Hebei Chengyi Biotechnology Co., Ltd.

2024年对恒瑞医药而言，是收获与突破并存的一年：新增2款创新药获批上市、达成两笔共4个产品对外授权交易…… 更令人振奋的是，恒瑞在去年12月官宣了赴港上市计划，并在不久前向港交所递交了上市申请，有望实现“A+H”两地上市，以更强劲的势头冲刺全球市场。 可见，恒瑞医药正站在新的起点上，以乘风破浪之势走上了“星光大道”。 01 创新药收入占比过半 恒瑞医药创新研发接连结出硕果，2024年共有2款创新药获批上市，分别为：富马酸泰吉利定、夫那奇珠单抗。如果加上近日获批上市的PCSK9单抗瑞卡西单抗（SHR-1209），目前恒瑞已有18款创新药在国内获批上市。 值得一提的是，2024年上半年恒瑞创新药收入同比增长33%至66.12亿元（含税，不含对外许可收入），占总营收比重达到48.6%。如果加上已确认为收入的默克1.6亿欧元对外许可首付款，其创新药收入占比已超过50%，表明恒瑞已成功从仿制药企蜕变成创新药企。 回看2024年新增获批的2款创新药，均具备一定的看点。 富马酸泰吉利定是偏向性的MOR激动剂，可以选择性地激活G蛋白偶联通路，而对于β-arrestin-2通路仅有很弱的激活作用，这使其具有中枢镇痛效果的同时，可减轻胃肠道不良反应和减少呼吸抑制不良反应的发生率。 作为中国首个自研的1类阿片类镇痛创新药，目前富马酸泰吉利定已获批用于治疗腹部手术后中重度疼痛，且已被纳入国家医保目录，另外针对骨科手术后中至重度疼痛也已申报上市，有望在2025年Q1获批。 夫那奇珠单抗是中国首个获批的本土自主研发重组IL-17A单抗，目前已获批用于治疗成人中重度斑块状银屑病，将打破同类进口药物的长期垄断局面。 此外，夫那奇珠单抗用于成人活动性强直性脊柱炎已处于上市审评阶段，预计2025年Q2获批，其他适应症还有儿童及青少年中重度慢性斑块状银屑病（Ⅲ期）、银屑病关节炎（Ⅲ期）等，逐步进入商业化收获期。 同类产品中，诺华的司库奇尤单抗目前已在中美日、欧盟等全球市场获批多个适应症，2023年、2024年前三季度全球销售额分别高达近50亿美元、45.45亿美元，市场预计其2024年在中国的销售额有望突破50亿元大关。这也给IL-17A单抗领域带来了巨大的想象空间。 毕竟，自免药物市场空间巨大，是“重磅炸弹药物”的集中营。夫那奇珠单抗作为恒瑞在自免领域上市的首个创新药，具备斩获广泛自免适应症的潜质，再叠加恒瑞强有力的销售铁军加持，未来也有望在整个市场分一杯羹。 02 志在千里 除新药获批数量保持稳定外，恒瑞医药在出海方面也是收获满满：2024年完成了两笔共4款产品的对外授权合作，潜在总交易金额超过70亿美元，并有3款首仿药在美国获批上市（截至去年10月）。 尽管2024年达成对外BD交易的数量不及2023年，但潜在交易总额大幅提升，其中在5月通过NewCo模式达成了超60亿美元的合作（其中首付款和近期里程碑总计1.1亿美元），还取得合作伙伴美国Hercules公司19.9%的股权，合作管线为GLP-1产品组合（HRS-7535、HRS9531、HRS-4729）。 另一笔海外授权交易是在去年12月达成，恒瑞将SHR-4849（DLL3 ADC）在除大中华区以外的全球权益授权给美国IDEAYA Biosciences公司，潜在交易总额超过10亿美元，其中首付款7500万美元、研发里程碑款+销售里程碑款累计不超过9.7亿美元。 值得一提的是，随着口服GLP-1频繁达成BD交易，为恒瑞医药HRS-7535带去了更大的想象空间。 例如，2023年11月，阿斯利康以超18亿美元潜在总额从诚益生物引进了ECC5004（AZD5004），Ⅰ期研究显示该药治疗4周减重5.8%；2024年12月，默沙东以超20亿美元引进了翰森制药HS-10535；今年1月，先为达生物将包括每周一次口服GLP-1受体激动剂XW004（Ⅱ期临床）在内的GLP-1产品组合以超24亿美元授权给Verdiva Bio公司。 目前，恒瑞医药HRS-7535正在开发多项适应症，包括2型糖尿病（III期临床）、糖尿病肾病（II期）、超重或肥胖（II期），I期研究显示出连续给药4周后体重下降4.38kg的明显减重效果。截至目前，全球还没有口服小分子GLP-1RA获批上市。 另一款已处于III期临床的减重管线GLP-1/GIP双重受体激动剂HRS9531也颇具看点，II期研究结果显示6mg最高减重16.8%，另外还在开展2型糖尿病、伴心衰的肥胖的II期试验。 除GLP-1药物外，ADC管线再度出海，也是恒瑞医药在2024年的一大突破。 最新达成BD交易的SHR-4849（DLL3 ADC），是恒瑞在ADC领域第2款授权出海的管线。此前，已在2023年10月将SHR-A1904（Claudin 18.2 ADC）和口服PARP1小分子抑制剂HRS-1167，以潜在总额14亿欧元授权给了德国默克。 Claudin 18.2 ADC方面，全球还没有产品获批上市，而SHR-A1904正在国内开展联合阿得贝利单抗（PD-L1）和化疗用于实体瘤的III期试验，进度处于领先地位，并已展现出显著疗效：根据Ⅰ期研究显示，针对Claudin18.2阳性的胃癌/胃食管结合部腺癌（GC/GEJC）患者的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）分别达到55.6%、88.9%。 除胃癌外，SHR-A1904还在开展治疗胰腺癌的I期临床试验。未来该药若能继续读出积极的临床数据，再加上恒瑞销售铁军的加持，一旦上市，SHR-A1904无疑会是恒瑞强有力的新增长点。 具有明显的旁观者效应的SHR-4849，正在开发针对晚期实体瘤的Ⅰ期试验，初步研究结果显示治疗小细胞肺癌患者的总应答率（ORR）约73%。目前，全球范围内暂无DLL3 ADC产品获批上市。 03 ADC出海未完待续？ 2024年10月，恒瑞医药副总经理张连山在接受媒体采访时表示，“海外战略上我们有所调整，现在每个产品都愿意寻求合作。” 在ADC领域，恒瑞还有多款管线具备出海的潜力，包括SHR-A1811（HER2 ADC）、SHR-A1921（TROP2 ADC）、SHR-A2102（Nectin-4 ADC）。 尽管SHR-A1811（瑞康曲妥珠单抗）属于竞争热门的HER2 ADC领域，但恒瑞针对该药开展了超过20项临床试验，覆盖广泛的适应症，其中已有6项申请被国家药监局纳入突破性治疗，多项适应症的进度还处于行业领先地位。 SHR-A1811申报上市的首个适应症（二线治疗HER2突变NSCLC），进度居全球第2，仅次于阿斯利康/第一三共的德曲妥珠单抗（DS-8201）；HER2阳性结直肠癌（Ⅲ期临床）的进度处第1；HER2低表达复发或转移性乳腺癌（III期），进度处第2；HER2阳性不可切除或转移性胆道癌（II期），进度处第2；HER2阳性晚期胃癌或胃食管结合部腺癌（III期），进度处第3。 SHR-A1921布局的适应症也具备差异化优势，相比已上市TROP2 ADC主要获批三阴性乳腺癌，该药治疗铂耐药复发上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌，在2024年5月被CDE纳入突破性治疗。 目前，全球还没有TROP2 ADC获批用于卵巢癌，而SHR-A1921是首个在卵巢上皮癌适应症上进入III期临床的TROP2 ADC，并展示出显著疗效：治疗铂耐药卵巢癌的ORR为42.3%，DCR为100%，mDoR为9.9个月，mPFS为7.9个月，中位OS未达到，6个月OS率为91.9%。 SHR-A2102在同类产品中也处于相对靠前的梯队，针对HR+/HER2-乳腺癌、三阴性乳腺癌均已处于II期临床，治疗尿路上皮癌已处于I/II期临床。截至目前，Nectin-4 ADC赛道，全球仅有辉瑞/安斯泰来的维恩妥尤单抗获批上市，迈威生物9MW2821正在开展治疗尿路上皮癌和宫颈癌的III期临床。 除ADC管线出海的故事尚未落幕外，最受市场关注的还是恒瑞医药在去年12月官宣了赴港上市的计划，这也是其全球化战略的关键一步。 04 结语 过去的2024年，是收获与突破并存的一年。而在新的一年，恒瑞医药也是捷报频传，为2025年开了个好头。 1月6日，向港交所递交了上市申请；1月9日，SHR4640片（Ruzinurad）在国内申报上市，用于原发性痛风伴高尿酸血症的长期治疗，成为国产首个申报上市的URAT1抑制剂；1月10日，瑞卡西单抗获批上市，成为恒瑞在心血管疾病领域上市的首个1类创新药，也是全球首个超长效PCSK9单抗。 展望未来，恒瑞医药还能带来哪些惊喜呢？我们共同期待。 参考资料 1.恒瑞医药的财报、公告、官微 2.诚通证券、申万宏源、中邮证券研报

毫无疑问，这是GLP-1的时代。 近期，在不到一个月的时间内，三笔GLP-1交易相继达成，涉及金额超44亿美元。先是默沙东引进翰森制药的小分子GLP-1RA HS-10535，紧接着箕星药业从闻泰医药引进口服小分子GLP-1RA CX11的全球（除大中华区外）开发和商业化权益，近日海外Biotech公司Verdiva Bio引进了先为达生物每周一次口服伊诺格鲁肽的权益。 在这些交易中，一个显著的趋势引人注目——GLP-1药物的口服剂型成为药企竞相争夺的焦点。无论是新兴的生物科技公司，还是老牌制药巨头，都纷纷将研发资源向口服GLP-1药物倾斜，一场围绕口服剂型的激烈竞争已然拉开序幕。 1 优势尽显 目前主流的GLP-1药物以注射剂为主，注射类药物在使用过程中受到时间、地点等诸多条件的限制，导致用药依从性较差。而口服剂型用药更加方便，极大地提高了患者的依从性。 从生产成本来看，大分子多肽药物的生产过程比较复杂，需要借助生物发酵技术、复杂的蛋白质纯化工艺以及严苛的冷链运输和储存条件，从原料的筛选、发酵条件的优化、蛋白质的提取和精制，以及成品的包装和运输，每一个环节都需要付出高昂的成本代价。 诺和诺德和礼来作为GLP-1药物的头部企业，一直深受生产和供应限制的困扰。为了解决GLP-1药物的供应问题，诺和诺德不惜重金收购生产工厂同时自建场地来提高造血能力。2024年2月，诺和诺德以165亿美元的价格收购CDMO巨头Catalent，作为交易的一部分，诺和诺德将以110亿美元收购意大利、比利时和美国印第安纳州的三个灌装工厂。礼来的替尔泊肽自上市两年以来，一直在FDA的短缺药品清单上，尤其减肥适应症获批后更是供不应求，直到2024年12月FDA才证实礼来替尔泊肽的短缺问题得以解决。 反观小分子GLP-1药物，其可以通过化学合成的方法大规模制备，生产工艺成熟，成本相对较低，能够大幅提高药企的产能供应能力。这一巨大的成本优势使得小分子GLP-1药物在市场竞争中拥有了强大的“价格武器”，有望吸引更多患者受益于GLP-1药物治疗，进而对整个GLP-1药物市场格局产生深远的影响，重塑市场的竞争态势。 从临床数据来看，多家药企的临床研究数据为口服GLP-1药物的有效性提供了坚实支撑。 目前仅有一款口服GLP-1RA获批，为诺和诺德的司美格鲁肽片。2024年1月司美格鲁肽片剂在中国上市用于治疗糖尿病。诺和诺德借助“SNAC吸收促进剂”创新技术制备而成的司美格鲁肽片剂将司美格鲁肽分子生物利用度提高约100倍。口服司美格鲁肽也展示了良好的减重效果。OASIS 1研究结果显示，每天口服50mg司美格鲁肽可使超重或肥胖患者体重大幅度下降，治疗68周后，患者体重平均下降15.1%，实现减重≥5%的患者比例高达85%。 礼来公司小分子GLP-1RA Orforglipron在2期临床试验中，针对肥胖患者的第26周主要终点评估中，Orforglipron组在所有剂量下均显示出具有统计学意义的剂量依赖性体重减轻，减重范围为8.6%～12.6%，安慰剂组仅为2.0%。用药36周后所有剂量的受试者体重持续下降，减重范围为9.4%～14.7%，而安慰剂组仅减少2.3%。Orforglipron的降糖效果同样显著，经过26周的治疗后，45mg组的患者糖化血红蛋白（HbA1c）平均降幅达到2.1%。 2 共性难题 尽管如此，小分子GLP-1药物的研发并非坦途，安全性问题一直是共性难题。 2024年，辉瑞放弃决定放弃GLP-1小分子Lotiglipron的继续开发，核心原因在于其安全性问题遭遇了巨大的挑战。这款药物在2期临床试验中，受试者出现了转氨酶升高的现象，这一关键指标的异常波动，无疑是对肝脏安全的严重警示。紧接着在2024年12月，另一款GLP-1小分子Danuglipron的2b期临床试验结果公布，尽管该药物在减重方面达到了主要终点，然而高达73%的患者出现恶心、47%的患者呕吐、25%的患者腹泻，与安慰剂组相比，治疗组超50%的停药比例更是令人咋舌。Danuglipron在安全性与耐受性上的巨大缺陷，也使得辉瑞不得不调整研发策略，也让同行深刻认识到安全性问题的严峻性。 与多肽类GLP-1药物相比，小分子药物通常是人工从头设计合成的，并非内源性物质，小分子在人体复杂环境中的代谢过程、与各类受体的相互作用难以精准预测，这就使得小分子GLP-1药物更容易产生安全性问题。以肝脏毒性为例，部分小分子GLP-1药物可能干扰肝脏正常的代谢通路，影响肝细胞的功能。而在胃肠道方面，由于小分子结构的特殊性，可能过度刺激胃肠道受体，引发恶心、呕吐、腹泻等不良反应，严重影响患者的用药依从性。这些不确定性都构成了其安全性障碍。 面对小分子GLP-1药物的安全性困境，业界也在寻找破局之道。例如设计以GLP-1为核心的多靶点药物，胃抑制肽受体（GIPR）、胰高血糖素受体（GCGR）、胰淀素（Amylin）、成纤维细胞生长因子21（FGF21R）等靶点是与GLP-1联合的主要靶点。与单一的GLP-1RA相比，多靶点药物能实现更高的治疗潜力，在葡萄糖控制及减重方面效果更显著。 Viking Therapeutics的VK-2735和翰森制药的HS-20094均是GLP-1R/GIPR双靶点激动剂。VK-2735片剂的临床1期数据显示，治疗28天后（剂量高达100毫克），VK2735治疗组受试者平均体重从基线开始呈剂量依赖性下降，降幅高达8.2%。同时，口服VK2735还表现出令人鼓舞的安全性和耐受性，观察到的大多数(99%)治疗出现的不良事件为轻度或中度，大多数(90%)报告为轻度。目前该口服片剂已经启动针对肥胖症的临床2期研究。 另外，有些企业也在尝试利用人工智能赋能GLP-1小分子药物，借助计算机辅助药物设计，优化分子结构，尽可能降低脱靶效应，减少对非目标器官的潜在损害。MDR-001项目就是代表之一，该品种是由德睿智药借助AI平台制造的化药口服GLP-1RA小分子，已进入针对肥胖症的临床2b期研究。 3 巨头逐鹿 在口服小分子GLP-1药物这一充满潜力的领域，一场激烈的研发竞赛已然拉开帷幕。根据公开数据，截至目前，全球进入临床阶段用于减重适应症的小分子GLP-1药物达十多款，阿斯利康、礼来等巨头纷纷入局。 礼来作为GLP-1赛道的领军者之一，其小分子GLP-1药物Orforglipron一马当先，目前已处于临床3期研究阶段。这款药物可与GLP-1R受体的多个区域位置结合，这一特殊结合带来潜在更佳的腺苷酸环化酶激活效果，并带来后续生理化作用。目前，Orforglipron多个3期临床已启动，有望成为首个商业化的减重口服GLP-1小分子药物。 罗氏在2023年12月豪掷31亿美元收购Carmot Therapeutics，强势切入GLP-1赛道。旗下的口服小分子GLP-1受体激动剂CT-996在1期临床试验数据显示，治疗四周后，CT-996治疗组的体重显著降低7.3%，而安慰剂组体重减轻仅1.2%。药代动力学研究有力支撑了其每日口服一次的给药方案，且安全性与耐受性良好，未出现意外风险信号。 在经历了GCGR/GLP-1R双重激动剂Cotadutide等产品的研发波折后，一方面阿斯利康转而集中资源开发同机制药物AZD9550，另一方面通过与诚益生物达成合作，引入口服GLP-1R激动剂ECC5004来探索该GLP-1药物在心血管领域的治疗潜力。阿斯利康支付1.85亿美元预付款，18.25亿美元里程碑金额，以及一定比例的销售分成。根据阿斯利康公布的AZD5004在患有2型糖尿病的肥胖患者中进行的1期临床试验的最新结果显示，患者是否伴随食物服用AZD5004均不会影响它的药代动力学特征。接受剂量为50mg的AZD5004治疗的患者中，4周后患者体重与基线相比降低5.8%。同时，患者的空腹血糖等指标也有所下降。这款每日一次的在研GLP-1小分子药物有望借助阿斯利康强大的研发与商业化能力，实现快速突破。 图片来源：德邦证券 纵观全球小分子GLP-1药物赛道，大多数布局来自国内药企。恒瑞医药的HRS-7535处于3期临床，华东医药的口服减肥药HDM1002片、信立泰的SAL0112处于临床2期，海思科、一品红等处于临床1期。 歌礼制药布局的ASC30是首款也是唯一一款既可每月一次皮下注射也可每日一次口服用于治疗肥胖症的小分子GLP-1受体激动剂，美国1期临床试验顶线数据预计将于2025年第一季度公布。 MDR-001是德睿智药利用自研AI制药平台辅助设计的一款口服小分GLP-1RA管线。MDR-001既保留了β-arrestin招募带来的胰岛细胞修复和保护功能，又避免了β-arrestin 1招募带来的胰岛素分泌受限和介导的内吞脱敏。目前正在开展2b期临床试验。受试者在服用MDR-001片12周后，MDR-001组平均体重下降了9.0%（安慰剂2.1%）。同时，MDR-001展现出良好的安全性、耐受性，未发生严重不良事件。 近年来，多个国产GLP-1小分子口服药通过授权出海，加入全球战局。 2025年1月10日，先为达生物授予Verdiva在大中华区和韩国以外的全球范围内开发、生产和商业化包括每周一次口服GLP-1受体激动剂口服伊诺格鲁肽在内产品组合的独家权利。 2024年12月23日，箕星药业宣布从闻泰医药引进口服小分子GLP-1 RA CX11的全球（除大中华区外）开发和商业化权益。据公开资料，CX11在减重方面展现出非常显著的疗效，且安全性与耐受性表现良好，完全具备成为同类最佳口服小分子GLP-1RA的潜力。目前，在中国已启动针对肥胖症和超重患者的注册性3期临床研究。 2024年12月18日，默沙东与翰森制药宣布，双方已就在研的临床前口服小分子GLP-1RA HS-10535达成全球独家许可协议，翰森制药将获得1.12亿美元的首付款，最高19亿美元的里程碑付款，及特许权使用费。 2024年5月，恒瑞医药在通过NewCo的方式，将公司具有自主知识产权的GLP-1类创新药HRS-7535（口服小分子GLP-1RA）、HRS9531、HRS-4729在除大中华区以外的全球范围内开发、生产和商业化的独家权利有偿许可给美国Hercules公司。HRS-7535片正在开展针对肥胖症的临床3期临床研究。 4 结语 近年来，GLP-1药物市场呈现出爆发式增长态势。据专业机构预测，到2030年，全球GLP-1药物市场规模有望突破千亿美元大关，成为医药领域最具潜力的“黄金赛道”之一。 口服GLP-1药物研发领域既充满无限机遇，也面临着诸多挑战。随着全球肥胖、糖尿病等代谢性疾病发病率的持续攀升，人们对高效、便捷治疗药物的需求愈发迫切，这为口服GLP-1药物提供了广阔的市场空间。随着更多药企投身口服GLP-1药物的研发，这一细分市场的份额有望进一步扩大。 参考资料 1、各公司官网 2、德邦研究所 友情推荐：医药行业深度技术内容，点击“博药”查看详情~ 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 史蒂文 合作、投稿、转载开白 | 马老师 18323856316（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

//   “在全体成员共同努力和中国医药研发生态圈蓬勃发展的背景下，阿斯利康中国研发团队已不再是总部单纯的执行者，而已成长为参与制定总部关键战略决策的重要大脑。”阿斯利康全球高级副总裁、全球研发中国中心负责人何静博士说。 阿斯利康中国研发中心作为阿斯利康全球创新板块的重要一环，近年来深度参与全球新药研发，目前中国研发管线项目与全球同步研发率已达100%，早期临床研发项目占比超过25%，2024年达成了10个新药和新适应症获批，并计划在5年内引进至少15款创新药。 2024年，阿斯利康在中国成功组建Discovery团队，并启动了多个项目。同时，通过并购亘喜生物（Gracell）以及一系列中国BD项目，中国团队在肺癌、心血管疾病、细胞治疗领域奠定了领导阿斯利康全球项目的基础。此外公司还与国内多家公司达成了交易，带来科学成果和管线价值的最大化。 在阿斯利康自身的胃癌、肝癌和心血管疾病的研究项目上，中国团队也正引领全球临床开发，不仅负责设计临床试验方案，还积极参与早期试验，并为国外注册与获批提供支持。 另外，阿斯利康与北京肿瘤医院携手建立了胃癌全球学术基地，在中国设立的转化医学研究基金已资助了多个基础研究项目，并在肿瘤、呼吸和心血管疾病等领域与多家研究型医院、科研院所开展转化医学研究，进一步推动了阿斯利康全球研发对疾病机制的深入理解。 上述诸多成就，激发了我对这支研发团队探究的兴趣。2024年快接近尾声的时候，我专访了阿斯利康全球高级副总裁、全球研发中国中心负责人何静博士，她揭示了该研发中心在全球版图中的谋篇布局。 阿斯利康全球高级副总裁、全球研发中国中心负责人何静博士 去年5月21日，阿斯利康在其剑桥研发中心成功举办了投资者日活动。活动中阿斯利康CEO Pascal Soriot阐述了公司至2030年的战略远景目标，即力争到2030年实现销售额达到800亿美元，计划在全球带来20款包括肿瘤、慢性病与罕见病的重磅新药。 当何静得知这一战略时，内心无比振奋。“在此蓝图下，阿斯利康清晰布局了肿瘤、心血管、呼吸系统、罕见病等领域的研发项目。中国战略与阿斯利康的整体战略密不可分，上海已成为阿斯利康第五大战略研发中心，中国也将是未来创新的新源泉。我们最终实现患者价值、社会价值与商业价值和谐统一。” 肿瘤、慢性病、罕见病领域蓝图 根据阿斯利康官方信息，公司在中国的研发管线项目已超过200个。这些项目涵盖了多个治疗领域，包括肿瘤、慢性病、罕见病等。 在肺癌和乳腺癌方面，阿斯利康已展现出强大实力。消化系统肿瘤领域、胃癌、肝癌等在中国尤为高发，以胃癌为例，2022年全球新报告的新发病例约为100万，有超过三分之一发生在中国，中国有巨大的患者需求和专家以及科研优势。何静说，阿斯利康在包括消化系统肿瘤在内的几大瘤种中都要成为领导者，中国将在阿斯利康消化系统肿瘤的全球研发中起到决定性的作用。 ADC领域中，阿斯利康两款新药AZD2936（rilvegostomig）和DS-8201a（Enhertu）已在中国获临床试验默示许可。DS-8201a是靶向HER2的ADC，由阿斯利康和第一三共联合开发；AZD2936则是靶向PD-1/TIGIT的双特异性抗体。阿斯利康正在全球开展3期临床研究（DESTINY-BTC01），探索Enhertu与rilvegostomig联合疗法对HER2阳性胆道癌的一线治疗效果。 何静认为，新药研发要将产品与疾病进行匹配，首先必须考虑靶点生物学相关性。例如，阿斯利康购买的Claudin 18.2 ADC，由于Claudin 18.2是胃癌最常见的基因突变，因此他们会用于胃癌的临床研究。“每个ADC都有其独特性，即使针对相同靶点，链接子技术、毒性药物技术及其技术细节也会有所不同。”何静说，未来肿瘤治疗将趋于联合治疗，因为很难靠单一作用机制来实现对肿瘤的最大化、最持久的杀伤效果。结合阿斯利康的研发管线，公司拥有多样化的管线组合，能与自身其他药物产生协同效应。 面对国内ADC赛道“内卷”严重，何静说，ADC只是个例子，眼下各领域竞争都很激烈。关键在于战略方向、临床开发管线（CDP）和执行能力，都需要综合考虑。她认为，没有谁拥有独门秘方，因为科学是公开的，重要的是要有一个明智的战略计划和高效的执行力。 在慢性病领域，阿斯利康也一直表现出色，致力于为全球高达20亿的患者带来创新疗法。以中国高发的慢阻肺、哮喘和心血管系统疾病领域为例，阿斯利康研发中国团队不仅在临床研究上有所建树，还积极开展转化医学研究和登记注册研究，其成果都会为阿斯利康全球研发提供科学见解，为满足全球患者的需求提供助力。 何静认为，慢性病管理虽然听起来不像研发工作，但实际上至关重要。只有深入了解患者的病程管理，才能更好地进行前瞻性布局。因为尽管中国和国外的高血压等疾病作用机制可能相似，但病程管理却可能存在差异。关键在于能否真正细分出未被满足的临床需求，并设计出契合中国需求的CDP。 阿斯利康对罕见病的关注是其重点之一，特别是阿斯利康在2020年与Alexion的合作。Alexion有两款明星产品，分别是Soliris（依库珠单抗）和Ultomiris（aHUS），Soliris2019年全球销量为39.46亿美元，是最畅销的罕见病药物。而用于治疗非典型溶血性尿毒综合征（aHUS）的Ultomiris也是全球唯一一款长效C5补体抑制剂。Alexion将强化阿斯利康的罕见病管线。2022年，阿斯利康收购LogicBio Therapeutics，以加速其在罕见病基因组药物的布局。2023年，阿斯利康进一步增强其在罕见病基因治疗领域的实力，购买了辉瑞的罕见病基因治疗产品组合。2024年3月，阿斯利康又收购了一家专注于罕见内分泌疾病的公司Amolyt Pharma，该公司拥有治疗甲状旁腺功能低下的eneoparatide（AZP-3601），目前正处在III期临床研究。 尽管罕见病种达7000多种，但何静指出，阿斯利康并非盲目涉足所有罕见病，而是基于公司自身战略以及合作公司的优势领域。这种聚焦策略令阿斯利康在罕见病的研发更加明确。同时，她也提到，阿斯利康还加强了基因治疗的早期管线布局，并积极寻求与中国基因治疗企业的合作机会，未来会在国内开展细胞基因治疗管线的收购与整合。 此外，阿斯利康在感染性疾病和自身免疫性疾病领域也有多个研发项目，“这些创新药物有望提高患者生活质量，体现了阿斯利康以患者为中心的研发理念。” 何静原来是一名临床大夫，因此她十分重视临床试验。她认为，中国有自己的发病率、患病率和临床终点考量，尽管与全球相似，但也存在差异。因此，在阿斯利康中国的研究进展中，来自中国的医学实践、临床需求是她非常看重的。 她特别提到，中国研究者的陪伴、支持至关重要。“中国研究者的赶潮、弄潮、领潮精神，不仅体现在肿瘤领域，更跨越了疾病领域的界限。如今，越来越多中国专家担任了全球PI的角色。阿斯利康所开展的全球多中心研究都离不开中国专家的见解和付出。” “我们希望建立一种深入的合作关系，而不仅是执行总部设计好的试验方案，或仅关注能入组多少病人。我们更看重如何具备前瞻性的科学和医学视野，共同开展和领导具有全球影响力的临床研究。” 不应把BD想得太简单 最近跨国公司纷纷到中国购买早期研发项目，阿斯利康也不例外： 与诚益生物就ECC5004达成独家许可协议；收购亘喜生物获得GC012F CAR-T细胞疗法；与石药集团在肿瘤治疗和心血管领域开展合作，共同推进EGFR 20号外显子插入突变的非小细胞肺癌适应症及脂蛋白(a)抑制剂YS2302018的研发和商业化；与和铂医药就HBM7022及另一款临床前肿瘤靶向疗法单抗签订全球授权协议；以及与西比曼生物共同开发和商业化针对肝细胞癌的自体抗GPC3 CAR-T疗法C-CAR031。 “这些合作体现了阿斯利康对中国市场的重视和持续投入，共同推动中国创新药的发展。”何静说，“这些交易只是开始，需要进一步开展更广泛的合作。”何静认为，大家不应把BD想得太简单。“当你询问的是科学相关的问题时，你必须对科学有足够的深入了解。而对科学的深入了解，一直是跨国公司的传统强项，因为科学数据始终是交易合作的基础。交易只是一个起点，之后还有大量的工作需要推进。” 她提到，大公司与小公司各有优劣势：大公司体量大，临床资源丰富，但运转可能相对缓慢；小公司更加灵活、创新速度快，承担风险的能力较低，缺乏国际化能力。因此，关键在于如何将双方的优势结合在一起。 以阿斯利康与石药、西比曼等公司的合作为例，阿斯利康中国研发团队会有更大参与度和话语权，中国团队会更有动力推进从国内同行买回来的产品，也打消了外界对于“购买后只是束之高阁，不会作为首要开发对象”的误解。相比全球其他地区，中国研发团队能够更快地做出反应。阿斯利康不会将这种特质埋没在跨国公司的体系中，而是希望能保持中国公司的敏捷性。 “只有当合作的价值被充分展现，人们才能更加清晰地看到，跨国药企是连接中国与全球创新的重要桥梁。”何静说。 近20个“China-Led”全球研究项目 阿斯利康中国研发中心在何静博士的引领下，已逐步从一个单纯的执行者转变为全球研发战略的核心参与者。她说，中国团队不仅要紧跟全球战略的步伐，更要在其中发挥主导作用，将中国的智慧（inputs）融入全球研发之中。 “在阿斯利康，中国团队不再只是简单地追随和执行全球方案，而是在运营中融入自己的思考和创新，如果只是盲目地追随，那这样的工作其实是缺乏价值的。我们要做的是，在研究设计和运营过程中提出自己的见解，与总部紧密合作，共同推动项目的成功。 “我们正在一步步成为能够制定重要决策、引领研发方向的‘大脑’。”何静说。近年来，中国团队已经成功主导了多个CDP，从临床试验设计到全球执行，每一步都展现了中国团队的领导力。这种领导力体现在肿瘤，心血管、呼吸系统等多个治疗领域，中国团队都能积极反映中国的实际情况，确保试验设计能全面反映中国的临床需求。 不过，何静感慨的说，中国团队的主导地位并非一蹴而就，而是源于总部和中国团队不断的努力与突破。在过去五年里，阿斯利康中国研发团队发生了重大的变化。何静说：“在以往，中国团队可能觉得自己在跨国公司中只是微不足道的一颗螺丝钉。在阿斯利康中国，我致力于创造一个自由、开阔、灵活的工作氛围；解放思想，打破传统的思维定式；让每个人的才能都能充分发挥。” 在谈及阿斯利康中国研发团队正在实施的近20个“China-Led”全球研究项目时，何静表示，这绝非仅依赖于单个个体或者部门在总部的贡献。而是中国团队要有深厚的科学见解，整个项目和研究管理团队放在中国本地，成为真正意义上的“中国引领”。她表示，单打独斗的努力难以持久，加入全球团队后也可能因为缺乏同伴的支持而难以发挥，“通过中国多部门协作，实现中国研发团队整体的、全方位的领导全球项目，才是我们追求的目标”。 成为全球战略研发中心，最大化地发挥中国团队的力量而不是局限于支持本地研发，关键在于构建一个团结协作的环境。不是简单地将某个部门划分为全球化部门，而应将每个部门都打造成具有强大实力、高效协作能力和全球化视野的团队。 这种变化不仅让团队成员感受到了工作的乐趣，还不断吸引更多志同道合、渴望创新的人才加入。“我们的努力得到了总部同事的广泛认可。他们普遍认为中国团队既努力又刻苦，工作效率极高、成长很快。中国团队已经成为了总部的衡量标准，大家经常会以中国团队的工作成果和速度来作为参照。” 在人才培养方面，何静提到了国际化视野的重要性。中国团队与总部之间有一个3~6个月互访工作计划，“这绝非走马观花，而是要求他们带着明确的工作目标，我们会有总部相关的经理负责，共同明确每位成员在未来3~6个月内的KPI，并确定他们应该加入哪些团队，承担什么样的任务。”通过这项培训计划，中国与国际团队的融合得到极大促进，增强团队的国际化视野。 展望未来，何静对阿斯利康中国研发中心充满了信心。她表示：“我们的目标是让中国团队真正成为有早期发现能力的全球战略中心。虽然上海现在与剑桥、盖瑟斯堡等研发中心还存在差距，但我相信，在全行业的共同努力下，中国成为全球研发的战略中心，那一天终会到来。” 最后，我问了她如何平衡工作与生活，何静坦言道：“记得我在一个视频访谈中提到，这个时代很好，我们所做的事情也非常有意义，能够得到病人的认可，这让我倍感欣慰。至于如何设置家庭和事业优先级，我认为作为领导者，必须明确自己的核心目标，并根据这些目标来安排工作和生活的重心。在这个过程中，总会有取舍，但看到团队取得的成果，那种满足感是我最感到欣慰的地方。” 编辑 | 姚嘉 yao.jia@PharmaDJ.com  总第2308期 访问研发客网站，深度报道和每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com