Chengdu Contemporary Biotechnology Co., Ltd.

侃言 当代药物化学精于利用小分子来精确调节生物靶标。一方面，化学合成的技巧在不断的精进，几乎各种奇思妙想的结构都能够被合成出来；而另一方面，药物化学家又依赖于以往的“经验性”规则，如类药性“五规则”，以其为指导，进行新药的设计和优化。这就导致会出现“Privileged Scaffold”现象。然而却利弊参半。 生物电子等排体，无疑是一种在遵循经验性规则的框架下，寻求更多的差异化，从局部的迭代和改变来实现整体的优化和改善。 近日，在著名顶级综述期刊Nature Review Chemistry上报道了一篇对苯环及富含饱和Csp3 的3D生物电子等排体的研究。论述了化学家/药物化学家对苯环的爱与恨，以及生物电子等排体的应用对苯环邻位取代、间位取代、对位取代、以及多取代生物活性的影响。涉及的芳环3D生物电子等排体有： 双环[1.1.1]戊烷 双环[2.1.1]己烷 双环[3.1.1]庚烷 双环[2.2.2]辛烷 其它多环碳烷：立方烷、楔形烷、星形烷、梯形烷、螺[3.3]庚烷等。 此外还有氧杂、氮杂双环骨架 01 苯环——“爱与恨”    苯环可以说是让药物化学家或化学家最依赖的模块。一项来自美国FDA橙皮书统计，苯环出现在大约45%的上市小分子药物中，使其成为最普遍的环系统，如下图，有但取代、邻位双取代、间位双取代、对位双取代、以及多取代。 苯环在药物化学中的应用 苯环为什么在药物中那么普遍？大概有这几个方面的因素： 苯环与靶标的多种相互作用：如，疏水作用、Π-堆叠、酰胺键堆叠、阳离子-Π作用等。 基于PDB常见的蛋白质-配体作用力发现频率分布    2. 苯环扁平的结构、以及能够为取代基提供明确的出口向量。    3. 苯环共振结构的空间效应、电子效应协同作用，能够精确优化药物-靶标之间的相互作用、物化特性、以及ADME属性（如，吸收、分布、代谢、和排泄）。    4. 基于苯环的衍生物的合成方法多样且稳健，方便多功能化调节和修饰，有利于快速的小分子SAR研究。 基于以上苯环的优势，使得它在药物化学种得到了广泛的应用。 然而，随着经验的积累，尤其是当Lipinski类药“五规则”的出现，为口服活性小分子药物相似性提供了一个基本指导框架后，苯环在药物中的缺陷也逐渐地暴露了出来。 苯环在药物化学中应用的缺陷 基于类药“五规则”，由芳香环的存在而引起的潜在不理想物化特性也逐渐地清晰了。过度的使用苯环，使其在先导化合物的优化中带来了越来越明显的不吸引人的物化特性。   1. 芳环增加，水溶性降低、脂溶性增加 如上图，基于检测来自GSK超过31,000个包含芳香环的化合物，最终发现，增加化合物的芳香环数量，其水溶性显著降低（上图）、脂溶性显著增加（下图）。    2. 苯环影响化合物的代谢稳定性、安全性 如上图，候选药物中的苯环也可能发生代谢，导致稳定性问题、特异性毒性、和安全风险。如细胞色素P450酶介导的苯环代谢，可以产生多种苯醌衍生物。而这类代谢产物具有高活性，可以在体内与亲核试剂发生反应并产生交联而发生生物活化。 此外，根据GSK对含有多种环系化合物的开发潜力进行系统性分析，其偏好如下： 杂脂肪族>碳脂肪族>杂芳烃族>碳芳烃族 还有一种观点：“摆脱平坦”，重点是增加Fsp3，(即sp3杂化碳原子数在总碳原子数的比例，这也是评价化合物库多样性的一项指标)，是提高候选化合物临床成功率的一种极具吸引力的方法。 因此，近些年来，针对苯环的缺陷，一种主流的策略是利用其生物电子等排体进行替代。 苯环可替代的生物电子等排体 苯环传统的经典生物电子等排体为杂环芳烃，如吡啶环；以及饱和环，如环己烷、哌啶环等。 早期对于等构体的表述主要集中在形状模拟、和电子构型上；而生物电子等排体的概念更多的涉及具有物理、化学相似，产生类似生物效应的化合物。 在药物设计中，生物等排体的替代是为了获得更好的药代动力学、和物理化学特性、以及增强生物活性。 而进入了当代，生物电子等排体的替代，除了为了改善生物活性、物化特性、PK属性以外，更多的还有处于新颖的知识产权（IP)的考量。 因此，当代对苯环的生物电子等排体的替代，除了传统吡啶、环己烷、哌啶等的应用以外，一些更加新颖的多环饱和骨架更加吸引人，如下图。 02 新颖又好看的苯环当代生物等排体     对于苯环不同取代类型的核心骨架，它们的饱和3D生物电子等排体也各有差异，如下图。 对位取代苯环生物电子等排体 在药物化学中的应用，如下图。 这些新颖的饱和多环3D生物电子等排体比环己烷更受欢迎，他们具有更强的ADME属性。 如上图，这些含有小环核心骨架的化合物与芳烃核心骨架相比，通常具有更好的水溶性、更好的代谢稳定性。 合成方法，相对与苯环，更具有挑战性，如下图。 邻位、间位、多取代苯环生物电子等排体 桥头取代双环[1.1.1]戊烷的合成策略，如下图 这类生物电子等排体的在药物化学中的应用，其溶解度、代谢稳定性比芳烃对应物有显著的改善，如下图。 双环[2.1.1]环己烷的合成，如下图。 双环[3.1.1]环庚烷的合成，如下图。 双环[2.2.2]环辛烷的合成，如下图。 这些生物电子等排体在药物化学中的应用，如下图， 二取代、三取代立方烷的合成，如下图。 其它楔形烷、星形烷、梯形烷、螺[3.3]庚烷的合成，如下图。 在药物化学中的应用，如下图。 氧杂双环、氮杂双环的合成，如下图。 在药物化学中的应用，如下图。 03 总结与展望     富含Csp3的饱和3D生物电子等排体在苯环的替代中得到了长足的发展，对于候选药物的生物活性、物化特性、药代动力学特性等的改善起到了显著的效果。 在探索此类生物电子等排体方面仍有很大的空间。饱和多环化合物是刚性结构支架，相对于苯环，具有更明确的三维化学立体空间以及输出向量。然而，结构的复杂性给合成带来了很大的挑战，尤其是桥头位置的手性控制以及整体固有的手性控制，如下图。 除此职位，多环生物电子等排体替代还有一些潜在的风险，如前面提到的苯环使用频率高的一方面因素是它于靶标的多样性相互作用，其中一项即Π-堆叠，替代后将消失，如下图。 此外，饱和生物等排体通常是苯环的不精致模拟物，它们可能具有苯环同系物不同的原子间距离和扭转角，这可能导致靶标的构象变化，如下图。 当然，这些多环结构出了作为苯环的生物电子等排体，它们自身也是一种Privileged Scafflod。 事实上，这些双环和多环化合物于多取代芳烃相比，显示出更多的三维和空间复杂性，如下图。从而可能提供了以前从未触及到的化学空间。 当然，如何更加高效、优雅地获得新颖的饱和多环化合物仍然是当前需要解决的首要问题。如下图，更简洁的方法构建多样性的3D饱和多环模块，必将激发药物化学探索更广阔的化学空间。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓