物降解），并且更有效地将mRNA递送到细胞中。ALC-315和PEG化脂质ALC-0519是Acuitas许可的专有脂质，他们在生产第一种COVID-19 mRNA疫苗的过程中与BioNTech和Pfizer达成了合作。 mRNA药物-产物“平台”工艺：艰巨的努力 Pfizer-BioNTech COVID-19疫苗药物产品被严格开发成一个平台工艺。该项目被尽可能地迅速推进，同时确保疫苗开发的正常参数，包括我们的标准合规性、安全性和质量标准。通过利用Pfizer现有的多样化生物药产品组合，可以实现这一努力，这些产品组合整合在4个研发站点，涵盖大小从<20 kDa到>500 kDa的分子，以及从基因疗法到纳米药物的模式。为不同模式的关键质量属性建立一种可平台化的方法，同时了解它们的独特差异，这是这种开发过程的关键。Pfizer对单克隆抗体的深刻理解和交叉知识，对Pfizer来说是非常有利的一点，这包括制剂（高阶结构、给药途径和适应症）、工艺（配混、过滤和灌装）、容器封闭系统（西林瓶、塞子、顶封和注射器）以及分析（仪器、方法开发、验证和数据分析）知识，以有效开发 BNT162b2。高通量分析和高度组织化的团队对于实现科学支持的决策至关重要。严格开发的工作重点是利用正确的生产和工艺参数来制备LNP。所有脂质组分的正确比例是潜在关键生产参数的一个例子。脂质与mRNA水相以规定的比率和流速通过设定的流路，以策略性混合，从而获得加载mRNA的自组装LNP，如图4所示。图 4. mRNA药物-产物平台工艺：使用专有的T-混合工艺，以固定比例和流速通过设定的流路，将水相液流与有机相液流混合，使mRNA与LNP制剂自组装形成nm大小的颗粒。 mRNA-LNP DP的规模放大过程是一项艰巨的努力，其战略重点是强有力的领导、深思熟虑的决策、多方面的并行开发以及专门的团队合作。从实验室规模批次到大规模生产批次的工艺规模迅速放大。位于密歇根州Kalamazoo和比利时Puurs的生产站点协同工作，在惊人的100天内建立了制剂实验室，设计了工业流程，并生产了第一批BNT162b2。许多工作都是在仍存在风险的情况下进行的，即仍在等待最终候选疫苗的决定，并希望临床试验取得成功。由于COVID-19在全球范围内迅速蔓延，导致重大疾病和死亡，产品开发时机至关重要。为了大规模生产，需要过量供应所有成分。Pfizer开发并生产了大量生产疫苗所需的原材料。例如，阳离子脂质ALC-0315不容易大量获得，以生产数百万剂疫苗。生产阳离子脂质ALC-0315的工艺是在位于康涅狄格州Groton的Pfizer站点开发的。然后在密歇根州Kalamazoo的站点扩大了规模，到2022年7月，每周可生产超过20kg的脂质，这足以满足数百万剂疫苗的需求。 分发和冷链物流 在取得显著的疫苗开发进展之后，在全球大流行中进行全球疫苗分发面临了前所未有的挑战。Pfizer通过开发可在运输过程中保持疫苗温度以及在目的地短期储存的可充电容器，解决了DP在超低温（-80°C至-60°C）下储存和运输的需求。这些工作与向FDA证明最终DP稳定性的结果是一致的，包括2021年2月提交的在-20°C下稳定两周以及2021年5月提交的在2-8°C下稳定1个月的结果。 总结 开发第一种获得紧急使用授权、以帮助预防COVID-19的疫苗是Pfizer和BioNTech的一项惊人壮举。最重要的是，我们遵守正常的疫苗开发要求，以生成监管机构要求的信息，并生成评估疫苗的安全性和有效性所需的信息，以帮助预防COVID-19，包括重要的质量和生产标准。为了应对全球健康危机，我们利用丰富的经验并迅速推进了我们的项目，同时确保了严格的合规性和质量标准，并专注于安全性。此外，我们的成功还需要多个其它因素，包括明确的目标期望和领导层的支持、深思熟虑的决策、24/7的承诺、每个人的“全力以赴”、机构参与和协作、快速审查、多方面的并行开发，在科学允许的范围内尽快行动，端到端的直接直线互动、沟通，明确的项目规划，角色和责任，以及在此过程中庆祝成功。这一壮举不是孤立实现的，我们与该领域的专家建立了牢固的合作伙伴关系，从而为生产最终产品提供了优势。 原文：C.R.Thorn, D.Sharma, R.Combs, et al., The journey of a lifetime — development of Pfizer’s COVID-19 vaccine. Current Opinion in Biotechnolgy, 2022, 78.文章信息源于公众号生物制药与技术，登载该文章目的为更广泛的传递行业信息，不代表赞同其观点或对其真实性负责。文章版权归原作者及原出处所有，文章内容仅供参考。本网拥有对此声明的最终解释权，若无意侵犯版权，请联系小编删除。学如逆水行舟，不进则退；心似平原走马，易放难收。行舟Drug每日更新 欢迎订阅+医药大数据|行业动态|政策解读