100 项与 Bhimrajka Impex Group 相关的临床结果
0 项与 Bhimrajka Impex Group 相关的专利(医药)
作者|小鱼
据Maximize Market Research统计,到2029年,siRNA治疗市场预计将从127亿美元大幅增长至392亿美元,年复合增长率高达25.3%。
在如此庞大又持续性增长的市场中,siRNA公司如雨后春笋般涌现,投资者如何快速寻找到优质标的?新入局者或观望者如何确定siRNA药物开发方向?或许能从这8家siRNA风向标公司中得到答案。
概览:siRNA行业全景分析
目前,已经有6款siRNA药物批准上市,根据智慧芽新药情报库统计,至少有115款处于临床试验中。
图1:siRNA药物全球最高研发状态的分布情况
表1:处于临床3期、申请上市、批准上市阶段的siRNA药物
重点siRNA药物:
●Patisiran:作为首个获得FDA批准的siRNA药物,用于治疗家族性激素神经病,其上市标志着siRNA技术在药物开发领域的里程碑。
● Inclisiran:由Novartis开发,已上市用于治疗高胆固醇血症。通过降低LDL胆固醇的siRNA药物,为高胆固醇患者提供了新的治疗选择。
● AB-729、ARO-HBV:目前均处于临床2期阶段,该药物对于乙型肝炎的治疗具有重要意义。作为RNA干扰抗病毒药物,它代表了siRNA在传染病领域的潜在应用。
● Mivelsiran:目前处于临床2期阶段,通过降解APP mRNA来治疗阿尔茨海默症,其开发可能为阿尔茨海默症患者带来新的希望。
01
Alnylam Pharmaceuticals:
小核酸龙头企业
Alnylam是RNAi领域的领导者,BIG不止一次报道过这家非凡的小核酸龙头企业(详见:Alnylam: 引领RNAi二十年,目标成为TOP5 Biotech)。
Alnylam在siRNA领域拥有5种商业化产品,融资近40亿美元。
表2: Alnylam研发的上市小核酸药物
1.1 Alnylam主流小核酸平台LNP和GalNAc共轭偶联技术
①LNP技术:脂质纳米颗粒(LNP)是化学合成的多组分脂质配方(~100 nm),包封siRNA递送到靶组织。在到达目的地的途中,LNP保护siRNA免受无处不在的核酸酶降解。
图2 LNP递送
②GalNAc共轭偶联技术:修饰后的siRNA与靶向配体偶联,帮助siRNA找到途径进入体内特定细胞或组织。这像是一种“钥匙和锁”系统,其中锁是靶细胞上的受体,钥匙是附着在siRNA上的配体。整体可以分为3部分:GalNAc靶头、连接臂、小核酸分子。GalNAc是ASGPR的高亲和力靶向配体,可以快速被细胞吞入,而ASGPR主要在肝实质细胞表面高表达,实现siRNA的肝靶向。
图3 GalNAc递送
③C16偶联平台:2’-O-十六烷基(C16)是一种连接到siRNA的短脂质链,其亲脂性得以与细胞膜或膜蛋白相互作用,被多种细胞吸收,包括中枢神经系统(CNS)、肺和眼睛细胞。基于此平台研发的ALN-APP针对淀粉样蛋白前体蛋白,用于治疗阿尔兹海默症(AD)和脑淀粉样血管病(CAA)。
图4 ALN-APP示意图
④siRNA设计平台:IKARIA可以实现年度给药;Reversir能够迅速并且特异性逆转RNAi的基因沉默效果;GEMINI可以同时靶向两个基因;Rheostat用于可滴定的AAV基因治疗。
图5 Alnylam siRNA设计平台
1.2 Alnylam的Pipeline:四大领域推进、每年2-4个IND
Alnylam正在四个治疗领域推进基于RNAi的创新药物深度管线:遗传病,心脏代谢疾病,传染病,中枢神经系统(CNS)和眼部疾病。借助RNAi治疗平台和药物开发方法旨在每年申请2-4个研究性新药(IND)。
表3:Alnylam 临床开发管线
Alnylam正持续扩大管线,进行新适应症的临床试验。最近宣布了Zilebesiran治疗高血压的2期临床试验结果,所有患者在接受Zilebesiran治疗3个月时收缩压均降低,且在第6个月时,收缩压仍维持降低状态,从平均降低≥15mmHg(第3个月)到平均降低≥14mmHg(第6个月),且安全性和耐受性良好。
表4:24小时平均动态收缩压从基线到第3个月或第6个月的变化
表5:不良事件总结
02
Aro Biotherapeutics
Aro Biotherapeutics成立于2017年,总部位于费城,Aro专注开发靶向组织的基因药物。
2.1 Centyrin技术可以将siRNA药物精准地传递到特定组织
图6:Centyrin技术平台示意图(图片来源:Aro Biotherapeutics官网)
Aro正在开创一类全新的疗法——Centyrin-siRNA偶联物。Centyrins是源自人类蛋白质Tenascin C的小型工程蛋白,存在于各种组织的细胞外基质中。选择Centyrin框架是为了赋予其卓越的稳定性和生物物理特性,这是在细胞内环境中有效递送治疗药物的重要考虑因素。通过在Centyrin框架的选定区域内改变氨基酸,Aro创建了包含数万亿个Centyrin变体的文库,并且可以快速识别与目标抗原具有高特异性和亲和力结合的Centyrin克隆。
Aro绘制了Centyrin框架图以鉴定特定的氨基酸残基。Aro可以化学偶联药物有效载荷,而不影响Centyrin的潜在稳定性、溶解度或抗原结合特性。为了实现细胞特异性药物递送,Aro根据需要以单、双或多特异性形式选择对细胞表面受体具有特异性的Centyrins,以优化偶联药物有效载荷(如寡核苷酸)的结合和内化。
图7 Centyrin框架图
总之,Centyrin是一种小而稳定的蛋白质,能够以很高的特异性和亲和力结合特定细胞表面受体,内化进入细胞内。理论上将Centyrin蛋白和siRNA或者其它寡核苷酸进行偶联,偶联物可以靶向到特定的体内组织,在靶向组织中进行强有力的基因调控,而在非靶向组织里的影响很低,这是传统的肝靶向siRNA疗法很难达到的。
2.2 管线中关注庞贝病siRNA疗法开始首次人体临床研究
图8:Aro Biotherapeutics的管线布局
Aro主要候选药物ABX1100是一种针对庞贝病的Centyrin-siRNA偶联物。
图9:溶酶体糖原积累引起庞贝病的发病机制
庞贝病是一种由GAA基因突变引起的罕见遗传性代谢疾病。GAA基因突变导致人体缺乏酶酸-葡萄糖苷酶,使得糖原无法分解为葡萄糖,积累在溶酶体中,造成全身肌肉和神经细胞的进行性损伤。
ABX1100通过靶向肌肉组织中的糖原合成酶1(Gys1)mRNA,减少有毒糖原积累。ABX1100目前正处于1期临床试验阶段,已获得FDA颁发的孤儿药资格认定和儿科罕见病资格认定。
2023年11月,Aro在B轮融资中筹集了4150万美元,有充足的资金进行ABX1100的首次人体临床试验,预计将在2024年公布初步研究结果。
03
Arrowhead Pharmaceuticals
Arrowhead的基本情况在小核酸专题系列中已介绍(详见:Arrowhead小核酸技术平台:RNAi布局紧凑,如箭在弦)。
Arrowhead的TRiM平台也能使siRNA分子精确地传递到特定组织。TRiM平台采用模块化的方法,允许不同的化学成分进行交换,以期达到最好的治疗效果。Arrowhead与武田、安进和GSK等制药巨头合作,共同开发和商业化RNAi疗法。
3.1 Arrowhead的TRiM技术平台:优化药物,实现精准靶向
TRiM平台根据需要为每个候选药物优化4个组件:具有序列特异性稳定化学性质的高效RNAi trigger;高亲和力靶向配体;各种接头和化学成分;增强药代动力学的结构。
图10: TRiM技术平台示意图
3.2 Arrowhead的Pipeline:“20 in 25”发展战略
Arrowhead的产品靶向肝、肺、肌肉,适应症覆盖乙肝、代谢、心血管疾病等领域。Arrowhead制定了一个大胆的目标,在2025年将有20种合作或全资拥有的药物进入临床试验或者上市。目前Arrowhead拥有14款产品管线,3款已进入临床III期。
表6:研发管线
Arrowhead管线方面主要关注Plozasiran药物的临床进展。今年6月4日,Arrowhead宣布了Plozasiran的关键性3期临床试验PALISADE结果,数据显示,在混合型高脂血症成人患者中,plozasiran成功达到了降低甘油三酯的主要终点,第12个月时患者甘油三酯最高可减少99%。
图11: Plozasiran治疗与甘油三酯、胆固醇水平下降相关
04
Dicerna Pharmaceuticals
(被诺和诺德收购)
Dicerna的基本情况也在小核酸专题系列中介绍(详见:Dicerna小核酸技术平台:诺和诺德创新药版图重要组成)。
4.1 Dicerna的GalXC™和GalXC-Plus™技术平台有效降低RNAi技术的风险
①GalXC™递送平台
图11: GalXC™递送平台
肝脏靶向的GalXC™递送平台采用皮下给药的方式,和Alnylam、Arrowhead同样,利用GalNAc较高的肝脏选择性,构建结构特异的siRNA。Dicer酶是人体细胞内RNAi天然起始点,Dicerna将GalNAc直接连接到专有Dicer底物短干扰RNA(DsiRNA)分子的延长区域,从而达到多种共轭转递结构,能够灵活、高效地结合目标配体,同时稳定RNAi双链,实现精准靶向。
②GalXC-Plus™递送平台
图12: GalXC-Plus™递送平台
GalXC-Plus建立在GalXC良好的临床前和临床特性的基础上,包括可选择的核酸结构、各种配体,由此使得RNAi药物能够输送到多种组织,包括中枢神经系统、肌肉、脂肪组织、肿瘤等,为药物化学优化和扩展到新的治疗领域提供了额外的灵活性。
4.2 Dicerna的Pipeline:管线药物表现优异
Dicerna自从被Novo Nordisk收购后整体研发节奏放缓,其中1期临床数量最大,共有5个。
图13:Dicerna上市药物及临床管线数量
表7:Dicerna管线适应症分布
促使诺和诺德收购Dicerna的两个关键管线药物是Rivfloza和Belcesiran。Rivfloza治疗9岁以上儿童和肾功能相对保留的成人的原发性1型高草酸尿(PH1),已经于2023年10月获得FDA批准上市。Belcesiran目前在2期临床试验中,用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)。在收购之前,Dicerna获得了4.2亿美元的巨额投资资金,被诺和诺德收购后,Dicerna的技术和管线已被整合到诺和诺德的治疗项目中,逐步扩大RNAi治疗的适应症,正向肿瘤方向挺进。
05
DTx Pharma(被诺华收购)
DTx Pharma成立于2017年,总部位于圣地亚哥,基于FALCON(脂肪酸配体共轭寡核苷酸)平台开发针对神经系统疾病的siRNA疗法。2023年7月,诺华以5亿美元的预付款收购了DTx,潜在的里程碑式付款使总价值达到10亿美元。
5.1 FALCON平台探索向肝外组织输送药物的潜力
图14:FALCON技术平台
DTx Pharma公司专有的FALCON技术平台,可解决在肝脏以外RNA的治疗药物的递送挑战。FALCON平台利用脂肪酸作为RNA药物的靶向配体,既可以促进细胞摄取,又可以促进寡核苷酸疗法(如siRNA和ASO)的生物分布。
在临床前研究中,FALCON siRNA已证明对周围神经系统(PNS)、骨骼肌、心脏、皮肤和中枢神经系统(CNS)的目标基因有有效和持久的抑制。FALCON siRNA可以通过静脉注射、皮下注射和鞘内注射等途径给药,并且可以低成本生产。
5.2 为诺华带来腓骨肌萎缩症的候选治疗方法
FALCON技术平台可面向中枢神经系统、肌肉、周围神经系统、免疫学和肿瘤学等多个治疗领域。FALCON平台已在眼科临床前研究中获得验证,在视网膜神经元、视网膜色素上皮(RPE)和内皮细胞中具有强力、高效的活性。在RPE中,单次注射后,DTx siRNA基因表达抑制>90%。
图15:研发管线
DTx主要的候选药物DTx-125适应症为1A型腓骨肌萎缩症(CMT1A)。CMT1A是一种影响周围神经的遗传性疾病,DTx-125通过沉默在CMTIA患者中过表达的PMP22基因来发挥作用。在收购前一个月,DTx-1252被FDA授予孤儿药称号,目前正在临床前开发中,并计划在不久的将来开始临床试验。
06
Eleven therapeutics
Eleven therapeutics公司成立于2020年,在美国、英国、以色列都有分中心,专注于通过高通量组合化学和人工智能的结合来开发持久的siRNA疗法。2022年,Eleven获得了2200万美元的种子轮资金,其中包括来自比尔和梅琳达-盖茨基金会的400万美元捐款。
图16:TERA平台的构建-测量-学习轮次
Eleven的TERÅ微珠平台包括以下关键步骤:
①构建RNA分子库:将磁珠随机分成不同的合成柱,使用正交化学对RNA和DNA进行偶联。
图18:左列使用 2′-F 尿苷作为治疗性 RNA 寡核苷酸和 DNA 嘧啶核苷酸的第一个碱基,以表示添加 2'F-U 修饰。右列使用 2′-OMe 尿苷作为 RNA 寡核苷和 DNA 嘌呤核苷,以表示 RNA 的 2′-OMe 修饰。
合成后,所有色谱柱中的磁珠被汇集在一起,形成磁珠混合物。
图19:我们有两种类型的珠子的混合物:含有 2'F-尿苷的珠子和 2'-OMe-尿苷的珠子。根据化学修饰,这些珠子中的每一个都用DNA核苷酸标记。
将珠子的混合物进行额外的分裂。同样,在每个合成柱中,使用正交化学通过额外的修饰核苷来扩展治疗性RNA寡核苷酸,并通过在不同的反应中将适当的核苷与DNA条形码偶联来记录修饰的身份。
图20:左列偶联 2′-F-胞苷,右列偶联 2′-OMe-胞苷。同样,DNA吡啶核苷的偶联表示左列,嘌呤DNA核苷的偶联表示右列
经过两次分池循环后,拥有四种类型的珠子。每条合成路径都会为珠子上的RNA寡核苷酸创建独特的化学修饰模式,并在DNA条形码上创建记录珠子合成路径的独特序列。
继续进行分池操作,最终每个微珠都含有具有独特化学模式的治疗性RNA寡核苷酸和记录这些修饰身份的DNA条形码。
②高通量测量:将磁珠与细胞一起孵育,从磁珠中释放修饰的RNA寡核苷酸和DNA条形码。这些分子进入细胞,RNA寡核苷酸对细胞产生影响。使用高通量测定法测量每个细胞中的这种效应。
③人工智能学习:对细胞进行测序以揭示DNA条形码的身份,并解码化学修饰的模式,并将其与治疗性RNA寡核苷酸对细胞的影响联系起来。利用来自②收集的大量数据,训练一个深度学习框架来破译RNA修饰的构效关系(SAR),以改进SAR并进一步优化RNA治疗。
07
Switch therapeutics
Switch therapeutics成立于2020年,总部设在巴西南部圣弗朗西斯科,专注于开发神经退行性疾病、中枢神经系统疾病的治疗方法。2023年3月,Switch正式启动了令人印象深刻的5200万美元的A轮融资,目前Switch的siRNA项目仍处于临床前阶段。
图21:CASi平台技术
Switch整合核酸纳米技术和RNAi,开发了新型CASi(条件激活siRNA)平台。CASi平台结合了单链的ASO和双链的siRNA特性,开发了新型的CASi分子,在双链的siRNA分子上添加了一个简单而紧凑的传感器。传感器上的单链Toehold部分赋予了其高效的自我递送能力。递送进入细胞后,只有当传感器检测到特定细胞的RNA生物标志物时,才会开启siRNA活性。此时,传感器与siRNA解偶联,siRNA开始进行基因沉默作用。
Switch公司表示,CASi分子,既能高效自我递送,实现细胞特异性靶向,又能更持久地沉默目标基因,有望为中枢神经系统和全身性疾病提供下一代精确RNAi疗法。
08
Wave Life Sciences
Wave Life Sciences成立于2012年,总部位于马萨诸塞州的剑桥市,是一家专注于开发RNA靶向疗法的新锐生物技术公司。Wave Life Sciences与GSK有重要的合作伙伴关系,合作包括开发多达8个RNA靶向项目,Wave成功将项目带到了新药临床研究审批(IND)阶段。
8.1 PRISM平台跨多种治疗方式
Wave Life Sciences专有的PRISM平台集成了多种RNA技术,包括RNA干扰、编辑、剪接和反义沉默,采用与GalNAc偶联增强的siRNA结构,利用细胞的自然摄取途径,提高了siRNA治疗的精度和有效性。
PRISM平台的特点包括:
立体纯PN修饰:这种化学修饰能够显著增强siRNA的活性和持久性,例如,Wave公司展示的GalNAc-siRNA在体内研究中,通过PN修饰,在转基因小鼠的肝脏中将特定转录物持续沉默了三个月。
RNA靶向方式:PRISM平台能够实现不同类型的RNA靶向,包括RNA编辑、剪接和沉默,这为治疗不同的遗传性疾病提供了多样化的方法。
创新的结构设计:通过结合新的结构设计,PRISM平台可以优化治疗性寡核苷酸的药理学特性,提高其稳定性和疗效。
8.2 管线积极布局减肥疗法
表8:Wave Life Sciences的多元化、可持续的管线
其中Wave Life Sciences的INHBE项目针对包括肥胖在内的代谢紊乱。利用GalNAc-siRNA技术,INHBE项目已经显示出了良好的临床前结果,包括在动物模型中大幅度减轻体重和减少内脏脂肪。该项目预计将于2025年初进入临床试验阶段。
图22:靶向INHBE的RNAi在小鼠模型中,5周内将动物体重降低16%
写在最后
从以上这8家公司的平台和管线动态介绍中不难看出:siRNA在生物技术行业有着巨大的应用前景。siRNA作为RNAi途径的重要组成部分,通过降解所靶向的mRNA,从而阻止相应蛋白的翻译。基于此研究者设计出能够精准靶向和沉默特定基因的siRNA,使得siRNA拥有了治疗多种疾病的潜力,包括遗传疾病、癌症、病毒感染等。
RNAi技术的进步、siRNA在基因沉默方面的特异性以及几款siRNA药物的成功批准和商业化,推动siRNA治疗领域快速扩张。像Alnylam公司这样的关键参与者证明了siRNA的成药性,为后来的入局者铺平了道路。此外,生物技术公司与制药巨头之间的合作,如Wave Life Sciences和GSK之间的合作,彰显了siRNA疗法的魅力。
参考资料:
https://www.labiotech.eu/best-biotech/sirna-companies/
https://eleventx.com/technology/
https://wavelifesciences.com/
https://www.switchthera.com/
https://www.novartis.com.cn/news/nuohuaxuanbushougou-dtx-pharmaqianghuashenjingkexuechanpinxianhe-xrna-jishupingtainengli
https://www.arobiotx.com/
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out交易。然而,如果JPM年会上,还没有建立联系并有意向进入下一步洽谈,目标在年底之前close deal将非常具有挑战性。JPM年会对于毫无准备就来参会的人会异常艰难。不仅是联合广场的酒店和活动众多,地形复杂,而且大家行程很满,见面都要提前约定;没准备的人可能就像无头苍蝇,找不到方向。和誉生物约上了20多个会面,“基本上都是以前在Bio-Eruope会议,还有每年6月份美国的BIO会议上有了第一次接触,有一些都已经交换过资料,甚至开过电话会议,然后在JPM上再次约见聊一聊,有的项目已经开始往下谈具体合作了。”即使酒店很贵,从平时的两百美金涨价到开会时的差不多两千美金,对于想要寻找合作所有的biotech,这笔钱还是要花。因为JPM提供了一个极好的面对面的机会——deal双方需要加深联系,或者谈到关键节点需要来推动一把,这正在是去JPM的核心意义所在。在JPM周的旧金山联合广场,你能见到基本上所有你想要见到的人。而且,很多资深的BD人士都认为,JPM是走上层路线的好机会。“一个项目,从下往上推很难,但是一旦在JPM大会上把相关负责人拿下,十有八九你这个交易就能成了。”“尤其是能够约到R&D负责人的话,你一定要抓住机会,这个比什么都重要。BD的核心问题,是你需要一个R&D方面的推动者,才能使你的BD项目往前推。”另一位资深的行业人士坦言。1月18日,BIG和海燕沙龙汇在上海组织的一场“大话JPM2024”的线下活动上,很多中国参会者分享了在JPM2024的见闻和Bio-Europe,Bio美国会议不同,这些BD主题为主的会议的参会者大多都是BD负责人,JPM大会的参会者级别相对更高一点,各个公司的CEO、CBO、CSO,各个研发部门的负责人都会参加。在JPM年会期间,参加一个大药企45分钟的会面,整个过程可能犹如“面试”,坐在对面的,是对方公司各个相关领域的负责人。当然除了约定好的会面,各大药企、基金以及第三方服务机构也会在晚上举办招待会,这也是进一步熟悉并建立信任基础的好机会。去年12月,和誉官宣了和德国默克的一笔首付款达到7000万美元的小分子deal,今年,在JPM年会期间,德国默克组织了一场双方团队参加的晚宴,“大药企很想走这样的路线,先通过一个合作建立信任,此后可以开展更多的合作。”许多中国企业在寻找融资机会和项目转让。在行业里有多年积累,并且在中美都有广泛人脉关系的人也从中看到了系统性的机遇。去年11月,曾在跨国药企、CRO等第三方服务机构、中美两地biotech都工作过的John Xu在美国新泽西创办了自己的公司BIORICH international,开始了全职咨询事业,专注于项目转让、引进、投融资及组局公司等业务。“参加JPM年会,有不少朋友介绍一些中国来的公司跟我交流,然后就签下了合约。”John Xu告诉医药魔方,据他了解,今年来到JPM的的中国药企有300多家。目前,他手上已经代理了多家中国公司的项目转让。和来自中国biotech的创始人交谈,他发现,大家心态普遍“非常紧迫”。“一级市场好的时候,biotech还没有转让项目的紧迫感,百分之八九十都是不愿意付费给我们这样的第三方咨询机构,但是现在我接触到的一半以上都愿意付费。”另一方面,和一些美国的头部基金和Bigpharma交流,他们对中国公司的兴趣,也让John Xu感到很振奋,“Bigpharma近来在在不同的会议上,在公开或者私人等不同的场合,或多或少都表达了看好从中国找到好的项目。”不仅仅是Bigpharma,John Xu接触的一些非常头部的美国基金,也希望为旗下的被投公司从中国引进项目补充管线,或者引进管线后重新孵化一个新的公司。2024上半年,大药企都要到中国来淘金此次参加JPM年会,中国参会者无疑都带着“中国创新国际化,license out已经迎来系统性窗口期”的信心归来。“我注意到今年辉瑞举办的招待会特地叫China Reception,这个是辉瑞第一次专门只邀请中国的公司的招待会,他们负责不同领域的的BD head都在现场。”普米斯生物CBO包骏在上述“大话JPM”的分享会上说,“大家可以看到,中国创新国际化可能真的来了,到底有多火我们不知道,但是这是一个挺明显的信号。”不仅仅是辉瑞,据John xu介绍,去年6月的美国BIO会议上,安进就和中国大使馆一起举办了一个China Night,John xu也受邀参加。在JPM参加会议,很多中国参会者都感概,听到的最多的信息就是“中国创新崛起”。哪怕是对于已经和中国biotech达成deal的MNC来说,这么短的时间内和中国公司做这么大的deal,放在两年前也是不可想象的。谨慎乐观者认为,最起码在ADC领域,海外对中国创新的认可度已经到了一个分水岭。医药魔方NextPharma医药交易数据库显示,截至2023年12月31日,中国ADC领域2023年BD出海交易达到22起,总交易金额达214.94亿美元,首付款总额达16.80亿美元。交易数量的背后,是买卖双方信任度的提升。宜联生物2023年10月、2024年1月接连和Biotech以及罗氏达成ADC交易,其COO肖亮博士曾任科伦博泰的研发副总裁。2022年5月、7月、12月,科伦博泰与默沙东分别达成三次合作,可以说是点燃了中国ADC的出海浪潮。肖亮在上述分享会上说,“我在科伦博泰跟默沙东谈判的时候,那时候MNC不怎么信任中国的数据,没有临床数据就免谈;但我们最近和罗氏的交易就是基于临床前的数据。”行业里的人也开始从底层分析,为什么中国能涌现这么多有竞争力的ADC临床资产?很多人都表达了相同的观点,除了过去几年整个创新药行业大发展带来的资源,主要因为,ADC的核心还是化学,化学又是华人的强项;中国的化学基础强,化学人才积累足够多;而Bigpharm此前在ADC上投入不够,现在ADC又成必争之地,缺管线的Bigpharm自然要到中国能淘金。得益于以工程师红利、化学学科优势红利和丰富的临床资源作为基础,对“中国创新国际化”更乐观的人相信,不仅是ADC领域的一枝独秀,诸如小分子(和誉和默克),sRNA(博望和诺华)、CGT等赛道在2024年还能看到更多的交易发生。CGT产业在过去一年悲喜交加,国内商业化前景阴霾未散,进而影响到一二级市场的投资热情;这些前沿疗法在国外市场也伴随着安全性和可及性的争议;但是,传奇生物在美国市场的亮眼表现,亘喜生物被阿斯利康收购,达成第一笔中国biotech收购案,也给产业注入了强心剂。邦耀生物就是一家CGT研发企业,此次参加JPM年会,邦耀的三个主要平台以及相关产品管线(造血干细胞基因疗法治疗地中海贫血症、镰刀形贫血症;非病毒定点整合CAR-T平台;以及通用型CAR-T治疗自免疾病)都吸引了MNC的兴趣。郑彪尤其感受到了大药企对细胞疗法在自免领域应用前景的关注。“CAR-T疗法在治疗肿瘤上的一些劣势可能成为治疗自身免疾病的优势。自体CAR治疗红斑狼疮及其他一系列自身免疫疾病已经看到了非常好的效果,但现在我们看到通用CAR-T在自身免疫疾病更加具有突出的优势。” 郑彪相信,“通用CAR-T治疗自免疾病是下一个革命性的突破口。”自免领域向来出药王,也是大药企的必争之地,“如果大药企看到在自免疾病上,通用CAR-T比自体CAR-T具备更多的优越性,肯定有很多对外合作的机会。”“在多个新疗法领域出现具备全球竞争力的产品管线,这让海外生物医药产业界相信中国具备有生物医药的产业土壤,这些达成交易的公司和管线只是冒出来的那一小部分,如果你没有土壤,你不可能有好的东西长出来。”姜华对医药魔方分析,MNC相信中国有好东西可以挖,就会像淘金潮一样都到中国来寻找合适的项目。对于去年还没有积极BD、但是管线具备竞争力的中国企业来说,今年上半年接触Bigpharma的机会,接触到高级别决策者的机会增多,做成交易的概率也会更高。在2024上半年这个历史性的BD窗口期,中国biotech能达成多少笔交易,整个行业都在拭目以待。中国Biotech交易话语权:从买方市场到卖方市场?当然,机遇的另一面是竞争。在JPM年会上,中国biotech也进一步感受到了“中国创新国际化”的另一面,那就是国际化竞争的高标准。John xu观察到,“中国公司现在都把更多注意力放在选择靶点、立项上面。怎样能够做一些创新的靶点,或者怎么样做Best-in-Class,这样才能够吸引Bigpharma。如果只是跟风,一点希望都没有。”另外,很多中国biotech的数据在MNC那里不过关,也是一个行业普遍问题。特别是当时做的时候急忙推进IND,没有坚持高标准的企业,这时就要面对MNC对数据细节的全方位审视。“MNC的标准永远在那里,不会降低。”姜华深度参与了和誉和默克的谈判过程,默克团队差不多上百人参与了数据的尽职调查,生物、化学、毒理、药理、PK、临床等各个专业领域都有多位专家审查了数据细节,包括原始数据。在姜华看来,“即使在FDA拿到临床批件,也并不代表符合对方的质量标准,因为MNC有自己的标准,很多方面比FDA的标准高得多。”据了解,宜联和罗氏的交易,对临床前数据的检查确认,就历时一年多。当然,业内也进一步认识到,如果达到MNC的标准,你的管线会比原来想象的值钱得多。“这个过程也是整个生态圈的进化,我觉得对中国药企是好事,对biotech是好事,促使大家把标准提得更高。”在JPM年会期间,中国创新药价值的问题,也引发了越来越多的讨论。上述“大话JPM”分享活动上,一位嘉宾就谈到了旧金山某家电视台讲的关于中国创新药企业的故事:由于中国一个公司的产品被美国公司license in之后价格低廉,反而引起了在同一个赛道上的美国另一家上市公司股票降低。“如何做出中国创新药真正的价值出来,把我们项目的价值、公司的价值在国际上得到体现,是值得我们思考的。”中国药企的创新成果以相对较低的价格被海外“收割”一直是行业里的一个话题,但直到最近辉瑞和Aiolos的案例,这层窗户纸被捅破,这个话题才被更多拿到一些公开场合讨论。去年8月,Aiolos支付了2150万美元的前期费用,加上近期里程碑付款总计2500万美元,从恒瑞引进了用于治疗成人哮喘的单克隆抗体AIO-001;10月,Aiolos拿到2.45亿美元的巨额融资;今年1月,Aiolos凭借这一个管线以14亿美元被GSK收购。巨大的差价让很多人感到震惊。John xu也接触到一家美国公司,想要效仿Aiolos的做法。这家美国公司刚刚融资约4000万美金,“现在希望能够从中国找到一些项目,然后往前推进一到两步,再把项目转让出去,实现资产价值50倍到100倍的上涨。”大家继而反思,过去千万美金级别的首付款,是不是是贱卖了?在一些行业会议上,也有人提出疑问,现在回过头看,有没有可能拿更多首付款?虽然针对已经发生的交易的讨论不免显得“事后诸葛亮”,但医药魔方采访的业内人士都坦言,前几年和MNC交易的价格确实不是特别理想,那时候中国刚开始和国外很多大公司接触,很多时候议价和谈判的空间都不是特别大,也没有建立互信的基础。但情况已经慢慢出现好转,相比国外交易普遍溢价,中国药企虽然议价仍然很难,但是至少在可以接受的范围内。这对中国药企来说,也是一个必须要交的学费。这层窗户纸被捅破后,中国biotech甚至是恒瑞这样的大药企在和海外公司进行谈判的时候,能不能有更多的谈判和议价的空间,也是2024年创新药行业的一大看点。一些资深的行业人士已经开始预见,随着越来越多交易达成,更多信任基础的建立,行业基准价格一定在不断提高,临床资产具备真正竞争力的中国药企,在2024年,将不缺追求者,并且有望看到从买方市场到卖方市场的转变。Copyright © 2024 PHARMCUBE. 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