Chengdu Contemporary Biotechnology Co., Ltd.

官方正在重拳出手。 撰文| Qsher 更严了。 不到一周，4家药企因涉嫌信息违规披露，相继被证监会立案。既有当红炸子鸡——GLP-1原料药龙头诺泰生物；又有前不久刚传出或将易主的“麻醉一哥”——人福医药；还有屡次因信披违规，遭到监管部门立案的四环生物和南方卫材医药。 更早之前，随着A股2023-2024年度信息披露评价结果的公布，普利制药的信披评级直接从A级（优秀）骤降至D级（不合格）。同时，未名医药和吉药控股的信息披露评级已连续三年为D级。 一切迹象显示，信披违规渐成亟待解决的重灾区。过往，由于违法成本相对较低，信披违规问题一度未得到足够重视，甚至有声音认为，即使信息披露违法也“无伤大雅”。 案件数量居高不下，往往相对应的是，合规管理体系的缺失。上市公司里尚未建立有效的合规管理体系，且“一股独大”或“一言堂”情况不在少数，这是导致信息披露违法多发、频发的重要原因。 不过，情况或将发生改变。证监会正在加大“出手”力度，严厉打击上市公司信息披露违法行为，展现出“强监管”决心。 一面是，加大执法力度。上半年，证监会已将财务造假等信息披露违法行为列为执法重点，共查办相关案件192件，同比增长25%。 另一面是，信披违规付出的成本将变得更高。证监会正推动《证券法》的修订，对违规信披公司和责任人的罚款上限由60万元、30万元大幅提升至1000万元、500万元，对欺诈发行的罚款上限由募集资金的5%提高到1倍；《刑法修正案（十一）》将违规披露的刑期上限由3年提高至10年。 或许，对于那些曾经轻视信息披露违规严重性的企业来说，是时候重新审视并修正自己的认知了。在监管日益严格的背景下，任何违规行为都将付出沉重的代价。 一周4家药企，因信披违规被立案 医药行业最新一起信息违规披露，落到了“一夜爆火”的诺泰生物头上，今日开盘一度跌超20%，收盘股价稍有回升。 10月23日盘后，诺泰生物公告，公司及实际控制人之一赵德中收到中国证监会《立案告知书》，因涉嫌信息披露违法违规等，根据相关法律法规，中国证监会决定立案。 对于具体原因，诺泰生物在公告中提及“经公司自查，本次立案可能涉及公司2021年度技术转让相关事宜”。在投资者看来，这则公告颇有些语焉不详。从当年公告看，尚未见技术转让的明确披露。 实际上，成立于2009年的诺泰生物，2021年5月方才正式在科创板上市。不过上市第一年，就发生了业绩变脸，2021年净利润1.15亿元，同比下滑6.52%。但这一情况并未持续多久，因赶上近两年减肥药持续爆火，靠着多肽药物市场的需求激增，诺泰生物业绩直接翻身，甚至一骑绝尘。 就在公告被证监会立案前一天，诺泰生物还发布最新财报，今年前三季度实现营业收入12.52亿元，同比增长76.51%；净利润3.50亿元，同比增长281.9%。业绩增速可见一斑。 一“喜”一“忧”，让投资者短短两日，心绪如过山车般大起大落。至于内情如何，目前仍不明所以，还有待官方进一步披露。 同样因涉嫌信息披露违法违规，人福医药及其控股股东当代科技也遭到了证监会的立案调查。 另根据湖北证监局出具的《关于对武汉当代科技产业集团股份有限公司、人福医药集团股份公司、艾路明及有关责任人采取出具警示函措施的决定》，更多细节浮出水面，包括未及时披露非经营性资金占用、未及时审议及披露关联交易、未及时披露子公司股权信息及前期财务报告存在会计差错等问题。 实际上，人福医药今年日子并不好过。早在9月底，因控股股东武汉当代科技被债权人申请重整，人福医药或将易主不胫而走。一直以来，作为麻醉龙头的人福医药，本身实力虽为投资者所看重，但其股东与管理层带来的麻烦，成为人福医药短期难以消弭的殇。 就在两日前（10月22日），此次参与重整的投资人也最新出炉，可以看见吸引了6家央国企，包含中央企业3家、地方大型国有企业3家。至于人福医药最终归宿何在，仍值得关注。 再看四环生物与南卫股份，两者均非第一次出现信披违规。 10月23日，南卫股份发布公告称，控股股东及实际控制人李平，连同财务总监项琴华，已因涉嫌内幕交易而遭到立案调查。值得注意的是，这并非李平首次遭遇此类风波。早在2023年7月，南卫股份及李平就因信息披露违法违规，双双收到了中国证监会的立案告知书。这家专注于透皮产品、医用胶布胶带及绷带、运动保护产品、急救包、护理产品等研发、生产和销售的企业，自2017年登陆A股市场以来，似乎一直未能摆脱经营不合规的阴影。 四环生物亦是如此，其实际控制人陆克平同样因涉嫌信息披露违法违规而被证监会立案。这同样并非陆克平首次被立案，这位一度掌控四环生物、江苏阳光、海润光伏和*ST威创四家上市公司的资本大佬，如今却因一系列控股股东非法资金占用和信息披露违规行为，成为了资本市场监管风暴中的众矢之的。 这两起事件，无疑暴露了企业内部控制机制的薄弱，亟需引起相关方的重视与反思。 打击力度加大，信披违规要注意了 还有更多的药企，受困于“信披违规”。 据E药经理人不完全统计，近一年来，包括未名医药、沃华医药、四环生物、广誉远、国药股份、康华生物、赛力医疗、长江健康、普利制药、复旦复华、汇宇制药、香雪制药、人福医药、诺泰生物及南卫股份等多家药企，因涉嫌信息披露违法违规，均接到了证监会的立案告知书。 通过对这些公告中的关键词进行梳理，违规原因主要包括以下几点： 一是年报披露“难产”而受罚。典型案例如普利制药，因未按期披露2023年年度报告，拟被罚款合计170万元，其信息披露评级也因此从上一年度的A级骤降至D级。 二是涉及内幕交易相关股票。如今年年初，因涉嫌内幕交易相关股票，国药股份副总经理唐磊被证监会立案调查。 三是控股股东或企业实控人“兴风作浪”。通过历年处罚案例的梳理，不难发现上市公司违法违规行为大多指向公司治理不健全的问题。由于公司治理存在缺陷和漏洞，无法对控股股东、实际控制人形成有效约束，导致他们“肆意妄为”。 另业内观点认为，在我国民营上市公司中，“一股独大”、老板“一言堂”的现象较为普遍，股东大会、董事会、监事会和高级管理层这一“三会一层”的公司治理结构往往流于形式，上市公司行为背后往往反映的是控股股东、实际控制人的个人意志，这正是上市公司违法行为频发的症结所在。 此外，还有部分药企如香雪制药、未名医药、沃华医药等，其信披违规的具体原因尚未披露。 一直以来，在信息披露监管方面，主要抓手包括定期报告、临时报告和自愿性披露公告。然而，目前尚未建立起更为透明的信息通道，律所、会计师事务所、普通投资者和第三方投资机构等市场参与者的作用尚未得到充分发挥。同时，对于信息披露违规的经济处罚限额仍然过低，刑事处罚审判比例也过低，这导致上市公司及相关个人敢于肆无忌惮地损害投资者利益。 但情况或将发生改变，证监会打击力度正在显著增强。 近期，沪深交易所先后对多起违法违规行为施行监管措施，其中占比相当高的一部分案件为上市公司信息披露问题。根据证监会发布的《2024年上半年证监会行政执法情况综述》，上半年证监会将从严打击财务造假等信息披露违法行为列为执法重点，共查办相关案件192件、同比增长25%；共处罚责任主体283人（家）次、同比增长约33%；罚没金额47亿余元、同比增长约6倍；刑事移送230人（家）次、同比增长238%。 另外，信披违规付出的成本将变得更高。在立法层面上，证监会正推动修订《证券法》，对违规信披公司和责任人的罚款上限由60万元、30万元大幅提升至1000万元、500万元，对欺诈发行的罚款上限由募集资金的5%提高到1倍；《刑法修正案（十一）》将违规披露的刑期上限由3年提高至10年；中介机构及从业人员出具虚假证明文件最高可判10年有期徒刑。 而就在上周（10月18日），证监会主席吴清的讲话再次给外界吃下了一颗“定心丸”。在2024金融街论坛年会上，他明确强调，下一步针对上市公司大股东、实控人的持股、资金和信息优势，证监会将强化发行上市、信息披露、股份减持、退市等全链条监管，加强对大股东等“关键少数”行为的必要约束，有效维护中小投资者合法权益，让融资更规范、投资更安心。 频出的案例，也再次给企业提了个醒。不单是药企，所有上市公司都需加强公司内部治理，健全内部控制制度和管理体系，注重合规经营，才可稳健于资本市场行走。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

刚刚迈过30岁门槛的人福医药，还在瘦身的路上狂奔。 撰文| Kathy 过去一年，人福医药实现营业收入245.25亿元，较上年同期增长9.79%。连续五年营收超200亿元后，国内“麻醉一哥”人福医药的业绩2023年迎来新高。 自2017年提出“归核聚焦计划”，七年过去了。在该计划的指引下，人福医药正在经历转型的关键期。从归核到聚焦，人福医药还要走多久？ 就在9月24日，持有人福医药23.70%的股份的大股东武汉当代科技产业集团（以下简称：当代集团）宣布进入资产重整，这也意味着，人福医药控制权可能发生变动，公司会迎来新股东吗？会带领人福医药更上一个台阶吗？ 内外兼修 2023年，人福医药实现营业收入245.25亿元，较上年同期增长9.79%。其中，宜昌人福继续推进多科室临床应用工作，报告期内麻醉药产品实现销售收入约67亿元，较上年同期增长约16%，非手术科室实现销售收入约20.3亿元，较上年同期增长约39%。葛店人福同步推进高端原辅料业务发展和制剂类产品销售，经营业绩稳步增长。 这是自2019年营收突破200亿元大关以来，人福医药连续五年营收保持在200亿元以上。具体来看，人福医药2019年至2023年营收分别为218.1亿元、206.8亿元、205.5亿元、223.4亿元、245.25亿元。 从主业来看，人福医药发展强劲。以医药工业为主、医药商业为辅，神经系统用药、甾体激素类药物、维吾尔民族药、仿制药、医疗器械是公司主要的销售产品。其中，人福医药的“当家”产品要数麻醉药。作为国内麻醉药龙头企业，人福医药几乎独揽了以芬太尼系列为代表的中高端麻醉镇痛药的全部市场，并占据总体麻醉镇痛药市场规模的50%以上，也因此被称为“麻药之王”。浙商证券研报指出，2015年至今，人福医药子公司宜昌人福（承担麻醉药业务）保持麻醉药（ATC分类）市占率第一。 如今人福医药在神经系统用药、甾体激素类药物等细分领域形成的领导地位，自然离不开研发的支撑。财报数据来看，2023年人福医药投入研发费用14.62亿元，较上年同期增长51.21%。这也是人福医药研发投入首次超过10亿元。 自1993年成立以来，人福医药不断随着医药行业发展而优化发展思路。2008年，人福医药成立集团医药研究院，全面整合集团研发资源，从传统的仿制药企业向创新型高科技企业转型；2018年，逐步退出竞争优势不明显或协同效应较弱的细分领域，集中资源发展具有竞争优势的细分领域。 为了打造自身在麻醉领域的核心竞争力，守住一哥地位，人福医药的研发费用连续七年提升。自2017年至2022年，人福医药的研发费用分别为3.99亿元、4.84亿元、5.91亿元、7.68亿元、8.11亿元、9.67亿元。至2023年的7年时间里，人福医药用于研发的累计投入逼近55亿元。 在创新药的研发上，人福医药已基本形成了上市一批、临床一批、开发一批的良性循环。2020年7月，人福医药研发的湖北首个化药1类新药苯磺酸瑞马唑仑在全球同步上市，打破国内外镇静药物领域近30年无创新药上市的局面，并自2020年以来连续三年上市三款1类新药。2021年5月，人福医药推出首款水溶性丙泊酚前体药物注射用磷丙泊酚二钠；2022年9月，国内泌尿结石领域首个1类新药广金钱草总黄酮胶囊获批上市，成为全球首创的防治尿结石症中药新药。 截至2023年末，人福医药及下属子公司，共拥有575个药品生产批文，其中40个独家品规产品，共143个品规产品被纳入国家基药目录，297个产品被纳入2023版国家医保目录，同时还拥有220多个FDA批准的ANDA文号。 此外，人福医药2023年财报数据显示，仅2023年，人福医药就有两个1类新药（含新增适应证）进入III期临床、6个1类新药进入Ⅱ期临床、5个1类新药开展临床试验、近20个新产品获批上市；全年申请专利数348项，新增授权专利138项。 尽力守住国内“麻醉一哥”地位的同时，近年来，人福医药也正在努力走出去，推进国际化发展战略，布局海外市场。其实早在十几年前人福医药就前瞻性地面向全球医药市场进行产业布局，目前人福医药在海外的业务已覆盖欧美发达市场以及南美、东南亚、中亚、西非、东非等新兴市场，国际化体系已形成并初具规模。 2023年，人福医药在美国销售的仿制药业务实现销售收入约20.30亿元，较上年同期增长约14%；非洲市场实现销售收入约2.73亿元，较上年同期增长约36%。 今年4月，人福医药发布一季报时宣布收购德国全资子公司PaionPharmaGmbH持有的苯磺酸瑞马唑仑、血管紧张素II、含氟四环素等药品的欧洲批文及库存资产，实现对欧美发达市场的全覆盖。 在近期发布的2024年半年报中，人福医药表示，已在非洲各国累计获得150多个药品注册文号，参与所在国及周边国家政府招标采购。今年上半年人福医药布局在非洲市场的人福马里、人福非洲、人福埃塞等子公司实现年度销售收入约1.44亿元。 在人福医药看来，随着宏观经济企稳向好，医药行业的供给端和需求端已呈现快速恢复的态势。人福也给出了对自己的愿景：2024年全年实现营业收入260亿元以上，产品综合毛利率45%以上。 “中年”焦虑 刚刚迈过30岁门槛的人福医药，“人生”已经经历了两个非常重要的阶段：一是大肆扩张的“买买买”，在资本市场疯狂跑马圈地；二是疯狂瘦身的“卖卖卖”，通过剥离非核心资产和子公司，聚焦麻醉管线等核心业务，开启“断臂求生”。 人福医药曾有一段大肆扩张的历史。1997年上市后，人福医药先后收购了在麻醉神经等领域做处方药的Epic公司和原全球安全套市场第二大企业Ansel等公司。此外，人福医药还成立人福普克、增资美国普克进而推进公司国际化进程，积极扩张相关产业链，包括扩建子公司产能、外延并购血制品、参股美国ritedose（掌握BFS技术公司，国内该技术处于初始发展阶段）以及组建多家医院等，同时增持天风证券、入股华泰保险、参股农商银行等金融类业务。 更为典型的是人福医药对“杰士邦”的连番倒卖。早在1998年5月，人福科技参股成立深圳骏文实业公司，并代理“杰士邦”系列产品；到2006年，为缓解资金链紧张，人福医药将武汉杰士邦70%股权以1.37亿元出售；三年后，人福医药再次出售杰士邦5%股权。 在2017年，人福医药又花了1.2亿美元，收回杰士邦54%的股权。之后，人福医药通过出资设立子公司人福新加坡，并持有乐福斯集团40%的股权。将“杰士邦”业务全部注入孙公司乐福思集团。令人意外的是，“杰士邦”又再次被人福医药抛弃。2022年，人福医药发布公告，称其全资子公司人福新加坡拟作价2亿美元向高瓴资本转让乐福思集团40%股权。至此，连番倒手“杰士邦”也成为人福医药最令人唏嘘的资本操作。 正是由于前期大规模的并购扩张和多元化、多渠道的运营拓展，人福医药很快面临较大财务压力，并出现了增收不增利、资产负债率升高等问题。在意识到了问题后，人福医药开启了下一个阶段——“卖卖卖”。 时间来到2017年，人福医药提出了“归核聚焦”战略，通过剥离非核心资产和子公司，归核聚焦于医药核心业务，集中资源发展麻醉神经系统用药、甾体激素类药物、维吾尔民族药等细分领域。 彼时，人福医药表示，将逐步退出竞争优势不明显或协同效应较弱的细分领域，集中资源发展既定专业细分领域，形成以医药工业为主、医药商业为辅并聚焦内生式增长的发展格局。 2018年，人福医药宣布转让中原瑞德、医院等资产，回收现金20亿元。2019年，公司陆续出售不动产，累计收回资产转让款约9亿元。 2020年8月，人福医药发布公告，公司拟以3.62亿元将持有的四川人福70%股权转让给重药集团。本次交易完成后，四川人福不再纳入公司合并报表范围。 2022年度，人福医药在“归核聚焦”方面继续发力，出售资产收回投资款约39亿元，实现投资收益约8亿元。2023年，人福医药大幅降低金融类资产总量，进一步集中资源专注于核心业务的经营和拓展。已经持续数年的“瘦身”，至今仍在继续。 正如人福医药2024年半年报中所言，归核聚焦依然是人福医药近年来一直坚持的发展战略。2024年上半年，人福医药仍在继续清理竞争优势不明显或协同性较弱的资产，如推进武汉康乐药业股份有限公司、湖北人福成田药业有限公司、人福大成（武汉）投资管理有限公司等公司股权的出售工作。 为了“消化”早年大肆扩张的“后遗症”，自2020年至今，不完全统计人福医药已经累计转让了48个项目，其中非核心医药项目24个、医疗板块公司11家、金融项目3个、基金退出项目10个，项目转让款合计近80亿元，投资收益近18亿元，公司资产负债率由2018年底的59.71%下降至2023年年底的44.49%。 被股东拖累 而今，人福医药业务板块主要分为三大部分，以医药工业为主、医药商业为辅、同时推进国际化，基本盘稳健。 但人福医药最让投资者不确定的还是其股东与管理层带来的麻烦。实控人艾路明及背后的当代集团对其造成的短时间内难以出清的影响是如今围绕在人福医药身上“伤口”。 当代科技是人福医药的第一大股东，持有23.69%的股份。人福医药是“当代系”最核心的上市公司平台，上世纪90年代，当代集团只有人福医药一家上市公司。之后经过多次资本运作，当代集团先后参股三特索道、当代明诚（现*ST明诚）、天风证券等上市公司，资产总量超过千亿元。艾路明最高时拥有实控权的企业多达451家，其中当代集团以及参控股公司就有45家。各个参控股公司之间又存在股权价差，多层持股，体系间往来复杂。 然而，由于频繁扩张让当代集团的资金链出现问题，陷入频繁的债务违约。巨额债务压顶下，当代科技只能通过甩卖股份与资产自救。而如今当代集团仍然担任控股股东的上市公司，只剩下人福医药。当代科技也在不断减持人福医药股份，持股比例从最初的29.26%下降至目前的23.69%，并且多次出现违规减持。 仅仅是今年上半年，当代科技就因减持人福医药存在信披违规，三次被监管机构开出罚单，一次来自湖北证监局，两次来自上交所。 控股股东状况不断，极大地威胁了人福医药的股权稳定。人福医药在近期公告中指出，“如后续当代科技相应股份涉及处置，可能会导致公司股权结构发生变动。”公司同时指出，“当代科技持有人福医药全部股份被司法冻结一事目前尚未对公司日常经营、公司治理等造成实质性影响”。 在“当代系”陷入债务困境后，人福医药成了“寄托”。根据人福医药此前发布的纪律处分公告，2019年至2022年，控股股东当代集团通过第三方企业采取期初借款、期末偿还的方式占用人福医药资金，累计发生额约129.09亿元，目前占用资金本息已全部追回。 不仅如此，在“当代系”陷入现金流危机之后，人福医药的分红也明显提高。2022年，人福医药分红2.61亿元，这是企业自上市以来，首次分红超过2.5亿元；2023年，人福医药的分红高达7.51亿元；2024年上半年，临时股东大会又通过了2.45亿元的分红计划。但话说回来，作为控股股东的当代科技，自然能够分走相当一部分资金来自救。 “归核计划”实施七年后，人福医药在年报中依然表示“2024年公司将开展新一轮‘归核聚焦’工作”。归核战略究竟能否让人福医药实现资产负债结构优化、提升竞争力的目标，还需要时间与市场的检验。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 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侃言 当代药物化学精于利用小分子来精确调节生物靶标。一方面，化学合成的技巧在不断的精进，几乎各种奇思妙想的结构都能够被合成出来；而另一方面，药物化学家又依赖于以往的“经验性”规则，如类药性“五规则”，以其为指导，进行新药的设计和优化。这就导致会出现“Privileged Scaffold”现象。然而却利弊参半。 生物电子等排体，无疑是一种在遵循经验性规则的框架下，寻求更多的差异化，从局部的迭代和改变来实现整体的优化和改善。 近日，在著名顶级综述期刊Nature Review Chemistry上报道了一篇对苯环及富含饱和Csp3 的3D生物电子等排体的研究。论述了化学家/药物化学家对苯环的爱与恨，以及生物电子等排体的应用对苯环邻位取代、间位取代、对位取代、以及多取代生物活性的影响。涉及的芳环3D生物电子等排体有： 双环[1.1.1]戊烷 双环[2.1.1]己烷 双环[3.1.1]庚烷 双环[2.2.2]辛烷 其它多环碳烷：立方烷、楔形烷、星形烷、梯形烷、螺[3.3]庚烷等。 此外还有氧杂、氮杂双环骨架 01 苯环——“爱与恨”    苯环可以说是让药物化学家或化学家最依赖的模块。一项来自美国FDA橙皮书统计，苯环出现在大约45%的上市小分子药物中，使其成为最普遍的环系统，如下图，有但取代、邻位双取代、间位双取代、对位双取代、以及多取代。 苯环在药物化学中的应用 苯环为什么在药物中那么普遍？大概有这几个方面的因素： 苯环与靶标的多种相互作用：如，疏水作用、Π-堆叠、酰胺键堆叠、阳离子-Π作用等。 基于PDB常见的蛋白质-配体作用力发现频率分布    2. 苯环扁平的结构、以及能够为取代基提供明确的出口向量。    3. 苯环共振结构的空间效应、电子效应协同作用，能够精确优化药物-靶标之间的相互作用、物化特性、以及ADME属性（如，吸收、分布、代谢、和排泄）。    4. 基于苯环的衍生物的合成方法多样且稳健，方便多功能化调节和修饰，有利于快速的小分子SAR研究。 基于以上苯环的优势，使得它在药物化学种得到了广泛的应用。 然而，随着经验的积累，尤其是当Lipinski类药“五规则”的出现，为口服活性小分子药物相似性提供了一个基本指导框架后，苯环在药物中的缺陷也逐渐地暴露了出来。 苯环在药物化学中应用的缺陷 基于类药“五规则”，由芳香环的存在而引起的潜在不理想物化特性也逐渐地清晰了。过度的使用苯环，使其在先导化合物的优化中带来了越来越明显的不吸引人的物化特性。   1. 芳环增加，水溶性降低、脂溶性增加 如上图，基于检测来自GSK超过31,000个包含芳香环的化合物，最终发现，增加化合物的芳香环数量，其水溶性显著降低（上图）、脂溶性显著增加（下图）。    2. 苯环影响化合物的代谢稳定性、安全性 如上图，候选药物中的苯环也可能发生代谢，导致稳定性问题、特异性毒性、和安全风险。如细胞色素P450酶介导的苯环代谢，可以产生多种苯醌衍生物。而这类代谢产物具有高活性，可以在体内与亲核试剂发生反应并产生交联而发生生物活化。 此外，根据GSK对含有多种环系化合物的开发潜力进行系统性分析，其偏好如下： 杂脂肪族>碳脂肪族>杂芳烃族>碳芳烃族 还有一种观点：“摆脱平坦”，重点是增加Fsp3，(即sp3杂化碳原子数在总碳原子数的比例，这也是评价化合物库多样性的一项指标)，是提高候选化合物临床成功率的一种极具吸引力的方法。 因此，近些年来，针对苯环的缺陷，一种主流的策略是利用其生物电子等排体进行替代。 苯环可替代的生物电子等排体 苯环传统的经典生物电子等排体为杂环芳烃，如吡啶环；以及饱和环，如环己烷、哌啶环等。 早期对于等构体的表述主要集中在形状模拟、和电子构型上；而生物电子等排体的概念更多的涉及具有物理、化学相似，产生类似生物效应的化合物。 在药物设计中，生物等排体的替代是为了获得更好的药代动力学、和物理化学特性、以及增强生物活性。 而进入了当代，生物电子等排体的替代，除了为了改善生物活性、物化特性、PK属性以外，更多的还有处于新颖的知识产权（IP)的考量。 因此，当代对苯环的生物电子等排体的替代，除了传统吡啶、环己烷、哌啶等的应用以外，一些更加新颖的多环饱和骨架更加吸引人，如下图。 02 新颖又好看的苯环当代生物等排体     对于苯环不同取代类型的核心骨架，它们的饱和3D生物电子等排体也各有差异，如下图。 对位取代苯环生物电子等排体 在药物化学中的应用，如下图。 这些新颖的饱和多环3D生物电子等排体比环己烷更受欢迎，他们具有更强的ADME属性。 如上图，这些含有小环核心骨架的化合物与芳烃核心骨架相比，通常具有更好的水溶性、更好的代谢稳定性。 合成方法，相对与苯环，更具有挑战性，如下图。 邻位、间位、多取代苯环生物电子等排体 桥头取代双环[1.1.1]戊烷的合成策略，如下图 这类生物电子等排体的在药物化学中的应用，其溶解度、代谢稳定性比芳烃对应物有显著的改善，如下图。 双环[2.1.1]环己烷的合成，如下图。 双环[3.1.1]环庚烷的合成，如下图。 双环[2.2.2]环辛烷的合成，如下图。 这些生物电子等排体在药物化学中的应用，如下图， 二取代、三取代立方烷的合成，如下图。 其它楔形烷、星形烷、梯形烷、螺[3.3]庚烷的合成，如下图。 在药物化学中的应用，如下图。 氧杂双环、氮杂双环的合成，如下图。 在药物化学中的应用，如下图。 03 总结与展望     富含Csp3的饱和3D生物电子等排体在苯环的替代中得到了长足的发展，对于候选药物的生物活性、物化特性、药代动力学特性等的改善起到了显著的效果。 在探索此类生物电子等排体方面仍有很大的空间。饱和多环化合物是刚性结构支架，相对于苯环，具有更明确的三维化学立体空间以及输出向量。然而，结构的复杂性给合成带来了很大的挑战，尤其是桥头位置的手性控制以及整体固有的手性控制，如下图。 除此职位，多环生物电子等排体替代还有一些潜在的风险，如前面提到的苯环使用频率高的一方面因素是它于靶标的多样性相互作用，其中一项即Π-堆叠，替代后将消失，如下图。 此外，饱和生物等排体通常是苯环的不精致模拟物，它们可能具有苯环同系物不同的原子间距离和扭转角，这可能导致靶标的构象变化，如下图。 当然，这些多环结构出了作为苯环的生物电子等排体，它们自身也是一种Privileged Scafflod。 事实上，这些双环和多环化合物于多取代芳烃相比，显示出更多的三维和空间复杂性，如下图。从而可能提供了以前从未触及到的化学空间。 当然，如何更加高效、优雅地获得新颖的饱和多环化合物仍然是当前需要解决的首要问题。如下图，更简洁的方法构建多样性的3D饱和多环模块，必将激发药物化学探索更广阔的化学空间。 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓