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12月13日(近日)默沙东和Moderna两家公司共同宣布,两家公司的mRNA个性化疫苗+K药联合临床在黑色素瘤中到达了具有统计学意义的临床终点。Moderna方面认为,这是首次在一个癌种中证明了个性化癌症疫苗的可行性。在IIb期KEYNOTE-942试验(NCT03897881)中,与单独使用K药相比,使用mRNA-4157/V940+K药的联合治疗能够使得患者黑色素瘤复发或死亡的风险降低了44%。值得一提的是,该IIb期临床样本量并不小,总共有近160名III/IV期黑色素瘤患者参加。近年来,黑色素瘤似乎成为了mRNA个性化疫苗在癌症领域与PD-1/L1抗体联用的起点。黑色素瘤是PD-1/L1+mRNA的起点最初对于PD-1/L1抗体抑制剂和个性化癌症疫苗在黑色素瘤的协同作用最初在一项BioNTech开展的接受个性化癌症疫苗患者身上体现。在接受个性化癌症疫苗后,一位患者病情进展迅速,因此采用了K药的同情性治疗后,多发性黑色素瘤病变大小减少80%,并且最终完全缓解。疫苗诱导的T细胞在疫苗接种结束后持续长达9个月。研究人员据此认为,由于新表位特异性T细胞亚群为PD-1阳性和记忆表型,疫苗后肿瘤遭到损伤会上调PD-L1并抑制这些T细胞亚群。因此患者在接种疫苗后使用PD-1抗体治疗时,迅速产生了免疫应答反应。随后个性化癌症疫苗和PD-1/L1的联用便从理论逐渐向现实进发。除了此次报告的Moderna之外,BioNTech的BNT116(也称RO7198457,autogene cevumeran)后来开展的II期大样本(131名受试者)临床也选择了黑色素瘤这一适应症(另外一项为胰腺癌),其临床也采取了和mRNA-4157/V940+K药与K药单用同样的临床设计(NCT03815058),开展时间也相比mRNA-4157/V940略早(2019年1月相比于同年4月)。不过RO7198457与K药关于黑色素瘤的II期临床数据目前仍然未曾发布,罗氏/BioNTech却是报告了与PD-L1抗体atezolizumab(T药)在PDAC(胰腺癌)上的初步临床数据,虽然只是小样本量的初步数据,但仍然显示mRNAxPD-1/L1抗体抑制剂的组合似乎有在黑色素瘤之外的癌症上可行性。其他的挑战者无独有偶,Gritstone公司的基于mRNA和腺病毒的个性化癌症疫苗GRANITE( GRT-C901/GRT-R902),其临床联用也找上了各式免疫检查点抑制剂,例如CTLA-4单抗Y药,PD-L1抗体atezolizumab(T药),此外还有抑制VEGF的贝伐单抗。不过其适应症选择与BNT和Moderna两家公司从黑色素瘤开始不同,Gritstone公司从结肠癌,非小细胞肺癌,胃食管腺癌,尿路上皮癌等癌种入手。在今年8月发布在的Nature子刊《自然医学》上的初步数据表明,GRANITE产生了强大、持久和功能性的肿瘤特异性CD4+和CD8+ T细胞反应,在一系列疾病背景下具有潜在的广泛适用性,这些数据将作为更多临床的开展基准。除了上述三方之外,去年CureVac公司此前也找上了马斯克,与特斯拉合作开发个性化疫苗的“打印机”,可以根据需求制造mRNA疫苗,双方在今年还建立了子公司CureVac RNA Printer GmbH,并准备拿GMP认证。相对而言,CureVac的临床似乎就远远落后于上述两家了,目前仅在临床前阶段。不过,有了CAR-T产能因为个性化生产而导致产能严重受限的先例,CureVac对于产能的担心是否会相比前两大巨头更为高瞻远瞩呢?这可能未来仍待我们观察。小编前瞻目前来看,在国内个性化癌症疫苗领域,斯微生物的SW1115C3毫无疑问走在了最前面。不过其临床似乎并没有与PD-1/L1抗体联合的设计。此次临床验证为国内个性化癌症疫苗的开发提供了可行的路径,或许未来就可能看到某一国产PD-1/L1抗体与国内个性化癌症疫苗联用的场景。扩展阅读:长路漫漫,个性化癌症疫苗理念的开枝散叶及联用途径罗氏/BNT强强联合|个体化癌症疫苗临床初战告捷参考来源:https://www.biospace.com/article/releases/moderna-and-merck-announce-mrna-4157-v940-an-investigational-personalized-mrna-cancer-vaccine-in-combination-with-keytruda-r-pembrolizumab-met-primary-efficacy-endpoint-in-phase-2b-keynote-942-trial/https://www.biospace.com/article/releases/positive-phase-1-data-from-mrna-based-individualized-neoantigen-specific-immunotherapy-in-patients-with-resected-pancreatic-cancer-presented-at-asco/?keywords=RO7198457CureVac与特斯拉合作开发mRNA“打印机” 医药笔记https://ir.gritstonebio.com/news-releases/news-release-details/nature-medicine-publishes-interim-results-gritstone-bios-phase
Immatics公布了TCR-T细胞疗法IMA203的临床数据更新,数据涵盖成1a期剂量递增的27名患者和1b期剂量扩展(A队列)前5名患者的数据。数据显示,IMA203具有良好的耐受性,并在多种实体瘤(黑色素瘤、头颈部癌,葡萄膜黑色素瘤和滑膜肉瘤)中确认客观缓解。IMA203是一款靶向PRAME的TCR-T细胞治疗,PRAME在多种实体瘤中高度表达(包括非小细胞肺癌、黑色素瘤、头颈癌、肝癌等),但在睾丸以外的健康组织中几乎没有表达。Immatics公司采用其独有的细胞疗法生产平台ACTengine,在6-10天内就可以完成T细胞的基因工程改造和生产。数据截止2022年9月6日,一共有32名患者接受了IMA203输注,包括1a期剂量递增的27名患者和1b期剂量扩展(A队列)前5名患者。安全性:最常见的治疗紧急不良事件(TEAEs)与细胞疗法的预期一样。所有患者都经历了与淋巴细胞增多相关的预期血细胞减少(1-4级);31例患者(97%)出现任何级别的细胞因子释放综合征(CRS),29例为1-2级,2例患者(1a期)发生3级CRS,随后在4天恢复到≤2级;5例患者经历了1-2级的免疫效应细胞相关的神经毒性综合征(ICANS)。没有观察到CRS和ICANS的剂量依赖性增加。自2021年3月初始数据发布以来,未观察到额外的剂量限制毒性(DLT)。1a期临床活性:IMA203显示出较高的初始客观反应率。在~第6周的第一次CT扫描中观察到48%(12/27)的客观缓解率(ORR),在~第12周的第二次CT扫描中确认的ORR为19%(5/27)。27名患者中,有7名患者接受超过10亿TCR-T细胞的剂量,这些患者的初始ORR为57%(4/7),确认ORR为29%(2/7)。1b期队列a临床活性:IMA203单药治疗确认客观反应率为80%,早期迹象表明耐久性延长。5名患者中,有4名患者(80%)在~第6周的第一次CT扫描中观察到客观缓解率(ORR),并且在~第12周的第二次CT扫描中得到确认,在数据截止时仍获得缓解。综合1a期和1b期临床试验的数据,在接受剂量超过10亿TCR-T细胞疗法治疗的12名患者中,确认客观缓解率(cORR)为50%。所有缓解在数据截止时持续存在。延伸阅读:BMS斥资9.2亿美元收购Immatics候选TCR疗法Alaunos的“睡美人”TCR-T首位患者数据公布因Bluebird拆分产生空隙,BNT瞄准TCR-T领域第四家 ! 普瑞金生物TCR-T疗法临床申报获受理近期热门视频更多精彩视频,尽在佰傲谷视频号,欢迎关注~本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀ 点亮在看,传递信息♥
导读疫情之前,估计没有几个人听说过BioNTech这家公司。新冠大流行时期,凭借mRNA技术,BioNTech一跃成为全球最热门的公司之一。通过与辉瑞(Pfizer)合作,BioNTech率先研制出新冠mRNA疫苗。实际上,在这场合作中,两家公司扮演的角色不同,如果说辉瑞是一张递给世界的名片,那么BioNTech则是名片背后的技术靠山。到底这家低调的德国公司有何领先的技术?最近,BioNTech发布一个重要报告“Innovation Series 2022”(回复“BioNTech”,即可下载该报告),里面详细地介绍了5个技术平台和未来规划。报告指出,“到2030年,我们的目标是成为全球生物技术的领导者,通过大规模交付开创性的颠覆性技术,致力于解决全球生物技术问题,应对最紧迫的健康挑战”。(By 2030, we aim to be a multi-product global biotechnology leader, aspiring to address the world’s most pressing health challenges with pioneering, disruptive technologies delivered at scale.) 就在国外质疑中国的mRNA疫苗什么时候出现时,德国知名生物公司BioNTech专门针对奥密克戎以及原始病毒和奥密克戎的二价疫苗又有新进展了。2022年6月25日,辉瑞和BioNTech发布声明称,针对奥密克戎开发的两款新冠疫苗在2/3期试验中的数据证明,二者均引发了“高度免疫应答”。其中一款是针对奥密克戎的加强疫苗、另一款是针对原始病毒和奥密克戎的二价疫苗。此前,他们开发的专门针对幼儿以及儿童的新冠疫苗快速推进,简直可以用神速来形容。2022年4月26日,BioNTech向美国FDA提交紧急使用授权申请,为5-11岁儿童接种新冠疫苗加强针。2022年5月,辉瑞及BioNTech 表示,初步临床试验结果表明,他们的三剂COVID-19疫苗在5岁以下幼儿中产生了强大的免疫反应,并且安全性和耐受性良好。2022年6月17日,FDA正式批准辉瑞与BNT联合研发的mRNA疫苗在6个月至4岁幼儿群体中的应急使用授权。由此可见,用mRNA来开发疫苗就是快。实际上,它不仅在传染病领域大有用途,在肿瘤、基因与细胞治疗等领域也有用武之地。01BioNTech凭借mRNA技术大放异彩疫情早期,BioNTech就在大力开发mRNA疫苗,成为除了Moderna公司之外,最为闪耀的mRNA疫苗公司。实际上,BioNTech还因为很早就将mRNA疫苗授权给中国的复星医药而被国人熟记。最终,他们开发的新冠mRNA疫苗BNT162b2率先获批上市。接下来,我们就来介绍BioNTech是一家怎样的公司,它们的研发实力到底有多强?BioNTech曾只是一家夫妻俩创办的小公司。2008年,乌古尔•萨欣(Ugur Sahin)和他的妻子奧茲朗•图雷利(Oezlem Tuereci),以及他的导师克里斯托夫·胡贝尔(Christoph Huber)共同创立了BioNTech生物技术公司。在此之前,他们三人还创办过Ganymed制药公司,致力于癌症治疗。早在上世纪90年代,Sahin就在开发mRNA技术,并于2005年获得mRNA领域一个重要专利,2006年他们把论文发表在Blood杂志上。新冠疫情期间,BioNTech研发的新冠疫苗率先获批。截至目前,BioNTech的疫苗已经为全球10亿人接种,共34亿剂次,疫苗范围覆盖175个国家/地区。尽管BioNTech成立了14年时间,但这家公司真正走入大众的视野还是新冠这两年。此前它一直默默无闻,新冠期间mRNA疫苗走红,也带火了BioNTech这家以技术驱动的公司。BioNTech的传染病mRNA管线一览目前,BioNTech在全球有3300名员工,1000名研发人员,拥有专利200多项,发表了300余篇论文,有20个管线在临床试验中,还有12个管线在临床前阶段。同时,BioNTech还有一众优秀的合作伙伴,如Pfizer、Genentech、Regeneron、Sanofi、BMGF、UPenn,当然还有中国的复星医药。02BioNTech的5大技术平台剖析根据最新的报告介绍,目前BioNTech公司有5大技术平台,分别为Deep understanding of the immune system(免疫系统平台)、Target discovery and characterization(靶点发现平台)、Multi-platform innovation engine(多平台创新引擎)、Digital & AI/ML(人工智能平台)以及Manufacturing and automation(生产和自动化平台)。接下来,我们逐一来了解一下这些技术平台:免疫系统平台:主要是以mRNA这种在人体蛋白调控以及基因表达过程中发挥重要作用的生物大分子入手,通过mRNA来制备传染病疫苗、肿瘤疫苗、CAR/TCR等细胞疫苗以及下一代免疫调节因子。肿瘤药物研发的失败,主要是细胞突变导致肿瘤的异质性。包括BioNTech在内的很多制药公司看来,这部分突变也是成药的关键,可以利用这些突变位点的免疫原性,来进行肿瘤疫苗的开发。因此,BioNTech也在利用这些突变组(mutanome)来制备mRNA疫苗。具体怎么进行肿瘤疫苗的个性化设计,我们借助下方的4张图片来进行展示:多平台技术策略:BioNTech试图联合mRNA疫苗、细胞和基因疗法、靶向抗体技术、小分子免疫调节剂以及下一代免疫调节剂等技术,从而在抗击肿瘤和传染病方面,探寻更多可能的治疗方案。人工智能平台:在人工智能这一板块,BioNTech主要用AI来预测肿瘤抗原以及新冠突变体。生产和自动化平台:在这方面,BioNTech展示了强大的实力,具备端到端的mRNA疫苗的全部生产能力,而且它在全球拥有多个研发中心。除此之外,它还有一个实力强劲的合作伙伴——辉瑞,辉瑞尤其在生产和渠道分布方面,可以更好地为BioNTech助力。简而言之,BioNTech在新冠疫情期间,成为mRNA技术的全球领导者。未来,它不仅局限于mRNA技术的开发,同时在细胞治疗、小分子以及治疗性蛋白等方面都将会有所涉猎。03BioNTech的未来征途2013年,mRNA技术先驱——卡塔琳·考里科(Katalin Karikó)加入BioNTech,担任公司副总裁。在当时,mRNA技术受尽冷落,只有莫德纳(Moderna)和BioNTech关注到了这颗未来之星。在新冠疫情席卷全球前,BioNTech公司着手研发巨细胞病毒和寨卡病毒的mRNA疫苗。2018年,BioNTech与辉瑞开始了一项长期合作,为mRNA流感疫苗的开发作准备,这也是mRNA新冠疫苗研发的契机。这家流着“科学家血液”的企业,1/3的员工是科研人员,最终在研发之路上不断前进,创造辉煌。最近,BioNTech公司首席执行官Sahin表示,"等新冠疫情结束,BioNTech会重回癌症研究领域,治愈癌症是BioNTech的最终目标"。参考资料1.https://www.bnnbloomberg.ca/covid-vaccine-maker-biontech-plans-to-target-superbugs-next-1.17855602.https://www.biontech.com/int/en/home/pipeline-and-products/pipeline.html3.https://www.jiemian.com/article/7648326.html4.https://www-nejm-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1056/NEJMoa2205011?query=featured_home识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
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