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哥伦比亚大学“医生创新创业”的文化种子,在中国能够开出一朵什么样的花?曾有位沪上知名三甲院长这样开玩笑,好医生往往不是好的合作者,大牌专家碰到相左意见,谁不是坚持自己的理念,一言不合就开怼?这句玩笑话,点出了医生和科学家的“轴”,与创新所需要的既要目标明确、意志坚定,又要圆融变通、团结合作,似乎天然难以共存。而BioBAY园内企业信迈医疗创始人王捷教授恰恰就是具有这样特质的医生创业者。王捷教授从哥伦比亚大学开始的创业经历始于上世纪九十年代,2012年共同创立了信迈医疗,可以说是中国医生创业的先驱者之一。彼时舆论氛围还比较保守,王捷教授为何能在当时的环境下做出这个决定?是如何又成为中国心血管医生创新俱乐部(CCI)的金牌讲师的?他又是如何把信迈医疗带上了正确的发展轨道,成为行业的头部企业,冲刺A股科创板的呢?让我们共从从这篇“医学界智库”对王捷教授的访谈当中寻找答案。左手临床科研,右手创新创业“把‘哥大’那套带回来!”有调研结果显示,近八成哥伦比亚大学的医生或教授们都有着创业的经历,并且得到学校政策上的极大支持。哥大医学中心负责创新创业的机构“发明和企业办公室”中的一个专利律师和一个专事商业的工作人员专门负责校方所指定的若干医生,把这些医生的创意转变为一项项创业项目。“2012年我担任江苏省人民医院临床医学院常务副院长,当时院领导就说:‘王捷,你要把你在哥大的这一套方法和制度带到江苏省人民医院来’。”王捷教授当时在哥伦比亚大学做心血管方面特别是心衰方向的临床和基础研究,并有过在美国创新创业转化的经历。回国后,在江苏省人民医院领导支持下,他所践行的创新临床转化理念逐渐变成了当时江苏省人民医院医生创新创业的风气。王捷教授回忆笑道:“你不能只教不做,特别是在中国,更是如此。”尽管在美国的创新创业经历已经让他了解到这一过程的艰辛,但他仍然想与国内的同事们一道证明在中国的土地上也是可以创新和创业的。信迈医疗所研发的主要产品之一RDN(经肾动脉去交感神经术)还要回归于2000年初在临床上的一次偶然发现。他和同事Dr.Howard Levin经手治疗了一位名叫Mary的中年白人女性,她因患有肾脏疾病而发作肾绞痛,因多方治疗无果后,在另一位介入放射科同事Dr.Joshua Weintraub的建议下,使用CT引导的方法从患者背后侧入路穿刺,于其肾门部位肾动脉周围注射局部麻醉药后,止住了患者的肾绞痛发作。王捷教授和同事Dr.Howard Levin从这位患者的自述了解到,患者在手术后变得非常“舒适”。两位医生回答:“当然啰,因为你的疼痛止住了,当然会觉得非常舒服。”但患者却告诉他们说止痛并不是她舒适的主要原因,而是她患有高血压,但常常忘记吃药或即便服药血压仍不能得到控制,因此她经常会在下午感觉头晕。此次手术后她的血压得到了控制,因而自我感觉非常清醒和舒服。该患者的回答让两位医生意识到,注射到肾动脉周围的局部麻醉药可能阻断了肾动脉周围的神经,从而达到了降压的作用。Dr.Levin和王捷教授在查阅文献后大受鼓舞,在20世纪40年代就有外科手术切断肾神经以治疗高血压临床的应用,在解剖和病理、生理上提供了阻断肾神经以降低血压强有力的证据。在经过一系列的临床前试验积累了数据,递交了专利之后,经过一系列的周折,他们幸运的找到合作伙伴The Foundry,融到了资金,成立了专事肾动脉消融公司Ardian。当时RDN第一个适应证实际上是心衰,后来因为各种原因转移到治疗高血压这条路上。肾脏影响血压的路径(图源自:Recor medical 官网)这项技术后来成为业内名噪一时的RDN,并被美敦力以8亿美元收购,这一价格创造了当时尚未有产品取得美国FDA批准而公司被并购的新纪录。相比于药物治疗高血压具有难以克服的药物依从性、血压波动和其他副作用等问题,RDN可以实现一次治疗,长期有效,可以达到连续24小时持续降压的效果,降压的幅度也略大于一个抗高血压药物。这一疗法与许多器械治疗高血压疾病不同,不涉及永久植入物,如心脏支架和瓣膜,手术为微创介入,患者可恢复迅速。RDN目前的适应证为因生活方式改善和药物治疗后血压仍未控制的高血压患者。这一疗法已被欧洲高血压专业协会推荐为具有较高临床证据治疗高血压的方法,RDN成为治疗高血压的三驾马车之一(与生活方式改善、药物治疗并行)。从明星疗法到早期试验受挫自美敦力一掷千金后,RDN声名大噪,一度曾为全球心血管界炙手可热的研发方向,全球有六十余家从事RDN设备的研发公司,包括跨国医疗器械巨头纷纷布局,赛道迅速白热化。即使在中国,也曾有众多从业者追逐,包括专业媒体也曾组织国内知名专家讨论,并进行专题报道。(见下图)媒体关于RDN的2012年专题报道这也就不难理解,当2014年美敦力早期系列研究Symplicity HTN-3失败结果公布时,为何业内一片哗然,整个行业的信心都遭到了重创。大家对RDN的热情迅速冷却,这一疗法陷入巨大的争议。波士顿科学、雅培、强生纷纷都放弃了这一管线。有意思的是美敦力次年就启动了一系列新的临床试验,旨在以更高的标准建立RDN治疗高血压的完整临床证据链。经过多年的临床试验,直至2023年11月18日才获得美国FDA的批准上市。无独有偶,另一家采用不同能量技术路线的公司Recor在被日本大冢收购为全资子公司,也经过了一系列高水准的临床试验后,于2023年11月7日获得了美国FDA的批准上市。“RDN的发展历程完美地诠释了一个全新的临床疗法需要经过怎样的临床验证和周折才能成为一个实际的疗法。在RDN这一领域中,我们中国从业者不再是以往的跟随者,而是与我们的西方同行同是无人区中的探索者,甚至是引领者。”王捷教授告诉“医学界智库”。RDN临床试验为何经过了如此漫长的年限?王捷教授告诉“医学界智库”,这可以归纳为广义层面和技术层面的原因。在广义的层面来讲,任意一种对心血管大病的器械疗法都经过了漫长的探索。而RDN又是特例中的特例,是治疗心血管疾病中极少的以器械方法但是经过药理途径治疗疾病的介入手术。而心脏支架和经导管主动脉瓣置换术(TAVR)都是通过物理的作用治疗疾病。因此RDN是在与药厂争夺市场,从而使得这条路变得更为艰辛。在技术层面上来讲,RDN临床试验入组慢是全世界的共性问题,有多方面原因,但主要是参加试验的患者有着强烈的手术治疗高血压的欲望,但是随机假手术对照临床试验,意味着半数患者要做假手术,这就使得众多患者望而却步。其次,有愿望进入试验的患者希望在术后不吃或者少吃降压药,但试验为了排除药物对手术效果的干扰,患者被要求在试验过程中不能调整药物,这样的试验要求又使得很大一部分患者不能参加试验。信迈医疗所开展的SMART试验经历了漫长的7年时间,对于一向认为器械研发是“短平快”的从业者而言无疑是个“坑”。这7年中,RDN领域经历了风风雨雨,争议不休,特别是在国内各种媒体不断曝出所谓的利空消息。是什么让王捷教授坚持并继续前行呢?这就回归到本文所开始的创新创业的基本要求:目标明确、意志坚定。对于这一领域有着真正临床和基础研究的科学家都对这一疗法抱着相当的信心,因为在这一领域中积累了太多的解剖学、组织学、生理学、病理生理学证据。王捷教授也是其中一员。回顾RDN临床试验设计的曲折历程,不难发现一个新的疗法,不仅仅是疗法器械的创新,也必须伴有临床试验方法的创新,方才能将一个颠覆性的设想变成一个落地于临床实践的疗法。在这个层面上,无论是美敦力还是Recor还是信迈医疗都做了诸多的创新,例如美敦力开启了RDN试验中患者不未服用药抗高血压药物的入选,Recor采用了随访2个月昼间动态压的临床终点,信迈医疗则创造了血压达标率和药物负荷指数的复合主要临床终点。在技术层面,则对试验中的关键因素包括抗高血压药物管控、医生手术的标准化、无标测器械的主支加分支消融,有标测器械的肾神经标测和选择性消融等等,正是诸多从业者和包括信迈医疗在内的医械公司做了诸多创新,RDN这一疗法最终获得了美国FDA的批准,这一心血管领域中重大疗法落地于临床真实世界,让众多的高血压患者获益。理论和临床双重突破:从无人区独行到EuroPCR 2023重磅发布信迈医疗创新研发出了以坚实专利体系为基础的全球唯一肾神经标测选择性消融RDN产品,该产品可选择性去除肾交感神经,保留肾副交感神经和其他神经组分。今年5月,王捷教授受全国研究协调者霍勇教授的委托并代表这一研究的众多参与者在欧洲介入心脏病学大会(EuroPCR 2023)“Late-Breaking Clinical Data: TAVI,Hypertension, Stroke Prevention”专场上,王捷教授发布了我国RDN领域第一个前瞻性、多中心、随机、单盲、假手术对照的原创研究——SMART试验的主要成果,证明靶向性消融能够带来更好的临床效果。试验结果证明血压未被控制的原发性高血压患者在每侧肾动脉经过肾神经标测/选择性消融约4个位点,在6个月后显著减低抗高血压药物负荷的情况下,95.4%的患者血压控制达标(收缩压<140mmHg)。该研究证实了肾神经标测/选择性消融系统治疗未控制原发性高血压患者的安全性和有效性,达到了降低高血压患者用药负担的目标,实现了在降低高血压患者药物负荷的情况下,使其血压控制达标。王捷教授发布SMART试验的主要成果现场“所有患者在试验期间都必须严格遵守抗高血压药物的标准化用药和调整方案,包括标准的药物、剂量和生产厂家,研究申办方统一供给所有的研究药物,并在试验设计中预先将血压达标与药物负荷作为复合终点。”王捷教授表示,这是SMART试验在方案设计、执行等方面独特的创新和考量,既回答了RDN治疗高血压重大临床问题以证实其有效性,又符合临床真实世界情况而具有可操作性,并保障了受试患者权益、符合伦理。同样可喜的是,中国学者在该领域的基础研究中也取得了突破。华中科技大学曾绍群教授在2022年发表于《美国肾脏病学会杂志》的重磅研究——《副交感神经支配肾血管系统和肾盂的解剖学证据》,为RDN应用于临床带来了进一步的基础科学支持。(见下图)《副交感神经支配肾血管系统和肾盂的解剖学证据》论文该研究团队使用神经标测转基因、神经示踪等前沿方法,确切证明了肾血管系统和肾盂存在着胆碱能神经。这一研究为肾动脉周围存在着交感神经和副交感神经以及这些神经之间的通路提供了有力的实验室证据。今年美国心脏介入大会上(TCT2023),这一重磅研究被与会讲者反复引用,甚至有一位讲者在其十余页的PPT中,有3张PPT直接引用了原始数据成果。“RDN在中国的发展历程,也再次证明了来自于中国的研究既可以从基础科研也可以从临床循证的角度为RDN这一疗法积累证据。这一成果再次彰显我们中国医疗从业者正在从过去的‘抄着做、学着做、跟着做’到‘自己做’。”王捷教授表示。从临床中来,到临床中去创新技术的应用慎之又慎对信迈医疗创始人为数不多的访谈文章中,会经常用到在“无人区探索”来形容王捷教授工作的开创性,而“医学界智库”从另一个角度看到了医生创业者的特质,基于科学、目标明确——坚持自己的看法,以科学可行的试验方案开展临床试验获取坚实的数据;意志坚定,不以商业利益为驱动——当美国FDA将其获批适应证定义较为宽泛情况下,王捷教授却希望信迈医疗的肾神经标测/选择性消融技术必须基于患者切实需求和中国临床世界中的复杂情况,逐步加以推广。遵守谨慎原则在主要的三甲医院形成标准和制度之后再向其他医院推广。“理论上,具有心脏电生理或冠脉介入经验的医生,就能开展RDN手术治疗高血压,但具体的行业规定还有待于进一步明确”,但让王捷教授最为担心的是有些医生认为RDN是一个很简单的手术,而忽视了肾动脉解剖的多变性和复杂性,加之高血压疾病的本身的多样性和复杂性,又涉及了RDN术前、术中和术后的全程管理,因此低估了RDN手术的临床所需理论知识和手术技巧及临床全路径的管控,这将会带来难以预料的后果。因此王捷教授积极呼吁应当制定基于不同RDN器械所制定的培训、手术和全病程规范,并建立相应的临床机构如高血压介入中心来有序开展RDN疗法的临床应用。在“医学界智库”与王捷教授的面谈中,他与同事一起展示了肾动脉标测/选择性消融系统的二代产品。这款系统基于已完成的临床试验中所获得的丰富参数具有智能化判断应消融点和非消融点的功能,良好的人机互动,可采集肾动脉解剖、标测、消融、确认等信息,极大的减轻了术者的负担,提高了手术的效率。特别要指出的是,与目前RDN消融多电极采用纵轴上等距离,错位排布的方式不同,信迈医疗二代肾动脉标测消融导管则采用处于同一平面的等角度分布于同一平面的多个电极,更为符合肾神经解剖的特征。王捷教授和同事展示第二代肾动脉射频消融仪设备值得一提的是,信迈医疗的一代和二代产品分别为不同操作习惯的医生提供了选择:一代产品更适用于心电生理的使用习惯,因此也称为EP型;而二代产品采用了OTW技术,使得惯于应用导丝的冠脉医生更为适手,因而又称之为介入型。二代标测射频消融仪兼容两款导管,并为术者提供了盐水灌注的选项。设备采用触屏操控,根据患者造影结果就能把肾血管图模拟构建出来,显示出标测点位并自动分析出需要消融的位点,并而且能直观显示标测后血压变化的结果。一次性肾动脉射频消融导管3个电极开创性医疗产品往往都要面对一个巨大挑战——医生培训。信迈医疗为此启动了一系列严格的培训计划,培训内容包括理论基础、实体/虚拟模拟器操作、动物实验(可选项)和观摩手术。在新开展肾神经标测/选择性消融RDN手术的医院,会邀请有经验的术者进行手术带教。“一般而言,已有手术技能的医生经过这样的培训,再经过数例病人的实际操作,应该就可以开始RDN治疗高血压的手术了。”据悉,信迈医疗已和国内著名的心血管专业组织达成合作,依靠百余名中国医生组成的骨干团队来推介RDN疗法,在未来的2-3年期间内里将推出数十场专业会议,将RDN疗法逐步落地于临床实践。医生培训现场照片王捷教授介绍道,信迈医疗基于在中国做事、撬动全世界的策略逐步拓展海外业务,如收购了以色列创新医疗器械公司Pythagoras Medical,在海外完成了信迈医疗另一主要产品管线——以颠覆性介入疗法治疗呼吸领域大病的产品,已在澳大利亚完成了经气管镜治疗肺部早期肿瘤消融产品的FIH(首次人体)试验,并发布于著名呼吸专业期刊,为产品的出海打下坚实的基础。医生创业先行者的教育职责“作为医生创新创业在中国的先行者,不仅仅要目标明确、意志坚定,还要与有志于走创新创业道路的年轻医生无保留的分享经验和教训。”所以王捷教授积极参与了中国心血管医生创新俱乐部的授课活动。在CCI的讲堂上,王捷教授通过题为医生创业者手册的讲座,以实例为话题展示如何从“跟着做”到“自己做”,抽丝剥茧直击问题的本质。他特别关注创新创业中的关键节点,并把这些节点形成创新创业者可以调整步骤的实用手册。这种教学风格得到了很多学员的喜爱。在他看来,医生创业可分为三种类型:“学着做”“跟着做”和“自己做”,而无论哪种类型,每往前一步都会遭遇到许多困难,而“自己做”所遇的挑战尤甚。王捷教授授课照片以“自己做”为例,最为困难的即是你的设想在科学上是否成立。因为做无人区里的独行者,当无法前进时,很难判断出这是由于科学上不成立还是能力不及所致。“一个极端的例子,如原子弹,做原子弹当然很了不起,但做成原子弹又是理所当然的。因为薛定谔、爱因斯坦、奥本海默等众多科学家在科学理论和实践上已经摸通了这条道路。如果造不出原子弹,不是因为科学上不成立,而是因为能力上不能及。”王捷教授解释到。第二个挑战是,当一个设想在科学上是成立的,如何构建坚实而完善的专利体系以保护你的设想和产品。再下来就是能力问题,就医疗器械而言,是否有足够工程能力,制作出合格的医疗器械,如果是药物,是否有足够的化学或其他生物能力,把它制作出来。其后是临床前和临床验证的挑战,如何获取进行临床前和临床试验来证明产品的安全性和有效性,这一环节涉及到更多的资源整合和协调能力。“如果您具有行政职位,握有行政资源,您会面临较为有利的处境;但如果您位低言轻没有资源,您的创新创业将会面临更为困难的境地。”如果你有幸闯过了上述诸个环节,已经手握专利和临床数据,恭喜来到了一个重要节点——你是要亲力亲为当一个公司创始人还是要转让专利和数据。但无论你如何选择,都必须先回答一个关键问题:闯过这些节点和创立公司的资金从哪里来?再有一个极为关键的外界条件是你所处的工作环境中是否有相应的制度允许创新创业?否则其结果可能是灾难性的。“医生创新创业必须要有良好氛围和文化,而良好的氛围和文化需要用制度来保证。这些氛围、文化、制度既要清晰又要模糊,还要有一定的容忍度。这个火候很难掌握。”王捷教授对此感慨。即使有少数幸运者历尽艰辛锁定了资金来源,闯过了各个节点,成功将产品推向市场,进入的却是一个更加残酷的竞争世界——商业化。商业化风险有多大?监管风险有多大?等等。“这是绝大多数医生在创新创业时即便想到也是毫无思绪的问题”。中国医疗器械不缺本土化产品,甚至也不缺创新型产品,却很少见到临床医生从0到1创新创业,最终发展成在一个领域中独树一帜的医疗器械公司的案例。在CCI的群体里,这一案例正在出现,期望信迈医疗也能够走通这一路径,从国际最顶尖学府的临床创新转化精神起始,融入中国本土的人文环境,扩展至华夏疆土之外,能够实现中国医生创新创业的愿望。“医学界智库”也期待,有更多像信迈医疗这样由医生创新创业的案例发生,源于临床,使患者获益。▌文章来源:医学界智库责编:赵家帅审核:任旭推荐阅读人物风采丨朱芳芳、余强入选2023年度“江苏留学回国先进个人奖”苏州拟推荐候选人员名单人物风采丨专访李翔博士:专注iPSC疗法,启明创投、礼来亚洲基金等持续看好,士泽生物有何优势?人物风采丨百赛飞生物陈红博士荣登2023年第三季度“江苏好人榜”
从首次临床发现到获FDA批准,RDN产品经历了23年。2023年11月8日,美国首个经皮去肾交感神经术(RDN)产品获批,来自Recor Medical的Paradise uRDN系统,用于治疗高血压。九天之后,美敦力的Symplicity Spyral射频消融系统也获得FDA批准,成为美国第二款获批的RDN产品,用于药物治疗不受控制的高血压患者。这两个重磅消息再次震撼了行业。此前,美敦力的Symplicity Spyral系统在8月FDA召开的评审听证会上,获益风险比指标得到专家的7个反对票、6个赞成票、1个弃权票。以至于有人认为这将使Symplicity Spyral系统无法获批或延缓获批。毕竟,FDA的决定在大多数情况下与Panel推荐的投票结果一致。而Recor Medical的Paradise uRDN系统成为美国首个RDN产品,在大多数人看来是意料之内。之前,FDA针对Paradise uRDN系统也召开了评审听证会,其在安全性方面获得12票赞成,有效性方面获得8票赞成,收益风险比方面获得10票赞成、2票反对。这一数据使美敦力的Symplicity Spyral系统在整体上输给了ReCor的Paradise uRDN系统。而且,由于两者在技术路径上存在差异,市场开始争论投票结果的差异是源自临床试验数据还是技术路径优劣。不同的答案将影响行业走向不同的技术路径。本次美敦力的Symplicity Spyral系统获批,或许能给这个持续三个月的争论画上句号。但是,本次Recor Medical、美敦力的RDN产品陆续获批,将给行业带来新的冲击和影响,让市场再次掀起关于不同技术路径产品的大论战。中国科学家参与的原始创新,从心衰到高血压23年,对于某个公司或是创业团队来说,都是一个漫长的时间。而美敦力等企业之所以能够坚持23年持续研发RDN产品,是源于一个重磅的临床发现。2000年,美国哥伦比亚大学医学院。王捷教授、Dr. Howard Levin、Dr. Joshua Weintraub在治疗一位肾绞痛患者时发现:注射到肾动脉周围的局部麻醉药可阻断肾动脉周围的神经,达到降压作用。据了解,血压是通过体内神经系统、循环系统和内分泌系统等多个系统的信号相互作用来控制的。其中,肾动脉上富含交感神经丛,肾交感神经过度激活会导致肾上腺素分泌、钠重吸收和肾灌注减少,而交感神经活动的增加在原发性高血压的病理生理学中起关键作用。肾脏影响血压的路径,图源自:Recor medical 官网之后,通过查询医学文献,他们发现历史上已有医生研究过“通过干涉肾动脉周围神经治疗高血压”。但是,当时的外科手术存在技术难度大、术后并发症严重等问题,在治疗高血压的药物出现后,外科手术就被药物治疗所取代。基于这一重要临床发现,王捷教授与Dr. Howard Levin作为心衰医生首先想到的是:高交感张力是心衰的主要病理机制之一,阻断肾交感神经可以降低高交感张力,从而治疗心衰。他们在后续开展的动物实验中也验证了这一结果:阻断肾神经可以利尿、利钠、改善动物的心衰症状。凭借这些数据,王捷教授等人在经历多次融资挫折后终于接触到合适的投资人:美国西海岸医疗器械孵化器The Foundry。初步探讨后,The Foundry负责人认为阻断肾交感神经疗法将有巨大潜力,决定投资这一项目,并成立运作该项目的企业:Ardian Inc。获得天使投资后,王捷教授团队迅速在美国哥伦比亚大学医学院启动药物阻滞肾交感神经治疗心衰的临床试验,但由于进度缓慢,后前往中国开展该试验。另一方面,Ardian公司在分析了临床预试验结果及以往关于心衰研究的案例后,认为阻断肾神经疗法用于治疗心衰将花费巨额资金及漫长时间才能获批上市。因为美国药监局规定:治疗心衰的注册试验应当以受试者死亡率为主要临床终点。基于此,Ardian公司将适应症改为高血压,并在澳大利亚开展阻断肾神经疗法治疗高血压的临床试验。 被误认为简单的高血压,阻挡了RDN十余年更换适应症后,Ardian公司同时也优化了术式及产品。相较于此前通过药物注射阻断肾神经的方式,Ardian公司研发出了经皮介入射频消融系统,并搭配了肾动脉消融术以阻断肾神经。该术式简单易操作,且心脏介入医生较为熟悉,易于推广、使用。在按部就班的临床试验下,Ardian公司取得了喜人成果。其发布的关于RDN疗法的Symplicity HTN-1试验和Symplicity HTN-2试验结果显示:患者术后六个月时诊室收缩压血压分别降低了22mmHg和32mmHg,效果显著。这一数据直接引爆了医疗行业。2010年,美敦力率先入局,以8亿美元现金、5.5亿美元里程碑支付收购Ardian。接着,波科、圣犹达、ReCor、美敦力、泰尔茂、强生等企业均强势布局了RDN产品。有数据显示,全球为收购RDN技术产生的并购金额超过50亿美金。一时之间,全球有六十余家从事RDN设备的研发公司,RDN赛道迅速白热化。但是,这种热闹很快消散。完成收购后,美敦力将此前的消融导管改为单电极消融导管Flex,并使用该产品开展Symplicity HTN-3临床试验。结果显示:RDN组和假手术组的血压下降无显著差异,试验结果未达预期。这次,率先入局RDN行业并引爆整个赛道的美敦力,亲手给这个赛道泼了一盆冷水。波士顿科学、雅培、强生等巨头纷纷放弃这一产品线。不过,美敦力仍在坚持,医学界也仍然十分看好RDN的前景。王捷教授此前曾表示:“欧美的基础和临床学术界始终对这一疗法抱着相当的信心,因为这一领域积累了太多的解剖学、组织学、生理学、病理生理学证据支持这一疗法。”美敦高级副总裁兼心血管业务总裁Jason Weidman也表示:“美敦力一直相信这种疗法的潜力。即使其他企业离开RDN领域,美敦力也会基于对该疗法的信心而坚持推进。”因此,美敦力在2015年改进原有产品,研发出第二代Symplicity Spyral消融导管,并启动Spyral-Off Med和Spyral-On Med临床试验。2017年,美敦力在欧洲心脏病学会年会发布SPYRAL HTN-OFF MED 先锋试验结果:术后3个月与假手术组相比,RDN组的24小时平均动态收缩压和舒张压分别下降5.0 mmHg和4.4 mmHg,诊室收缩压和舒张压分别下降7.7 mmHg和4.9 mmHg,表明RDN组更为有效。(高血压患者血压下降10mmHg,脑血管意外将降低55%,心血管意外将降低33%。)2018年,美敦力在欧洲心血管介入会议上公布SPYRAL HTN-ON MED研究结果:经过6个月随访,RDN组24小时平均收缩压和舒张压分别下降9 mm Hg、6 mm Hg,对照组则是1.6 mm Hg、1.9 mm Hg,再次证明RDN组具有明显效果。基于RDN产品的临床数据及创新性,FDA认定美敦力、ReCor Medical,Sonivies、魅丽纬叶四家公司的RDN产品为“突破性器械”。同时,已有多个专家共识认可RDN的有效性,将其推荐用于治疗高血压。2023年11月,美敦力的Symplicity Spyral在经历了融资困难、更换适应症、临床试验失败、新冠疫情影响临床试验方案实施、The Circulatory System Devices Panel 否决等五重挫折,终于获FDA批准上市。而从2000年的临床发现到2023年的获批上市,Symplicity Spyral走过了23年。第一个吃螃蟹的人是如何落后的?第一个吃螃蟹的人是如何落后的?或许是因为旁边有两个人盯着他吃螃蟹,并且他们后续的行动力、行动路径都在第一个吃螃蟹的人的基础上做了优化。美敦力在RDN领域,大概就是这样被赶超的。2010年,美敦力重金收购了RDN领域的绝对领先企业Ardian。与此同时,作为全球知名的跨国械企,美敦力的一举一动都受到业内人士的关注。他也因此带动了RDN创新热潮。随着美敦力的Symplicity HTN-3临床试验失败,一大批创新企业研究其失败原因,并根据原因优化产品、改进临床试验方案。例如,信迈医疗在美敦力的基础上,创新研发出了全球唯一具有肾神经标测功能的RDN产品,该产品可选择性去除肾交感神经,保留肾副交感神经和其它神经组分。信迈医疗认为标测后的精准消融能够带来更好的临床效果,这在临床试验中也得到了一定的验证。百心安旗下安通医疗开发出了全球唯一一个可以经桡动脉和股动脉进行介入治疗的RDN产品——Iberis肾动脉去交感神经系统。魅丽纬叶吸取了美敦力HTN-3的经验教训,在设计理念、产品结构、试验设计、操作流程上做了多方面改进和创新,研发出网篮状结构使导管顺应性更强、血管中贴壁性能更优异,360度螺旋排布的六电极设计则使其实现更高效的消融治疗。ReCor、SoniVie、Verve、启明医疗、汉通医疗等创新企业则选择了全新的能量源,使用超声能量,而非射频能量。他们认为:超声能量有更深的穿透、更大的360°覆盖面积和几乎不损伤血管内膜的临床优势。此外,康沣生物采用了冷冻消融,并研发出了全球首款治疗高血压的冷冻消融系统Cryofocus。康沣生物认为:冷冻球囊消融肾交感神经,具有神经损伤完全、消融位置精确、血管内皮损伤小、不易形成血栓等优势。据悉,该产品已于2022年12月被FDA认定为突破性器械。通过改进产品,创新企业拉近了与美敦力Symplicity Spyral的距离。通过改进临床试验方案,则使ReCor成功实现弯道超车。据了解,RDN临床试验的第一个挑战是抗高血压药物对RDN降压作用的干扰。具体来说,在长达6个月临床试验随访期间要求患者在血压入组时>150mmHg的情况下,不调整用药,这与患者利益相悖且不合伦理。调整药物,则会无法观察RDN对血压的净效应。美敦力设置的SPYRAL HTN-ON MED临床试验方案是:术后6个月的血压为主要临床重点。结果显示,在试验中,大量患者变更了高血压药物,不但违背了试验方案,也使其On-Med试验6个月结果未达预计的临床终点。ReCor则将6个月的时间改为2个月,因为在2个月内控制患者不变换抗高血压药物是可行的。ReCor的优异临床数据也证明了这一方案的正确性、合理性。第二个挑战是临床试验中对血压的测量。美敦力以24小时动态收缩压为主要临床终点。但是,在6个月时,其有大量的24小时动态血压数据采集缺失,从而被反复质询。ReCor的设计则更为巧妙,其预先设计以动态血压中的日间收缩压为主要临床终点,并在三项临床试验中都达到了预设终点。因此,尽管ReCor的临床试验规模较小,但临床试验结果足以证明其Paradise uRDN系统可以安全、有效地降低患者的血压。这使得FDA的The Circulatory System Devices Panel在评审听证会中更认可Paradise uRDN系统,也使得FDA更迅速的批准了Paradise uRDN系统,使其成为美国首款RDN产品。美敦力的Symplicity Spyral则成了美国第二款RDN产品。值得一提的是,The Circulatory System Devices Panel对美敦力的质询及否决,不是射频消融系统的失败,FDA批准Paradise uRDN系统成为美国首款RDN产品也不意味着超声消融系统的胜利。这很大程度上只是临床试验方案设计的差异。因为在ReCor和美敦力的临床试验中,高血压患者对RDN治疗的应答率非常相似。ReCor和美敦力的临床试验数据对比关于技术路径,目前还需要更多真实世界数据才能做出判断。不过,可以看到的是:现阶段,市场上关于射频消融的相关研究较多,技术较为成熟,超声消融则还需更多的研究。另外,不同技术路径也存在着不同的技术壁垒。其中,射频消融路径中,核心难点是射频消融仪的生产和能量源的控制。超声消融路径中,核心难点是产品的结构和复杂的工艺。 多款RDN产品即将获批,行业格局如何演变?除了Recor与美敦力,全球RDN领域的其他企业也各有进展。其中,魅丽纬叶、信迈医疗、安通医疗先后公布了各自RDN产品的临床数据,结果均达到预期。例如,魅丽纬叶公布的Netrod临床试验数据显示:术后两个月,治疗组的诊室血压下降25mmHg,对照组下降6mmHg,两组间有显著差异。信迈医疗公布肾神经标测/选择性消融系统的注册临床试验六个月完整试验结果显示:经过msRDN治疗的患者在高血压用药显著低于对照组的情况下,95%的患者血压控制达标(诊室收缩压<140mmHg)。不仅在临床上取得进展,国内企业在其他方面也有所突破。例如,汉通医疗于6月初完成数千万元融资,用于推进核心产品。此外,汉通医疗的uRDN产品已递交注册检验,由国内顶尖专家牵头的临床试验即将开启。海外方面,Verve Medical在2023年7月宣布获得FDA批准,启动RDN关键IDE试验,用于治疗顽固性高血压以降低血压。SoniVie在2022年6月宣布FDA为其“REDUCED1”试点研究授予了IDE批准。REDUCED1研究将基于用前代TIVUS进行的两项肾去神经临床试验进一步扩展公司的临床经验。值得一提的是,SoniVie除了将超声神经消融用于治疗难治性高血压,还推出了一款用于治疗肺动脉高压的超声消融产品。在国内,有一家创新企业帕母医疗原创研发出了肺动脉高压新疗法:基于经皮肺动脉去神经术(PADN)的器械产品,利用射频消融术阻断肺血管内膜交感神经,从而降低肺动脉压力,延缓疾病进展。据悉,帕母医疗已于2023年3月发布PADN-5研究随访结果:PADN于3年随访期间展现出极佳长期获益,且始终显著优于对照组。对比西地那非联合心衰标准药物治疗,PADN联合心衰标准药物治疗可以显著降低临床恶化发生率。另外,凭借PADN射频消融导管,帕母医疗在短短16天内就快速获得FDA突破性器械资质,属于该领域国内首家获此资质的企业。总的来看,RDN领域多个产品即将获批,而临床专家的推广、指南与共识的纳入、易操作的术式,都将推动RDN产品迅速切入市场。不过,我们预计行业不会一开始就陷入白热化,毕竟花费了巨量资金,各企业都想在集采前先回回本。参考文献严道医声网《王捷:溯本清源,RDN技术的前世今生》MedTF《RDN:超声消融领跑,谁有望成为中国Recor?》动脉网《FDA连批三个突破性设备,美敦力折戟的高血压治疗起死回生?》动脉网《千亿市场美敦力再遇挑战,背后落败原因折射两大产业难题》*封面图片来源:123rf近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
如果说2022年是产学研医融合节奏持续加快,中国医疗器械行业不断往创新腹地前进的一年。那么2023年,便是学术创新链和产业创新链深化融合,创新成果转化进入爆发期的一年。这些年来,不仅国家药监局加快和加强了药品、医疗器械注册管理办法等配套规章的制修订,不断释放政策红利,先后印发《创新医疗器械特别审查程序》《医疗器械优先审批程序》,让创新产品和临床急需产品“单独排队,一路快跑”。而且越来越多的科研工作者以及行业从业者开始打通学术创新链和产业创新链,消除前沿理论与临床需求之间的壁垒,推动创新技术落地。据国家药品监督管理局数据显示,截至今年7月,我国已累计批准130个创新药品、217个创新医疗器械。仅今年上半年就有24个创新药、28个创新医疗器械获批上市。尽管行业倍速发展,但要想真正将前沿技术转化落地却绝非易事。医疗创新创业者不仅要应对赛道日益拥挤下,激烈的竞争压力。还需要对自己的项目,以及自身身份定位有清晰的认知和定位,同时解决实验场地、设备、技术转化、商业化、监管、知识产权等问题。可以说,在创新成果真正落地前,留给医疗创新创业者们的,必然是一段艰难的上坡路。机遇面前,我们必须思考,如何才能顺势而上,将前沿技术成功转化落地。产业创新离不开创新孵化,孵化器成创新医疗器械项目落地必经之路创新成果转化涉及基础科研、技术突破、科研转化、推广应用、产业升级、服务经济等各个环节。对于初踏上医疗产业版图的创业者而言,每一个环节都是具体且棘手的。过程中,需要专业的指导和服务,以避免创新链与产业链严重脱节,而这正是医疗创新孵化器可以发挥作用的地方。正是因此,在早期医疗市场巨大的产业机遇面前,一些国家率先选择以孵化器模式助力创新成果转化。如今,孵化器模式也成为了国产医疗器械创新转化爆发期背后的力量。孵化器通常拥有专业的技术团队,可以对这一问题提供有效的帮助。并能够链接临床机构、高校院所、投资机构和产业公司,对科学家的创新项目进行系统性的分析和规划,以制定出合理的发展路径,助力企业高速发展。不仅如此,孵化器则还通常设有相应的培训课程,可以让医疗创新创业者尽快进阶成长为合格的企业家。此外,孵化器还将在技术层面给予科学家支持,解决产业资源的问题。而面对最为棘手的落地这个问题,孵化器恰恰能够提供多维度的解决方案,并为企业提供资金的获取、团队的搭建以及市场化的链接等等帮助。不过,孵化器的发展模式却是多元的。在如何更好地孵化企业这个核心问题上,不同的孵化器有着截然不同的答案。全球七大顶级医疗孵化器路径数据来源:动脉橙果局《全球七大顶级医疗孵化器都在如何“陪伴”初创企业?》透过图表中的数据,不难发现,各个孵化器尽管路径有其侧重,但所带来的价值却不可否认。例如,自1998年成立以来,The Foundry在23年里累计孵化创建了23家医疗公司。除去近3年刚刚起步的初创公司,The Foundry在1998—2018年这20年创建的20家公司中,就有超过70%的公司被收购或已经上市。当前,中国各个产业优势地带正积极探索创新医疗器械的高质量发展之路,并建立了各自的孵化器模式,促进创新成果的转化和落地。同时,随着《粤港澳大湾区发展规划纲要》的深入推进,近两年来粤港澳大湾区也着力打造“健康湾区”,推动优质医疗卫生资源的紧密合作,发展健康产业。粤港澳大湾区高性能医疗器械创新中心(以下简称“创新中心”),便是为深入推进我国医疗器械产业高质量发展,提升高精尖医疗器械自主研发能力和产业化水平而搭建的产业孵化与创投平台。多项政策落地,粤港澳大湾区跑出医械转化加速度在推动医疗器械创新落地这件事上,创新中心有着天然优势与基因。它不仅位于粤港澳大湾区,拥有广州、深圳、珠海和中山等先发城市所发挥的引领作用,以及佛山、东莞、肇庆、江门、惠州,香港、澳门等城市联通全球生物医药产业格局的基础优势。还能够充分利用区域内的创新资源和市场机遇,打造具有国际水准的创新环境和合作平台。此外,一系列创新政策的有效衔接,也促进了大湾区优势的集聚和循环。部分利好政策据网络公开信息整理位于大湾区的创新中心自成立以来,便已初步建立起由企业牵头、高校院所支撑、各创新主体相互协同的产业创新联合体,有效整合创新资源和创新要素,提高创新效率和质量。通过加强创新链产业链资金链人才链深度融合,构建了医疗器械科技成果转化创新生态,加快高性能医疗器械前沿技术和创新产品实现高效转化应用,驱动医疗科技创新。具体而言,创新中心重点关注培育和引进脑科学、心血管和外周血管、微创治疗、有源器械、机械数字及智能化、生物材料等医疗器械前沿领域创新项目,为医工协同创新提供共性技术支撑和关键技术攻关。能够为医疗器械前沿领域创新项目提供全链条支持,以推动产业创新突破落地。并以国家战略需求为导向,基于创新资源,助力企业进行原创性引领性科技创新与产业转化。尤为值得一提的是,创新中心的“开放性”。创新中心面向处于任一阶段的创新主体,向包括但不限于高校、科研院所、医疗机构等在内的医疗器械创新项目和团队提供覆盖全产业链的多元服务。还建立了面向医疗器械创新发展的开放式公共创新平台、全产业链创新生态圈核心载体——生物岛创新研发中心,为医疗器械创新创业者精准匹配创新孵化所必需的研发实验室、医工交互平台和办公协同空间等软硬件支持,以降低创新成本和风险,加速创新项目的交流、孵化和转化。而面对创新项目落地,创新中心与广州开发区产业基金投资集团联合设立了黄埔先导医疗创业投资基金,用以支持医疗器械超早期项目创新孵化,并已投资一批神经介入高值耗材、类器官等细分领域的优质项目。总结来看,创新中心的模式除在赛道聚焦、入孵企业筛查、提供资源和服务、深入链接市场上与全球七大顶尖医疗孵化器路径有相似之处外,还紧跟当前国内政策步伐,发挥创新中心对于国产医疗器械发展的独特见解,助力创新成果转化。开启IHM医械星球着陆计划:“孵化 + 投资 + 载体”加速包助力创新idea落地随着核心技术的突破,医疗器械“高端化”趋势已愈发明显。推动医疗器械创新成果落地,并向“高端化”迈进已是大势所趋。对于企业而言,仅靠单一产品“躺赢”的模式已是过去式,要想在行业中取得一席之地,必须保持创新活力,通过快速技术跟随、技术优化迭代及原研自主创新,让国产医疗器械逐步在高端市场崭露头角。国产高端医疗器械发展的三个阶段数据来源及制图:蛋壳研究院《2023高端医疗器械行业研究报告》尽管手握创新技术,但在此之前,医疗创新创业者至少还要经历国产替代、国产首个、行业首个三个阶段。为助力医疗创新创业者走过这一段艰难的上坡路,创新中心和黄埔先导医疗创业投资基金共同发起早期医疗器械创业者支持计划“IHM医械星球着陆计划”(以下简称“着陆计划”),寻找真正着力创造临床价值的医疗器械创新创业者。并通过为期6个月的专业课程与主题活动,为入营项目提供“孵化 + 投资 + 载体”的完全加速包,涵盖资金、产业资源和落地空间等关键要素的有效支持。以此帮助医疗器械早期项目/初创公司切实提升竞争力,加速实现商业化,让前沿科技实现在临床的高效转化应用。● 招募计划据了解,着陆计划首期招募人数20人,重点招募来自脑科学、泛血管介入、微创外科等3个赛道的创新创业者。同时,为更多创新方向的创业者设置了“X赛道”,包括但不限于药械组合、植入类医疗器械、有源设备等不同方向。招募赛道● 实战派导师领航,多维度专家赋能得益于创新中心的资源链接能力,此次着陆计划导师团都是来自医疗创新领域身经百战的实战派,他们将分享在行业中奋战多年的切身经验和思考,对创业者进行深度指导,也将为入营项目带来行业合作机会与直接投资。实战派导师与此同时,着陆计划还将邀约到来自临床机构、高校院所、投资机构和产业公司等不同领域的资深专家,从临床、技术、投资、产业等不同维度对创业项目精准指导,帮助创业者厘清思路。营期内,导师团、创新合伙人将按赛道与营员组成学习小组,以导师问诊、小组工作坊、专项需求对接等形式保持常态化互动,集中讨论,高效交流。多维度专家(部分)● 专业硬核课程,匹配医械创业关键环节着陆计划的课程基于医疗器械创业关键环节设计,覆盖医疗器械从研发到产业化、商业化的核心模块,由行业内资深从业者结合实际案例授课讲解,系统介绍医疗器械创新方法论。在营期内,还将举行“临床导航工作站”等多样化主题活动,邀请不同赛道产品对应的临床科室专家深度参与产品优化,从使用者的角度给予建议,帮助入营项目精准把握真实临床需求。为进一步推动创新落地,该着陆计划还将为入营者提供天使基金投资机会、IHM医械星球首批创新会员、专项主题咨询、星球奖学金等福利。● 报名操作指南如果您有报名意向或任何疑问,请扫描下方二维码咨询/报名。报名截止日期为10月31日。您也可关注【IHM医械星球】公众号,接收活动后续推送及活动详情。参考资料:1.《全球七大顶级医疗孵化器都在如何“陪伴”初创企业?》,动脉橙果局2.《2023高端医疗器械行业研究报告》,蛋壳研究院3.《提升药品监管能力 切实保障人民群众用药安全》,光明网近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
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