mRNA是一种单链核糖核酸,携带蛋白质合成所需的遗传信息,在细胞质内利用核苷酸进行转录表达,翻译加工生成机体所需的功能蛋白。mRNA药物制备工艺有多个环节,其中关键环节主要包含环状质粒生产与线性化(linearization)、体外转录(In Vitro Tranion, IVT)与纯化、LNP(lipid nanoparticles)设计生产、制剂灌装等。图1:简化版的mRNA药物设计到生产流程质粒通常在重组的大肠杆菌中发酵生产,其纯化工艺一般包括菌体收获、裂解、菌体碎片/固体分离、层析以及澄清和浓缩等步骤。质粒DNA制备的基础是转录模板的序列设计。IVT和修饰过程则涉及多个步骤,包括转录、5’端加帽、3’端加Poly(A)尾、去磷酸化等,设计良好的mRNA修饰结构有助于提高产品的稳定性和翻译效率、延长半衰期、降低免疫原性等。良好设计的递送系统能使mRNA分子进入人体后避免被RNA酶降解、被有效递送至靶点、穿过细胞膜并在胞内释放,而脂质纳米颗粒(LNP)研究最为广泛,也是目前临床使用药物的主要递送载体。不同的工艺环节存在不同的难点及挑战。为保障药物的安全性和有效性,mRNA药物的设计和工艺必须保证其核酸序列的准确性、保证核酸序列不会编码错误蛋白或在人体非靶细胞内发挥活性功能,从而引起不可逆的副作用;同时需具备严格的工艺开发和可控的工艺步骤,全面了解工艺引入的杂质。例如,从CMC环节来看,质粒作为mRNA生产的关键原材料,其产品质量对mRNA体外转录影响较大,特别是内毒素残留及线性化效率;IVT反应的产物除了含所需的目标mRNA外,通常还含有酶、残留的NTPs、DNA模板、dsRNA等杂质,会影响翻译效率并具有免疫原性,因此过程优化是一个挑战,另外其还存在供应链、货期问题;LNP方面则需要克服放大性、产能的问题。图2:mRNA工艺挑战(来源:民生证券研究院)基于此,Cytiva联合生物制品圈将于11月9日(周四)19:30-20:30进行关于“mRNA生物药CMC及工艺策略”的线上直播分享,本次直播邀请了健新原力联合创始人、总裁李玉玲老师进行关于“mRNA生物药: 端到端CMC关键点及策略的全流程解读”的分享,另外Cytiva工艺设计工程师杨霏霏老师也将为大家分享“mRNA灵活化厂房设计”。欢迎各位业界同仁前来学习交流。嘉宾介绍1、李玉玲 健新原力联合创始人、总裁浙江健新原力制药有限公司(Innoforce)的共同创始人和总裁。健新原力位于中国杭州,目前的重点是建设全方位的ATMP创新药物的CDMO包括核酸药物(质粒DNA和RNA)、病毒载体,细胞治疗产品和单克隆抗体。她还担任过冠科美博(Apollomics,APLM)公司工艺开发和制造高级副总裁,AstraZeneca旗下美国生物制药公司MedImmune的Fellow和科技总监,Human Genome Sciences Inc. (HGS,美国人类基因科学公司)的资深总监。并在Hoffmann-La Roche Inc. (罗氏药业) 公司任职多年。其对生物制药开发和GMP生产的具体管理、对生产机构的设计基础以及研究和开发管理有广泛的实际经验,并参加了多个生物制药生产基地包括两万升单克隆抗体生产线的设计。她参与了三十多个生物药物的研发, 包括单克隆抗体以及许多重组蛋白产品和小分子药, 并带动3个生物药的BLA成功报批,为9个上市产品作出贡献。李博士熟悉从研发到进入临床一期到三期的工艺开发,CMC功能管理,以及之后对报批和进行商业化的各阶段的准备。2014年获医疗保健女企业家协会新星奖。她也是美国华人生物医药科技协会(CBA)2007-2008的会长, 董事会和顾问董事会的成员, 及BayHelix会员;美华生物医药联盟(All-CABPA)的共同发起人和创任会长之一,该联盟于2008年5月成立。 2、杨霏霏 Cytiva工艺设计工程师毕业于中国药科大学(本科)和上海医工院(硕士),曾就职于国有设计院及外资工程公司,有多年的生物医药厂房-工艺包设计经验。参考资料:[1]干货分享 | mRNA药物CMC分析与质量研究.[2]详谈mRNA产品CMC及控制策略.[3]mRNA生产工艺、技术难点与质量控制.[4]写意报告丨mRNA药物平台工艺开发策略.识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。