100 项与 Dalian Kailai Technology Co., Ltd. 相关的临床结果
0 项与 Dalian Kailai Technology Co., Ltd. 相关的专利(医药)
来源:药渡撰文:Sober 编辑:维他命小核酸药物作用于蛋白质上游,相比传统药物优势明显,市场潜力巨大,有望引领第三次现代制药浪潮,随着2023年4款小核酸药物的相继上市,小核酸药物赛道关注度持续提升,2024开年1个月国内外药企交易活跃,小核酸药物成为MNC挖掘的新金矿。适应症的选择是小核酸药物研发和生产的第一步,先前已上市的小核酸药物适应症多集中在罕见病领域,患者群体有限,近期各大企业多依托现有管线,围绕患者群体大的心血管代谢疾病适应症重点合作发力,预计未来随着适应症的持续突破,小核酸药物将迎来发展新拐点。PART.01早期适应症聚焦罕见病适应症突破将拓宽市场前景根据中心法则,基因信息储存在DNA中,通过转录生成RNA后翻译成蛋白质,人体的大部分基因属于非编码基因,编码的蛋白质中有85%属于不可成药靶点。传统的小分子药物和抗体药是以蛋白质作为靶点,蛋白质三维结构复杂,药物筛选周期长。而核酸药物是以核酸为靶标,遵循碱基互补配对原则,作用于蛋白质合成上游,通过对蛋白翻译过程的调控来实现疾病治疗,仅需确定靶标mRNA的序列,具有靶点丰富、研发周期短、药效持久、临床开发成功率高等优势。核酸药物可以分为小核酸药物和mRNA类药物两类,小核酸药物包括RNAi药物(siRNA)、反义寡核苷酸(ASO)、微小RNA(miRNA)、小激活RNA(saRNA)以及核酸适配体等,目前上市产品主要集中在siRNA及ASO。ASO与靶标mRNA结合通过诱导降解、空间位阻阻碍翻译或影响核酶剪切性调节等方式调控表达;siRNA包含正义链和反义链,它与AGO2等结合形成沉默诱导复合体(RISC),正义链被降解,反义链指导RISC识别与结合到靶标mRNA的相应位点,通过复合体中的核糖核酸酶剪切靶mRNA,从而达到调节靶基因的蛋白表达。小核酸药物产业近年来快速发展,2023年迎来爆发,共有4款小核酸药物相继上市,分别是:渤健/Ionis合作开发的全球首款治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)的ASO药物Tofersen;诺和诺德33亿美元引进的针对PH1的RNAi疗法Nedosiran;安斯泰来的核酸适配体药物Izervay;阿斯利康/Ionis合作开发的针对ATTR的ASO疗法eplontersen。目前,累计有19款小核酸药物上市,其中有3款已退市,尚有9款ASO药物、6款siRNA药物和1款适配体药物在市。表1. 19款已上市小核酸药物详情,来源:广州罕见病基因治疗联盟从获批适应症来看,除Inclisiran(leqvio)外,获批小核酸药物均针对罕见病,如杜氏肌营养不良、脊髓性肌萎缩症等。从市场来看,2022年全球小核酸药物实现销售额约38亿美元,过去五年复合年均增长率(CAGR)约30%。其中,渤健与Ionis开发的Nusinersen(商品名Spinraza)作为全球首个用于治疗脊髓性肌萎缩(SMA)的药物销售额始终领先,2022年全球销售额17.94亿美元。在国内,Spinraza于2022年1月1日纳入国家医保正式执行后,由原来的70多万降至3万多/针。图1. 全球siRNA、ASO药物销售数据,来源:各公司财报,国信证券研究所整理根据沙利文统计,小核酸药物全球市场规模从2016年的0.1亿美元已增长至2021年的32.5亿美元,年复合增长率高达217.8%。未来随着针对患者群体广泛的小核酸药物的上市,将进一步驱动市场的快速发展,预计2025年全球小核酸药物的市场销售额将突破100亿美元。国内患者群体基数大,临床需求多,随着技术的突破和企业的成熟,预计2030年我国小核酸药物市场将达到100亿元。根据测算,2034年国内的核酸药市场空间约为1019亿元(除去mRNA新冠疫苗以及罕见病相关药品),其中传染病(慢性乙型肝炎)的市场空间约为540亿元,慢性病(心血管疾病、II型糖尿病)的市场空间约为450亿元。图2.全球及国内小核酸药物市场规模详情,来源:众诚智库PART.02众药企推进新适应症布局或在心血管代谢领域大展拳脚诺华的长效降脂药Inclisiran(leqvio)作为全球首个非罕见病领域获批的小核酸药物,是小核酸药物适应症突破的里程碑。Inclisiran于2020年12月在欧盟首次获批用于治疗成人原发性高胆固醇血症或混合型血脂异常,其后于2021年12月获FDA批准上市。2023年8月22日,Inclisiran注射液获得NMPA批准上市。Inclisiran的销售成绩也相当亮眼,2022年销售额就达到了1.12亿美元,2023年上半年,Inclisiran上半年销量增长了近3倍(+293%),达到1.42亿美元,成为了诺华2023 Q2的业绩增长引擎之一。相关文章回顾:9988元/针,一针管半年,超长效降脂药Inclisiran国内开打!Inclisiran的成功揭示了小核酸药物在心血管领域的强大市场潜力,随着国内小核酸药物创新药企的发展,国内外企业纷纷入场,通过合作或并购方式切入小核酸赛道,拓宽罕见病、心血管代谢疾病的药物版图。小核酸药物的最新交易提示,心血管适应症的突破可能是小核酸药物迎来发展的新拐点,具体如下。RBD702201瑞博生物 & 齐鲁制药2023年12月15日,瑞博生物宣布与齐鲁制药签订技术许可协议,将抗PCSK9小核酸新药RBD7022在大中华区(中国大陆、香港及澳门)的开发、生产和商业化权利授权许可给齐鲁制药。RBD7022是瑞博生物基于其自主创新的RIBO-GalSTARTM肝靶向递送技术而开发的一款旨在治疗高血脂症的GalNAc缀合siRNA药物,目前处于I期临床研究阶段。已有的研究数据显示,RBD7022具有良好的安全性和耐受性,降脂效果显著,有望实现数月甚至更长周期的给药间隔,极大地提高患者的依从性。根据技术许可协议,齐鲁制药将获得RBD7022在大中华区域内的临床开发、生产和商业化权利,瑞博生物将获得总计超过7亿元人民币的首付款和里程碑付款,以及最高两位数的特许权使用费率。SGB-390802信达生物 & 圣因生物2023年12月27日,信达生物与圣因生物宣布达成战略合作协议,共同开发靶向血管紧张素原(Angiotensinogen,AGT)的小核酸(siRNA)候选药物SGB-3908用于治疗高血压,同时信达生物获得该药物未来开发、生产和商业化的独家选择权。治疗NASH/MASH的小核酸创新疗法03勃林格殷格翰 & 瑞博生物2024年1月3日,勃林格殷格翰携手瑞博生物宣布将共同开发治疗非酒精性或代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(NASH/MASH)的小核酸创新疗法。这一合作将瑞博在siRNA药物领域早期研究和临床开发的领先经验与勃林格殷格翰致力于改善心血管、肾脏和代谢疾病(CRM)患者生活质量的承诺紧密结合在一起。利用瑞博领先的RIBO-GalSTARTM技术平台能够特异性靶向肝细胞中的致病基因,选择性抑制其mRNA,从而开发小核酸(RNAi)疗法。根据双方合作条款,瑞博除了将收到一笔预付款外,在此次多靶点合作项目中,瑞博将有权获得基于开展临床研究、药物注册和商业成功等里程碑付款,以及上市产品的阶梯式销售提成,总交易金额超过20亿美元。RNAi疗法04诺华 & 舶望制药2024年1月7日,舶望制药(Argo Biopharma)宣布,已与诺华就RNAi疗法达成两项独家许可合作协议。Argo将从诺华获得1.85亿美元的首付款,并有资格获得潜在的期权和里程碑付款,以及商业销售的分级版税,两项交易潜在总价值高达41.65亿美元。根据第一份协议,Argo将一款针对心血管疾病的I期临床产品的全球开发和商业化权益独家许可给诺华。此外,诺华还将获得针对心血管疾病的至多2个额外靶点的化合物潜在许可选择。根据第二份协议,Argo将一款用于心血管疾病治疗的I/IIa期临床阶段项目大中华区以外开发和商业化权益独家许可给诺华。相关文章回顾:超60亿美元!前有瑞博 后有舶望,这泼天的富贵终于轮到了小核酸PART.03小核酸药物在心血管领域的热门靶点PCSK9PCSK9是一种参与调节肝脏低密度脂蛋白受体(LDLR)生命周期的分泌性蛋白,可与LDLR的胞外结构域结合,使LDLR在溶酶体中的降解增强,从而引起循环低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平增高。低密度脂蛋白受体(LDLR)对维持体内胆固醇稳态,以及调节肝脏对LDL-C代谢方面发挥重要作用,编码LDLR及其配体(APOB)或是PCSK9的基因发生突变时,可能导致严重的高胆固醇血症,PCSK9抑制剂可以抑制上述过程而降低血浆LDL-C水平。目前,国内共有4款PCSK9抑制剂药物,其中三款为单抗,分别是安进/安斯泰来的依洛尤单抗(瑞百安Repatha,Evolocumab)、赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗(波立达Praluent,Alirocumab)和于2023年8月16日刚获批的信达生物的托莱西单抗(商品名:信必乐®),小核酸药物只有一款为诺华的Inclisiran(leqvio)。相比于单抗,小核酸药物的优势在于可以减少注射次数,可以半年一次皮下给药。表2. 部分已上市及临床阶段PCSK9药物对比,来源:国信证券(引领现代制药的第三波浪潮,小核酸药物带来全新治疗范式)PCSK9靶点展现出来的潜力,在吸引着国内外玩家加速布局。除上市的Inclisiran(leqvio)外,全球共有14条PCSK9小核酸管线,进展较快的Ionis/阿斯利康的AZD8233、Civi/罗氏的CiVi007,已进入临床II期;国内企业共有7条PCSK9小核酸管线,进展较快的大睿生物的RN0191、圣因生物的SGB-3403、瑞博生物的RBD7022(SR043),已进入临床I期。表3. 全球已上市及在研PCSK9小核酸管线,来源:猎药人俱乐部AGT肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)是调节血压、体液平衡和电解质稳态的一条激素通路。当血压下降而释放肾素时,该系统被激活。血管紧张素原(AGT)被肾素裂解产生血管紧张素 I(Ang I),随后通过血管紧张素转换酶(ACE)转化为生血管紧张素 II(Ang II),导致血压增加,抑制AGT具有公认的抗高血压效果。小核酸药物能够降低肾功能障碍,安全性更好,甚至能够实现半年一次给药,依从性更好。据不完全统计,全球处于临床阶段的AGT靶点的小核酸疗法有9种:其中Zilebesiran是目前研发进展最为靠前的RNAi疗法。2023年9月,罗氏和Alnylam共同宣布,Zilebesiran的II期KARDIA-1研究达到主要终点。KARDIA-1是一项随机、双盲、安慰剂对照、多中心全球性临床试验,旨在评估Zilebesiran作为单药治疗轻度至中度高血压成人患者的疗效和安全性。研究显示,在第3个月随访时,300mg和600mg剂量组的24小时平均收缩压降幅均超过15mmHg(p<0.0001)。该研究还达到了关键的次要终点,随访6个月内平均收缩压持续下降,6个月后在不服用任何药物的情况下,Zilebesiran组患者可能经历24h平均收缩压超过20mmHg,支持每季度或每半年给药一次。表4. 全球处于临床阶段的AGT靶点小核酸疗法,来源:凯莱英药闻PART.04国内代表企业管线布局瑞博生物瑞博生物成立于2007年,是一家致力于开发RNA干扰(RNAi)药物的创新型研发企业,致力于小核酸化学修饰和药物递送技术的迭代研发,建立了自主可控、全技术链整合的小核酸药物研发平台,支持小核酸药物从早期研发到产业化的全生命周期,自主研发的GalNAc小核酸药物递送技术平台RIBO-GalSTARTM具有国际竞争水平的高度特异肝靶向和高效、长效特征。目前,公司已进入小核酸药物品种的快速开发阶段,拥有8款临床品种,其中5款基于RIBO-GalSTARTM技术。表5. 瑞博生物研发管线,来源:其官网圣诺医药2007年,圣诺医药成立,利用其特色等多肽纳米颗粒(PNP)递送平台GalNAc平台进行小核酸药物研发。公司研发管线丰富,适应症涵盖肿瘤、医学美容、抗病毒和心血管疾病等,极具差异化。圣诺医药2023年在临床管线方面精简聚焦,重点推动三个品种等临床研究。1)STP705治疗皮肤鳞状细胞癌;2)STP707针对实体瘤;3)STP122G对抗内源型凝血。表6. 圣诺医药研发管线,来源:其官网舶望制药舶望制药(Argo Biopharma)成立于2021年4月,专注于siRNA药物的开发。利用其行业领先的siRNA平台技术RADS(RNA molecules with superior Activity,Durability,and Safety),为广泛的适应症建立了丰富而差异化的siRNA候选药物管线。它于2021年完成500万美元等天使轮融资和6300万美元的A轮融资,2023年9月完成超过4000万美元A+轮融资。表7. 舶望制药研发管线,来源:其官网参考资料:1. 各公司官网2. 清华五道口科创金融研究中心2023年11月《小核酸药物行业图谱》3. 众诚智库《2022年中国核酸药物行业短报》4. 国信证券《引领现代制药的第三波浪潮,小核酸药物带来全新治疗模式》5. 太平洋证券《小核酸药物关注度提升,创新药出海潮持续》*声明:本文仅是介绍医药疾病领域研究进展或简述研究概况或分享医药相关讯息,并非也不会进行治疗或诊断方案推荐,也不对相关投资构成任何建议。内容如有疏漏,欢迎沟通指出!GLP-1减肥药:2024年将迎来“飞龙在天”还是“亢龙有悔”?23年财报 | Wegovy暴涨420%,司美格鲁肽大卖211亿美元,诺和诺德市值破5000亿美元K药大卖250亿美元锁定新“药王”,HPV疫苗营收89亿美元 | 默沙东2023年财报
从MNC到Biotech,大概没有一家公司不想拥有属于自己的first-in-class药物。引用FDA的说法,first-in-class指向的是被授予使用全新的、独特的作用机制来探索治疗某种疾病的产品。相应的,该类药物往往具有先发优势,被寄予成为“重磅炸弹”的厚望。但故事并未总是水到渠成。当下,全球首款KRAS抑制剂Sotorasib和它的开发商安进,便面临关于验证性临床失败的诘问。不过如果说,Sotorasib的争议倒还是有效性数据的不坚实,那么近期另一款首创抗菌药Brexafemme(ibrexafungerp)的遭遇,便有些令人咋舌。2021年,当Brexafemme获得FDA的批准时,一些分析师预计它的销售峰值将突破10亿美元。但仅仅两年后,Brexafemme走上了一条弯路。将这款产品成功带向市场的Scynexis最近称,在合作伙伴GSK对Brexafemme制造审查过程中,发现该药片剂的柠檬酸盐可能与非抗菌β-内酰胺药物物质交叉污染,而FDA要求,β-内酰胺药物的生产应独立开来,以避免可能的过敏反应。为此,两家公司“暂时”将Brexafemme撤出市场。暧昧的是,审查的时间表并未落定。GSK的发言人只是表达了这个过程的持续,而分析师称,Scynexis也许要好几个月来消化此次事件。对于Scynexis来说,眼前绝非坦途。召回产品的消息一出,该公司当日股价直接下跌30%。尽管暂未收到跟交叉污染有关的不良反应报告,Scynexis出于“慎重考虑”,还是暂停了相关临床研究。甚至,这家Biotech还准备“调整”高管名单——上一次调整是在FDA批准Brexafemme的一年后,Scynexis裁员40%。为什么first-in-class的故事不好讲了?从每股股价上百美元到如今的个位数徘徊,Scynexis何以至此?Brexafemme背后,是并不容易实现的前沿科学成果与商业化营收的平衡。1光明前程去年3月,一篇发表在Nature Reviews Microbiology的有关抗真菌耐药性文章指出,在全球环境发生深刻变化和高危人群不断扩大的时期,由于对抗菌素耐药性未得到充分认识,侵袭性真菌感染已对公共健康构成重大威胁,甚至变为全球新危机。事实上,尽管在过去20年中,人们对抗菌药的耐药性及引起的一系列挑战与壁垒进行广泛的讨论,但切实的果实少之又少。临床治疗仍然以多烯类、唑类和棘白菌素类抗真菌药物为主——如何在临床治疗中克服耐药,仍是一个难以逾越的痛点。一家专注于开发创新疗法以克服、预防难治或耐药性感染的Biotech——Scynexis尝试突围,并从彼时默沙东旗下尚处“襁褓”、后来成功上市的Brexafemme看到希望。2013年5月,Scynexis从默沙东获得了Brexafemme所有相关技术文件、临床前数据、默沙东进行的7项I期试验的数据以及制剂和原料药。随后一年,默沙东完成了将该药的相关专利转让。Brexafemme是基于enfumafungin迭代设计的一种新型口服葡聚糖合酶抑制剂,类似于棘白菌素类。相比前三代抗真菌药物,Brexafemme能抑制致病真菌细胞壁的基本成分β-(1,3)葡聚糖,在哺乳动物细胞中不存在脱靶风险。面向更宽泛的抗真菌应用中,Brexafemme给药途径更加灵活,可做成口服及静脉剂型,应用前景广阔。(图源:药闻窗)凭借独特的作用机制,在VANISH 303、VANISH 306两项治疗外阴阴道念珠菌病(VVC)的III期临床研究中,Brexafemme皆展现了积极的疗效。结果显示,与安慰剂相比,该药到达了研究的主要终点(8-14天CCR)与次要终点(21-29天CCR)。预防复发酵母菌阴道炎(RVVC)与治疗院内的侵入性真菌感染方面,Brexafemme临床数据也颇具优势。以往CANDLE、FURI、CARES等研究表明,当随访事件为24周时,RVVC患者无复发比例为65.4%(对照组53.1%)。此外,该药已被证明可有效治疗数种真菌感染引起的院内感染,预计将于2024年在美国获批。在安全性方面,Brexafemme的安全性及耐受性良好。(图源:凯莱英药闻;ORR:客观缓解率)2021年,Brexafemme终于获得FDA首肯,成功登录美国VVC市场。同年,国内的翰森制药也向这款全球首创的抗真菌剂抛出橄榄枝。翰森制药与Scynexis签订战略合作协议,以1000万美元首付款及潜在的里程碑金额及销售提成,获得Brexafemme在大中华区(包括香港、澳门及台湾)开发和商业化的独家权益。7月20日,翰森制药向NMPA提交该药用于治疗成人和经期后女性的NDA获受理。VVC之外,Scynexis也努力开发其他其他市场。2022年12月,Brexafemme获批用于预防复发性RVVC。至此,该药成为第一个获批用于治疗VVC和降低RVVC发病率的口服抗真菌药,前途看似一片光明。2绝地求生与想象不同,这款first-in-class药物给Scynexis带来多少资金回报,反倒走进了更大的不确定性。从接手到登陆市场,Scynexis在Brexafemme的开发上耗时超过7年,对于默沙东来说或许不算什么,但作为一家Biotech,加之此前手上现金流十分紧张,这个周期稍有不慎足以令其左支右绌。事实上,Scynexis与默沙东之间签订的原本总额最高达1900万美元付款一推再推。2020年12月,两者修订协议,取消了首次提交NDA向默沙东支付里程碑的条款,将现金的形式支付取而代之为未来的销售分成。2022年,Scynexis再次与默沙东修改了授权协议,明确推迟了应向后者支付的里程碑付款时间,本应在Scynexis的II期临床试验的付款,同等金额增添到III期临床启动的里程碑付款中。众所周知,创新药研发投入与回报在周期乃至数额上并不一定对等,对于耐药性高速迭代的抗菌药领域更是如此。2022年第二季度,Scynexis支出总额高达2290万美元,包括710万美元的研发投入与1580万美元的销售和行政费用,净亏损已超过1300万美元。而Brexafemme上市一年后,商业化表现让市场大跌眼镜——2022年上半年,Brexafemme的营收为200多万美元,仅有预期值的四分之一。商业化的受挫,令Scynexis不得不有所行动。Scynexis很快宣布进行战略调整,削减相关的营销投入、管理阶层变故连连、大刀阔斧裁员40%行动,甚至包括部分研发岗位,以便将更有限的资源聚焦尚在推进的管线中。同时,Scynexis还试图以license-out的形式,寻找更合适的对象合作。正当外界担心Scynexis一蹶不振之际,GSK伸出援手,以首付款形式直接向Scynexis“输血”9000万美元。3月30日,根据与Scynexis达成独家许可协议,GSK引进Brexafemme在美国、欧洲、日本等地区的开发和商业化权益,并拥有Brexafemme的其它衍生产品的优先谈判权。如果顺利,Scynexis还将收到总额为5.3亿美元的额外潜在里程碑付款以及特许权使用费。随着GSK的加盟,Scynexis不久前披露的2023年半年报显示,在2024年适度支出的情况下,其价值9190万美元的现有现金、现金等效物和2500万美元的开发里程碑付款,可以维持两年以上的正常运营。然而,此次Brexafemme项目开发的中止,无疑令Scynexis的前途再度堪忧。目前,GSK正继续与Scynexis一起评估情况,以确定后续步骤。Guggenheim分析师估计,该公司至少还需要几个月才能制定其他改善战略,为市场提供补给并恢复临床试验。Scynexis的未来没有多少试错成本了。就算GSK不离不弃,其他药企也加速跑进抗菌市场,抢占山头。3后有追兵VVC是一种育龄女性的常见病和多发病。根据中国2012年VVC诊治规范分类标准,这种疾病可分为单纯性VVC和复杂性VVC。据悉,约75%的女性一生中都会患一次VVC,但仍有40%-50%会复发。现阶段,针对VVC治疗,国内外指南均首推硝酸咪康唑,还有几种外用唑类抗真菌药物(克霉唑、咪康唑等)。相关临床显示,该类药在患者中有高达55%的治愈率。遗憾的是,抗真菌药物的耐药性如影随形——即使最有代表性的药物氟康唑,在对重度VVC的耐药率也可以高达20%-30%。此外,对于孕期患者,氟康唑治疗存在局限性。以往研究表明,该药或对胎儿造成潜在的伤害。临床需求决定药物价值。有行研机构认为,全球VVC市场还是一片蓝海,其理论市场规模约在8至10亿美元之间。即使有Brexafemme这样的商业化表现平平的案例,仍不乏有冲线者。Mycovia抓住了这个机会。2022年,该公司用于治疗RVVC领域的药物Vivjoa获FDA批准。作为一种唑类抗真菌药物,Vivjoa主要通过抑制真菌细胞壁完整性所需的真菌CYP51起效。更早些时候,一直在探索感染疾病领域的恒瑞医药,也注意到了Vivjoa的“颠覆性”。2019年,恒瑞医药以超1亿美元的研发付款和里程碑付款,从Mycovia引进Vivjoa(奥特康唑)在中国的临床开发、注册、生产和市场销售的独家权益。今年6月,奥特康唑成功被NMPA批准,用于治疗重度VVC。面对硝酸咪康唑“霸榜”国内抗真菌市场之久,如何短时间内改变临床用药习惯,是奥特康唑需要应对的挑战。恒瑞医药打算从“硬实力”出发。在一项名为SHR8008-302 III期研究中,奥特康唑组的VVC痊愈率较氟康唑组提高21%。此外,奥特康唑组28天的真菌学治愈率较氟康唑组提高23%;临床治愈率较氟康唑组高出15%。恒瑞医药还开展了有关SHR8008治疗RVVC的本土多中心III期临床研究,正在国内24家研究中心开展,拟入组196名受试者。但只盯着VVC,盘子毕竟有限,更多公司尝试将目标放在不断扩容的抗菌市场中。根据弗若斯特沙利文数据预计,未来十年中国抗菌药市场将稳定在千亿级别。当抗菌逐渐成为一场新的治疗革命,势必有更多MNC和Biotech身影涌现。本土药企中,另一家聚焦抗多重耐药抗菌药领域的盟科药业,也正推进出海。2021年6月,盟科药业核心产品康替唑胺在中国获批上市,用于治疗金黄色葡萄球菌(甲氧西林敏感和耐药的菌株)、化脓性链球菌或无乳链球菌引起的复杂性皮肤和软组织感染。目前,康替唑胺正在进行全球多中心的III期临床试验。在跟Scynexis达成许可协议时,GSK的首席商务官Luke Miels的期待言犹在耳。他相信,GSK可以利用自身商业影响力,将Brexafemme这款首创抗菌药的年销售额提高到5亿美元以上。如今看来,这个目标倘若不至于破产,恐怕也要被延后一大截。留给Scynexis的问题是,抗菌市场会等待它的下一次转身吗?参考资料:1.创新药系列之三:Ibrexafungerp;药闻窗2.Tackling the emerging threat of antifungal resistance to human health;Nature Reviews Microbiology3.Scynexis to recall GSK-partnered antifungal on cross contamination risk;REUTERS4.洞见研报5.各公司官网6.GSK manufacturing review prompts Scynexis to pull Brexafemme, halt trials over contamination concerns;fiercepharma
不到4个月前,市场被安斯泰来溢价收购专注眼科疗法的Iveric Bio所惊讶——跟收购前股价相比,安斯泰来给出的溢价超过60%,总金额约59亿美元。引用GlobalData医药分析师Prashant Khadayate的评论,这是作为亚洲头部药企的安斯泰来“历史上最大的一次收购”。并且,“如此规模的纯眼科并购也非常罕见”。而正当一些投资者替安斯泰来的投资回报不确定性担忧时,该笔交易已成功给它带来新的监管里程碑。8月,Iveric开发的Izervay,被FDA批准用于治疗年龄相关性黄斑变性(AMD)引起的地图样萎缩(GA),比原本PDUFA订下的目标日期提前了两周。Iveric声称,Izervay是第一个在两个III期试验中显示在12个月的主要终点上显著降低GA进展率的药物。这无疑增加了该药在市场开发上的底气。而另一方面,竞争产品Syfovre近期显露的安全性问题,客观上也有助于安斯泰来打造一款新的“重磅炸弹”,以此接续即将失去专利保护的创收主力Xtandi。但安斯泰来的“钞能力”不足以成为躺赢的所有倚仗。GA赛道上,一再跌倒的罗氏尚未放弃,奋起直追。另一家MNC阿斯利康,也储备了两款进入II期的候选产品。此外,当前语境下,生物技术行业的回调让巨头并购拥有更多议价空间,买下产品的后续开发、业务整合等事项却并未变得更加轻松。考虑到安斯泰来此前有过的收购“教训”,Izervay是否真如其所期待的那样完成接棒,撑起公司营收近半边天,还有待后续观察。尽管如此,从安斯泰来的策略中,我们仍可以看到MNC如何应对专利悬崖、以资金撬动高值产品的范本。1争夺潜在“重磅炸弹”要了解安斯泰来对Iveric的浓厚兴趣,得回到这家Biotech专攻的眼科领域,尤其是Izervay此次获批所指向的AMD引起的GA。近十年来,AMD影响了全球大约30%的老年人。流行病学调查显示,AMD致盲者约占全球盲人的8.7%,全球约有3000万AMD患者,每年约有50万人因为AMD而致盲。而GA是晚期AMD的一种非渗出性形式,也是AMD治疗市场增长的重要推动因素。补体系统和C5蛋白的过度活跃,被怀疑在与继发于AMD的GA相关瘢痕形成和视力丧失的发展和生长中起关键作用。Izervay作为一种新型补体C5蛋白抑制剂,可通过靶向C5来降低补体系统的活性。临床结果显示,与假性试验相比,接受Izervay治疗的患者GA增长率在统计学上有显著降低,最早在6个月时就观察到疾病进展的减慢,在治疗的第一年中GA增长率的下降高达35%。不过,最先打破这个空白市场的却并非Izervay。早在半年前,Izervay的上市申请还未被FDA受理,来自Apellis的Syfovre就顶着“首款减缓GA进展药物”的名头成功获批。跟Izervay类似,Syfovre同样针对补体系统,通过阻断免疫系统的一部分,减缓眼部病变发展。Syfovre的市场潜力可谓惊人。该药每瓶定价为2190美元,销售额从今年第一季度的1800万美元飙升至第二季度的6700万美元左右。有分析师预测,Syfovre最终将在年销售额峰值时获得超过30亿美元的收入。然而7月中下旬,美国视网膜专家协会(ASRS)安全委员会发现,接受Syfovre治疗的患者存在视网膜血管炎病症,并对此进行了通报。Apellis在随后确认了Syfovre出现7例罕见但严重的副作用事件。时间分布上,4月出现2例,5月出现2例,6月出现3例。这7名患者出现的副作用为“视网膜血管炎”,其中4例被诊断为“闭塞性”,即流向视网膜的血液被阻断,属于一种可能致盲的严重眼部炎症。对外发言里,Apellis联合创始人、CEO Cedric Francois表示,他们除了知晓“这是一个极为罕见的偶发性事件之外”,其余所获不多。目前,Apellis正与相关医疗机构合作,继续调查潜在的促成因素,包括产品质量或批次问题、药物是否被污染、运输环节以及手术环节。找到确切问题之前,第二季度的惊艳表现,或许就是Syfovre这款明星产品的巅峰时刻。根据Spherix Global Insights对51名眼科医生进行的调查,副作用削弱了该药的市场领先优势。调查报告写道:“几乎所有接受调查的医生都说,该事件对他们未来的Syfovre处方至少有中等程度的影响,三分之二的医生认为该事件将对未来的治疗处方产生重大影响。”Izervay的上市或许会进一步放大“先驱”的短板。Izervay的定价是2100美元,与Syfovre相当。在ASRS报道Syfovre的副作用之前,GlobalData曾预计,Izervay的销售额将在2028年达到10.9亿美元,鉴于该药目前尚未像Syfovre那样遇到安全性问题,达到“重磅炸弹”门槛的速度有望更快。然而Syfovre之外,Izervay还有其他潜在竞争者,例如罗氏、阿斯利康等跨国巨头。黄斑地图状萎缩GA在研管线(2023.2),图源:凯莱英药闻罗氏在GA方面的探索之路并不顺畅。2018年,罗氏补体因子D抑制剂Lampalizumab治疗AMD继发GA的III期试验失败;去年10月,由于风险-获益比不支持进一步研究,罗氏将2019年启动的Galegenimab治疗AMD继发GA的II期研究从管线中剔除,该药是一种HtrA1抗体片段。目前,罗氏的研发管线中,还有一款处于II期临床的GA新药RG6147。数据显示,其能有效抑制HtrA1的活性,而HtrA1被认为是与GA相关的遗传风险因子。阿斯利康也布局了两款进入II期临床的GA在研药物,按照乐观估计,它们有望在2028年上市。2专利悬崖边上的突围作为一家志在国际化的药企,安斯泰来的海外业务已经颇有起色。2022年业绩报告中,安斯泰来日本业务营收同比几乎持平,占总销售额比重为17.27%;而美国、成熟市场、大中华区等业务都实现两位数增长,美国市场所占营收比重达到42.96%。可是,不论本土抑或海外,营收的增长都离不开“产品为王”的逻辑。如果产品在海外受挫,业绩增长疲软也并非无法想象。某种程度上,这样的隐忧已通过2023年第一季度报告有所显露。根据7月发布的数据,安斯泰来在最新一个财年的开局表现不尽人意:前三个月,销售收入3750亿日元,同比下降1.8%。这被归咎为仿制产品对Lexiscan的冲击。Lexiscan是一种心血管造影剂,安斯泰来从吉利德获得授权,2022年在美国销售额为7.20亿美元。其他仿制竞品的出现,预示着Lexiscan正迎来产品周期的暮年。“摊上事”的不只有Lexiscan,很快,Xtandi这一重磅产品也会失去专利保护。Xtandi由安斯泰来与辉瑞合作开发,2012年首次获FDA批准,用于治疗晚期前列腺癌。该药于2021年4月在欧洲获批转移性去势敏感性前列腺癌新适应症,2020年底,Xtandi纳入中国医保,用于雄激素剥夺治疗失败后无症状或有轻微症状且未接受化疗的转移性去势抵抗性前列腺癌成年患者的治疗。在2022财年,Xtandi销售额激增23.7%至6611亿日元,占总销售额超四成,成为该安斯泰来营收的主要支柱。不过,纵向来看,Xtandi的放量渐缓,2022年第一季度实现18.7%的同比增长峰值后,到2023年第一季度已经回落到7.2%的增速。2027年前后,对于专利到期的Xtandi,前景可能更加暗淡。为了弥补Xtandi下滑的销售额,有分析认为,安斯泰来将以巨额资金收购即将投向市场的成熟管线。这次Izervay的尝试,或许正验证了该策略的可行性。安斯泰来对Izervay寄予厚望,期待它成为年销售额超过10亿美元的“重磅炸弹”。公司新任CEO Naoki Okamura直接将Izervay定位为“弥补Xtandi专利期结束导致的销售额减少的盈利支柱”。实际上,安斯泰来早有另谋出路的打算。在聚焦的失明与再生疗法、线粒体生物学、遗传调控、免疫肿瘤学领域等几大领域,该公司不遗余力地挖掘新的明日之星。前几个月,第一个用于治疗潮热的口服非激素类NK3受体拮抗剂Veozah被安斯泰来摘得。据美国Female Founders Fund的研究数据显示,预计2025年全球将有11亿更年期女性,而更年期市场将达到6000亿美元的规模。拜耳开发的Elinzanetant也在该赛道狂奔,这款NK1/NK3双受体口服拮抗剂的临床III期试验预计2024年完成。但至少目前,Veozah快了所有竞争对手几步,安斯泰来有一定时间来进行布局,打开相应的市场。Izervay之后,安斯泰来资产中即将看到商业化曙光的还有Zolbetuximab。2016年,安斯泰来从收购Ganymed中获得这款Claudin18.2抗体。今年7月,FDA接受Zolbetuximab的BLA,并授予其优先审评资格,拟定适应症为阳性局部晚期不可切除或转移性HER2阴性胃或胃食管结合部腺癌患者的一线治疗。相应的PDUFA日期定在2024年1月12日。8月里,安斯泰来还将手伸到CGT领域。通过投资总计5000万美元收购Poseida Therapeutics约8.8%的股份,安斯泰来获得拟用于实体瘤的同种异体CAR-T疗法P-MUC1C-ALLO1合作的独家谈判权和优先购买权。P-MUC1C-ALLO1正处于I期临床开发,Poseida表示,该疗法有潜力治疗多种源自上皮细胞的实体瘤,如乳腺癌、卵巢癌、结直肠癌、肺癌、胰腺癌和肾癌。有证据表明,在P-MUC1C-ALLO1针对乳腺癌和卵巢癌的临床前研究中,肿瘤细胞被消除到不可检测的水平。3外部创新的AB面跟Poseida的合作,让安斯泰来加速进军一个蓬勃发展的新赛道——CGT疗法。这是一个全球已有超过2700个活跃的细胞治疗管线的领域,以攻克实体瘤和通用型降低成本作为前沿方向。现在,得到Poseida的加持后,安斯泰来更加有望从红海市场中分一杯羹。如果纵观安斯泰来的业务,外部创新是其避之不及的标签。在安斯泰来的营收产品矩阵里,除了领跑的Xtandi之外,叫得上名号的Xospata、Padcev等都来自与其他药企的合作。其中,第二代FLT3抑制剂Xospata由安斯泰来和日本寿制药株式会社开发,2023年第一季度,该药销售额同比增长24.2%,达到130亿日元。Padcev则是基于Seagen技术推出的全球唯一一款Nectin-4 ADC,2023年第一季度,Padcev为安斯泰来带来152亿日元营收,同比增长44.2%。3月,CDE还受理了Padcev的上市申请,拟用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。如果其最终获批,无疑进一步拉高安斯泰来大中华区业务的表现。在漫长的新药开发周期上,买产品并不是什么可耻的事情。而跟安斯泰来类似,遭逢专利悬崖的MNC,也对这种策略驾轻就熟。即使是对MNC来说,“丛0到1”的内部研发投入也是巨大的,实际的效益却并不总是乐观。而从战略伙伴引进或完全买入新药,往往可以满足其填补产品管线的诉求,并最大限度地降低风险和成本。需要看到,市场上很多的新药都是通过这种伙伴关系来进行联合开发的。Nature一篇文章,统计了2015年至2021年期间FDA批准的前20家制药公司药物来源。其中,有65%来自外部资产,而仅有28%是内部创新,另有5%源于合作。体量视角下,Biotech贡献了47%的新药。国际知名咨询机构Informa/Citeline发布的《2023年医药研发年度回顾》也指出,全球大药企主要管线资产越来越依赖外部引进。面对生物技术行业周期性调整的当下,类似的并购和BD交易逐渐走高,买方们也愿意给出更多筹码。数据显示,2023上半年生物制药的并购交易额已接近2022年全年水平,达到658亿美元。2023年上半年,行业并购平均交易溢价为120%,通常每笔交易的溢价约为60%-100%。但回过头来说,做药总归是一门科学。“买进来”只是一小步,如何“走下去”才是更大的缺乏捷径的考验。当并购成为MNC的关键转型支点,资料却显示,药企并购整合失败率高达70%,部分药企或因资金链断裂而沦为被重组对象,或因业务整合不利而致使利润连续大幅下跌。2017年,强生以300亿美元巨资收购Actelion,希望将其肺动脉高压药物和自家旗下杨森制药的业务产品形成强势互补,填补原有业务面对专利悬崖的营收下滑。然而在一些分析师看来,这笔收购并不成功,反而会给强生带来约150亿美元的损失。另一家巨头艾伯维,2016年以58亿美元预付款收购Stemcentrx,获得靶向DLL3的ADC产品Rova-T。但是,Rova-T先后在二线治疗、维持治疗、联合化疗或免疫治疗等一系列探索中受挫,最终让艾伯维终止了相关研究和开发。安斯泰来也经历过类似的至暗时刻。2019年12月,安斯泰来以溢价110%、总计30亿美元,收购基因治疗领域的初创公司Audentes Therapeutics,获得包括AT132在内的多款潜力产品。可从2020年5月到2021年9月,AT132在II/III期试验中累计报告了4例患者因肝脏副作用而死亡的事件,期间遭到FDA两度叫停。其他资产,诸如AT702、AT751和AT753,也都因为安全性或疗效问题,不得不按下终止键。2022年4月安斯泰来披露的财报中,以上4项基因疗法的失利,加上另2项研发项目的终止(DNA疫苗ASP2390、GITR激动性抗体ASP1951),造成5.6亿美元的减值损失。如果Syfovre的安全性疑云“盲盒”揭开,补体抑制剂机制可行性存疑,难以想象,安斯泰来的Izervay可以完全置身事外。一如此前的PI3K、JAK、BTK等靶点被“黑框警告”波及一样,届时,安斯泰来也需要花费更多力气证明,自己的Izervay为什么是更优的选择。近期,AT132重新走上临床研究,安斯泰来借助与Kate Therapeutics的合作,找到了新的策略来应对基因疗法的毒性。而在接下来的并购大年,这种“自救”或许是深陷专利悬崖的药企更应把握的他山之石。参考文献:1、眼科 | 地图样萎缩(GA)新药研发:坎坷中前进,两款新药已报产;CPHI制药在线2、拓创生物 Mann Fung 博士:路漫漫其修远兮,新药跨境合作的“长安三万里”;医药魔方3、Astellas wins FDA approval of eye disease drug Izervay and may have edge in market battle with Apellis;fiercepharma4、当罗氏沉寂、AZ迸发,礼来超越强生,TOP20药企交出Big Pharma成长选规模or选创新的答案!;E药经理人5、燃!并购超2022全年,平均溢价120%,辉瑞、默沙东、AZ疯狂,发生了什么?有哪些新趋势?;E药经理人
100 项与 Dalian Kailai Technology Co., Ltd. 相关的药物交易
100 项与 Dalian Kailai Technology Co., Ltd. 相关的转化医学