University of Buenos Aires School of Medicine

Dr. Cagnoni joins Incyte’s Executive Team as President and Head of Research & Development WILMINGTON, Del.--(BUSINESS WIRE)--Incyte Corporation (Nasdaq:INCY) today announced the creation of a new leadership role, appointing Pablo J. Cagnoni, M.D. President and Head of Research & Development (R&D) effective June 5, 2023. In this role and as a member of the Executive Team, Dr. Cagnoni will lead Incyte’s R&D efforts across its portfolio of programs in Oncology, Hematology and Inflammation and Autoimmunity including Dermatology. “This newly created role integrates chemistry, biology and development with the goal of maximizing the impact of our portfolio and accelerating our innovative pipeline,” said Hervé Hoppenot, Chief Executive Officer, Incyte. “Based on Pablo’s deep industry experience in all stages of drug development across different therapeutic modalities, as well as his proven track record of leading development organizations, he will play a critical role in helping us deliver on our commitment to patients, clinicians, our employees and shareholders.” As an oncologist and pharmaceutical executive, Dr. Cagnoni has advanced the development of breakthrough treatments throughout his career playing a key role in the development, approval and/or commercialization of more than 20 life-changing medicines. “Incyte has a strong foundation of bringing first-in-class treatments to patients and I am honored to join the organization,” said Dr. Cagnoni. “I look forward to working with the team to continue to deliver major advances across Oncology and Dermatology, and to fully realizing the potential of the broad and diverse pipeline to make a significant difference for patients.” Pablo most recently served as Chief Executive Officer of Laronde, a company dedicated to the development of a new type of translatable ribonucleic acid (RNA), endless RNA (eRNA). Previously he was President and Chief Executive Officer of Rubius Therapeutics, a biopharmaceutical company focused on cellular therapies for the treatment of cancer and autoimmune diseases. Before joining Rubius he was Chief Executive Officer of Tizona Therapeutics, a privately held biotech company focused on developing immunotherapies for the treatment of cancer. He joined Tizona as the company’s first employee and grew the organization to support the filing of its first Investigational New Drug application. In 2020, Gilead Sciences secured an exclusive option to acquire Tizona for up to $1.5 billion. Prior to Tizona, Dr. Cagnoni was President of Onyx Pharmaceuticals which was acquired by Amgen. There he had global strategic oversight and accountability of the Onyx portfolio from early product development to commercialization. Previously he served as Global Head of Clinical Development at Novartis Oncology. Dr. Cagnoni received his Doctor of Medicine (M.D.) from the University of Buenos Aires School of Medicine and completed fellowships in Hematology and Oncology at the Mount Sinai Medical Center in New York, and in Stem Cell Transplantation at the University of Colorado Health Sciences Center. About Incyte Incyte is a Wilmington, Delaware-based, global biopharmaceutical company focused on finding solutions for serious unmet medical needs through the discovery, development and commercialization of proprietary therapeutics. For additional information on Incyte, please visit Incyte.com and follow @Incyte.

转眼间7月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！ 转眼间7月份已经接近尾声了，这个月又有哪些亮点研究值得我们深入学习一下呢？小编根据本月新闻的类型、热度和研究领域筛选出了本月的重磅级研究Top10，与大家一起学习！ 【1】ACS子刊：Sec61抑制剂apratoxin S4可强效抑制包括新冠病毒在内的许多病毒 有望开发新型泛病毒疗法 doi：10.1021/acsinfecdis.2c00008 在COVID-19大流行的两年多时间里，人们意识到“新常态”包括人类将有可能与SARS-CoV-2长期共存。一些治疗方法是可用的，但随着新变体的出现，科学家们正在寻找新的策略。在一项新的研究中，来自美国佛罗里达大学和瑞士苏黎世大学等研究机构的研究人员指出，靶向人类蛋白Sec61的抗癌候选药物apratoxin S4（Apra S4）可以干扰包括SARS-CoV-2和甲型流感病毒在内的许多病毒的复制，从而可能提供了一种泛病毒疗法。相关研究结果于2022年6月29日在线发表在ACS Infectious Diseases期刊上。 尽管存在COVID-19疫苗，但一些接受过疫苗注射的人仍然患上了COVID-19，而世界上只有一小部分人口接种了疫苗。这意味着仍然需要治疗，现在有一些针对SARS-CoV-2的RNA聚合酶---它用来在人体细胞内制造更多的病毒自己的RNA。但是其中一些药物，如瑞德西韦（remdesivir），除非在非常早期阶段使用，否则不会起作用，而且可能需要注射。 在寻找治疗COVID-19的新方法的过程中，不同的团队已经重新审视了那些已知可以对抗其他疾病的药物，这种策略被称为药物“重新利用”。其中一种临床前阶段的化合物是apratoxin S4，它是一种基于海洋天然产物的分子，具有抗癌活性。以前的研究表明，apratoxin可以靶向一种叫做Sec61的人类蛋白，该蛋白可以确保某些蛋白发生正确糖基化和正确折叠。由于SARS-CoV-2没有自己的分子机器来做这件事，它们劫持了这个过程，迫使人体细胞制造功能性的病毒蛋白。Sec61对于甲型流感病毒、HIV和登革热病毒造成感染是必不可少的，因此论文通讯作者Hendrik Luesch及其同事们想知道apratoxin是否可以成为一种广泛有效的也可以对抗SARS-CoV-2的泛病毒药物。 【2】Gastroenterology：科学家揭示胃癌发生的新型分子机制 doi：10.1053/j.gastro.2022.06.021 异常增生往往有着很高的癌症发生风险，然而，异常增生演变为癌症背后的细胞机制，目前研究人员尚不清楚。近日，一篇发表在国际杂志Gastroenterology上题为“Dysplastic stem cell plasticity functions as a driving force for neoplastic transformation of pre-cancerous gastric mucosa”的研究报告中，来自范德堡大学医学院等机构的科学家们通过研究揭示了人类胃癌发生的分子机制，并提出了相应的预防性措施。 研究者Eunyoung Choi教授表示，他们通过研究首次发现，Trop2+/CD133+/CD166+异常增生的干细胞或许是异常增生向多种类型胃癌发生的克隆进化的关键来源，进一步研究表明，一种常用于治疗肠道蛲虫的药物扑蛲灵（pyrvinium）或能通过控制小鼠模型和人类类器官中的CK1a信号蛋白，从而来阻断异常增生干细胞的再生。 研究人员所识别出的异常增生的干细胞是在小鼠和人类胃部癌前转化向异常增生的致癌转变过程中首次出现的干细胞，本文研究还表明，细胞命运的动态变化和异常增生干细胞的进化过程或许能作为异常增生过程中的非癌变干细胞单一类型，同时还能提供一条线索来帮助解释胃癌发生过程中的致癌级联反应、正常-转化-异常增生-腺癌的全部谱系信息。在全球范围内，胃癌是人类第五大常见的癌症类型以及第三大致死性癌症类型，异常增生，即细胞的异常生长和异常发育，其往往具有高风险的胃癌进展倾向，但研究人员并不清楚这些细胞发育为癌细胞背后的细胞机制。这项研究中，研究人员调查了一系列过程揭示了其中的奥秘。 图片来源：https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/35700772/ 【3】Science：利用聚焦旋转喷射纺丝技术制造适合人类的人造心脏 doi：10.1126/science.abl6395 多年来，科学家们推测，心脏的螺旋形排列和复杂的肌肉组织能更有效地将血液输送到整个身体。尽管由于很难在人造心脏中重现如此复杂和精巧的细节，研究这一现象被证明是困难的。不过，在一项新的研究中，来自哈佛大学和匹兹堡大学的研究人员利用一种新的、更先进的方法来制造人工组织和器官。相关研究结果发表在2022年7月8日的Science期刊上。 研究者Qihan Liu表示，制造模拟生物组织的材料是一个巨大的制造挑战。生物组织由各种复杂的空间变化排列的微/纳米纤维组成。这些纤维的排列是大自然对生物组织丰富的机械行为进行编程的方式。然而，目前还没有任何制造工具能够捕捉到这种复杂的排列。虽然普通的三维打印方法可以很容易地实现复杂的纤维排列，但三维打印不能以与组织工程相关的产量来打印纳米纤维。虽然已有的纳米纤维纺丝技术，如静电纺丝，能够批量生产高通量的纳米纤维，但复杂的纤维排列还没有实现。” 这些作者因此提出了聚焦旋转喷射纺丝（focused rotary jet spinning， FRJS）工艺。FRJS是一种利用离心纺丝快速成形纤维的增材制造方法。这些纤维随后在可控气流中聚焦、对齐并沉积到目标位置。通过使用气流，这种方法允许同时操纵数以千计的微/纳米纤维，从而确保高产量。通过特别设计的气流，FRJS可以制造出比目前的方法更复杂的三维纤维结构。这些作者将他们的方法与其他两种生产人工器官和组织的方法---三维打印和纤维纺丝（fiber spinning）---相比较。尽管三维打印继续为人工器官和组织的发展做出重大贡献，但是他们反驳说，三维打印需要太长的时间来实现FRJS能够提供的细节和复杂性。 【4】Nat Cell Biol：揭示最常见癌症驱动子之间的关联或有望帮助开发出更有效的抗癌药物 doi：10.1038/s41556-022-00949-1 肿瘤抑制子p53和PI3K–AKT通路在细胞生长和凋亡过程中扮演着最基本的角色，且其在癌症发生过程中会经常突变。近日，一篇发表在国际杂志Nature Cell Biology上题为“A p53–phosphoinositide signalosome regulates nuclear AKT activation”的研究报告中，来自威斯康星大学麦迪逊分校等机构的科学家们通过研究发现，两种能引发细胞发生癌变的最常见的遗传突变或许会协同工作，此前研究人员认为其二者是独立且能被不同的细胞信号所调节。 迄今为止，研究人员一直在寻找能阻断一种或另一种信号通路的药物来治疗癌症，理解其二者之间的协同效应或许有望帮助开发有效的癌症疗法。细胞会聚集名为p53的蛋白质，其在细胞核内能发挥作用来响应压力，但p53基因的突变是癌症中最频繁的遗传异常，其突变会激活名为细胞表面上名为PI3K/Akt的通路，且常常会参与到癌症中失控的细胞生长过程中。细胞的信号通路会促进细胞完成维持健康细胞功能的重要交流工作中去，这个过程有点像发送邮件一样，其需要一系列步骤，并会在信封上贴上适当的邮票和标记，才能将一封信送到正确的地址上。 这篇研究报告中，研究人员发现了p53和PI3K/Akt通路之间的直接关联，相关研究结果或能为寻找新型癌症疗法潜在靶点提供新的思路和希望。研究者Anderson说道，长时间以来我们一直知道，激活细胞膜中PI3K/Akt通路的脂质信使分子或许存在于细胞核中，但其在与细胞膜分离的细胞核中所做的事情或许就是一个谜题。研究人员利用化疗药物给癌细胞施压并在其复制或产生新的拷贝时损伤其DNA，结果发现，PI3K/Akt通路的部分酶类或能结合细胞核中突变的p53蛋白，并将脂质信号与p53结合，这或许就能揭示其二者之间的关联。 【5】Science：揭示γδT细胞在结直肠瘤中起着两面人的作用 doi：10.1126/science.abj8695 结直肠瘤中充斥着白细胞，但这些细胞是帮助还是阻碍了这种癌症的发生，这一点在科学界引起了激烈的争论。一些研究已表明，白细胞英勇地限制了肿瘤的生长并对抗结直肠癌，但同样令人信服的证据表明，白细胞是恶性的同谋者---助长结直肠瘤并协助它扩散。 如今，一项新的研究阐明了这些肠道白细胞，即gamma delta T细胞（γδT细胞），在结直肠癌中的作用。它证实γδT细胞是一把双刃剑：它们在早期肿瘤中起着抑制作用，但随着肿瘤进展，它们会发生生化变化并改变立场，促进肿瘤生长。这一发现进一步阐明了γδT细胞在肿瘤生长中的作用，并可能为结直肠癌的治疗开辟新的途径。相关研究结果发表在2022年7月15日的Science期刊上。 论文共同通讯作者、洛克菲勒大学Daniel Mucida实验室的研究助理Bernardo Reis说，“生活在肠道中的γδT细胞起到了防止肿瘤形成的作用。但是一旦肿瘤形成，肠道γδT细胞群体就会发生变化，进入肿瘤，并促进肿瘤生长。”肠道内壁可能是身体最脆弱的入口。这个繁忙的消化区仅由一层上皮细胞组成，必须在有限的工作空间内吸收有用的物质，如营养物，并拒绝有害的物质，如食源性病原体。γδ T细胞关注着这个工作空间，不断扫描肠道上皮细胞，以维持肠道内壁的完整性，并防止病原体侵入身体的其他部分。 Reis着手调查关于γδ T细胞是否有助于或阻碍肠道肿瘤生长的相互矛盾的说法。但正如生物学中经常出现的情况，没有简单的答案。Reis说，“我们有数据显示γδ T细胞具有保护作用，但现有文献表明它们也会促进肿瘤的生长。我们想了解这些γδ T细胞到底发挥着什么作用。” γδ T细胞激活机制。 图片来源：Cells, 2020, doi:10.3390/cells9051305。 【6】Cell：诺西那生钠和丙戊酸组合使用有望更好地治疗脊髓性肌肉萎缩症 doi：10.1016/j.cell.2022.04.031 2016年，药物诺西那生钠（Spinraza）在治疗脊髓性肌肉萎缩症（spinal muscular atrophy， SMA）患者方面引发变革。它是美国食品药品管理局（FDA）批准的第一个治疗这种神经退行性疾病的药物，这种疾病是导致婴儿死亡的主要遗传原因。该药物是由冷泉港实验室（CSHL）的Adrian Krainer教授及其合作者构思和开发的。但是Krainer并没有就此止步。他的实验室与布宜诺斯艾利斯大学的Alberto Kornblihtt合作，一直在研究诺西那生钠是否可以被改进。在一项新的研究中，他们发现将诺西那生钠与FDA批准的第二种药物---丙戊酸（valproic acid， VPA）---组合使用可能是提高它的治疗效果的一种新方法。相关研究结果近期发表在Cell期刊上。 提高药物效果的一种方法是增加它的剂量。但是与任何药物一样，增加诺西那生钠的用量也会增加毒副作用的风险。Krainer及其合作者采取了一种不同的方法。他们发现，将诺西那生钠与VPA组合使用可能是提高它的临床效果而不使用更多药物的另一种方法。Krainer解释说，“有时你不想使用大量的药物。如果你所患的疾病允许你使用较少的药物，那么你可能会有较少的毒性反应。所以我们的想法是将这两种药物结合起来，以获得最大的效果。” SMA患者没有足够的一种叫做SMN的蛋白。诺西那生钠是一种叫做反义寡核苷酸（ASO）的分子，可以帮助细胞利用一个叫做SMN2的基因表达更多的SMN蛋白。这些作者发现，在仅使用诺西那生钠时，SMN2基因上出现了障碍。这减缓了表达SMN蛋白的核糖体的运转速度。药物VPA有助于清除这种障碍，使诺西那生钠进一步增加SMN蛋白的输出。当患有SMA的小鼠同时接受VPA和一种用于研究的类似诺西那生钠的ASO治疗时，小鼠的存活时间更长，肌肉功能也得到改善。 【7】Cancer Res：新发现！抑癌基因p53若持续被激活或会促进人类肝癌发生！ doi：10.1158/0008-5472.CAN-21-4390 p53是癌症生物学中一种最重要的蛋白质，通常被称之为“基因组的守护者”，其会被激活用来对诸如DNA损伤等多种细胞压力产生反应，p53激活会诱导不同的过程，比如受控的细胞死亡，如果一个细胞变得异常，其就能预防其发生癌变以及癌症进展，正因为如此，p53的突变在癌症发生过程中极为常见，包括肝细胞癌等。近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“Constitutive activation of the tumor suppressor p53 in hepatocytes paradoxically promotes non-cell autonomous liver carcinogenesis”的研究报告中，来自日本大阪大学等机构的科学家们通过研究观察到，遭受慢性肝脏疾病（CLD，chronic liver disease）的患者的肝脏细胞中p53的持续激活实际上会促进肝癌的发生。 慢性肝病的发生是由不同的因素所驱动，包括病毒、酒精使用和脂肪堆积等，所有这些因素都会诱导p53的激活，此前研究结果表明，p53在慢性肝病患者的肝脏细胞中会处于持续激活状态，然而，目前研究人员尚不清楚其在慢性肝病病理生理学机制中扮演着什么样的角色。研究者Yuki Makino说道，临床研究数据清楚地表明，p53会在慢性肝病患者的肝脏细胞中处于激活状态，因为p53是人体如何预防肿瘤形成的一个重要组成部分，其在慢性肝病中扮演的关键角色让其变得非常耐人寻味。 【8】Nat Commun：“垃圾DNA”或能通过阻断DNA的复制来诱发癌症 doi：10.1038/s41467-022-31657-x 准确的染色体DNA复制对于维持基因组稳定性非常重要，有遗传学研究证据表明，特定的重复性序列会损伤DNA的复制，然而其背后的机制研究人员却并不清楚，复制或许会被DNA模板直接抑制，或许会被诸如DNA结合蛋白所抑制。近日，一篇发表在国际杂志Nature Communications上题为“The mechanism of replication stalling and recovery within repetitive DNA”的研究报告中，来自伦敦癌症研究所等机构的科学家们通过研究发现，非编码的垃圾DNA或许并非无害或具有惰性，其或许会导致癌症的发展，文章中，研究者揭示了非编码DNA如何阻碍机体基因组的复制和修复，从而潜在促进突变发生积累的。 此前研究结果表明，非编码或重复性的DNA模式（在基因组中占到了大约一半）会干扰基因组的复制，然而截止到现在，研究人员并不理解其中的机制，或者其如何促进癌症发展的。这项研究中，研究人员在检测管中重现了DNA复制的整个过程，旨在更全面地理解其中的奥秘。研究人员描述了在复制期间DNA的重复模式是如何被复制的，以及其如何完全阻断复制过程，这或许会增加错误的风险，而这或许是癌症发生的早期驱动因素，这一重要的见解或有望最终帮助开发新型药物或疗法。 研究人员认为，本文研究或能帮助改善某些癌症的诊断和监测，比如肠癌，其中复制DNA重复性序列的常见错误或许就提示癌症是否在进展。当DNA复制机器遇到重复性的DNA序列时，其就能解开DNA链，但有时其就无法复制相反的DNA链，这种错误会导致复制停止，并会以一种DNA损伤所诱导的相似的方式来促使复制机器崩溃。这些研究发现让科学家们相信，重复性的DNA序列或许会诱发一种损伤性的反应信号，从而就提示，DNA复制的错误或许会发生且需要被修复。 【9】Cancer Res：重磅！科学家识别出一种在大多数人类癌症中都会开启表达的关键基因！ doi：10.1158/0008-5472.CAN-22-0671 叉头框（Forkhead box）R2（FOXR2）是一个位于X染色体上的叉头转录因子，其表达通常仅限于睾丸中；近日，一篇发表在国际杂志Cancer Research上题为“FOXR2 is an epigenetically regulated pan-cancer oncogene that activates ETS transcriptional circuits”的研究报告中，来自Dana-Farber癌症研究所等机构的科学家们通过研究发现，正常情况下在机体大多数组织中会被关闭表达的FOXR2基因或许至少在70%的癌症类型以及8%的个体肿瘤中会被激活；相关研究结果有望帮助科学家们更好地理解多种类型癌症发生的分子机制，同时研究人员开始合作阐明如何利用可能的新型疗法来靶向作用该基因的表达。 研究者Pratiti Bandopadhayay说道，实际上，正常情况下该基因在大多数组织中都是被关闭的，这就意味着我们或许能以一种不会引起太多副作用的方式来靶向作用该基因。文章中，研究人员分析了称之为弥漫性中线神经胶质瘤（diffuse midline gliomas）的儿童脑癌的基因组序列，让研究人员惊讶的是，他们发现，很多癌症都会表现出FOXR2基因的异常表达，该基因能编码一种位于X染色体上的转录因子，正常情况下仅会在睾丸中进行表达。实际上，除了睾丸以外的任何正常组织都不应该存在FOXR2的表达，所以本文研究发现或许让研究人员感到非常震惊。 为了寻找该基因在其它癌症中的踪迹，研究者Tsai及其同事利用癌症数据库分析了人类细胞培养物，并对来自癌症动物模型机体的肿瘤组织进行测序，结果发现，包括骨肉瘤、黑色素瘤和非小细胞肺癌在内的大部分常见的儿科和成年癌症都会表现出FOXR2的表达，同时来自Dana-Farber肿瘤样本库中的弥漫性中线神经胶质瘤也是如此，随后研究人员证实了很多类型的儿童肿瘤都会开启FOXR2基因的表达。研究者指出，捐赠这些肿瘤的家属确实让我们能够深入分析诸如FOXR2等基因，并描述其在这些毁灭性脑瘤中所扮演的关键角色。 图片来源：https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/35802025/ 【10】The Lancet：阿达木单抗和优特克单抗治疗克罗恩病患者均有效 doi：10.1016/S0140-6736(22)00688-2 活动性比较试验为指导患者和临床医生的选择非常重要，近日，一篇发表在国际杂志The Lancet上题为“Ustekinumab versus adalimumab for induction and maintenance therapy in biologic-naive patients with moderately to severely active Crohn's disease： a multicentre， randomised， double-blind， parallel-group， phase 3b trial”的研究报告中，来自西奈山Icahn医学院等机构的科学家们通过研究发现，在一项临床试验中，两种治疗克罗恩病的疗法或许表现大致相同，这或许就能帮助临床医生和患者根据药物的耐受性来制定疗法选择了。 研究者Hanauer说道，这两种具有不同作用机制的制剂在一年内的安全性和治疗疗效似乎是非常类似的，克罗恩病是一种慢性、进行性的炎性肠病，其会引发患者腹痛、体重减轻和疲惫等，克罗恩病的疗法通常侧重于利用皮质类固醇或免疫调节剂来减缓机体疾病症状，但目前患者仍然需要更为有效的疗法。 尽管已经有多种针对中度至中度克罗恩病的疗法和药物作用机制，但就治疗效果而言一直存在治疗上限，通常仅有不到50%的患者的疾病能够得到长期缓解。最近，多种生物学制剂已经被批准开始使用，阿达木单抗（Adalimumab）就是一种能通过抑制肿瘤坏死因子α的功能来降低机体中炎性细胞因子的单克隆抗体，优特克单抗(ustekinumab)则是另外一种单克隆抗体，其能通过靶向作用另一组不同的蛋白质，即白介素12和白激素23。（生物谷Bioon.com） 更多精彩阅读： 生物谷推荐：6月必看的重磅级研究Top10！ 生物谷推荐：5月必看的重磅级研究Top10！

2022年7月份即将结束，7月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。 2022年7月份即将结束，7月份Cell期刊又有哪些亮点研究值得学习呢？小编对此进行了整理，与各位分享。 1.Cell：在正常和疾病状态下，基因组中的重复序列重组在人类基因组中广泛存在doi:10.1016/j.cell.2022.06.032 在一项新的研究中，来自日本理化学研究所、日本产业技术综合研究所、东京大学和意大利技术研究院等研究机构的研究人员发现在我们每个细胞的基因组中重复数百万次的特定基因组序列的重组在正常和疾病状态下都普遍存在。识别导致这种涉及曾经被认为是“垃圾”的DNA序列的无数重组的机制可能对理解我们的细胞如何发育以及什么会让它们变得不健康至关重要。相关研究结果于2022年7月25日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Recombination of repeat elements generates somatic complexity in human genomes”。 图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.032。 在发现DNA之后，人们长期认为我们身体中的所有细胞都共享相同的遗传密码，被安全地保护在细胞核内。然而，现代DNA测序的进展对这一观点提出了挑战：我们如今知道，突变从发育的早期阶段就开始在单个细胞的基因组中积累。然而，这一现象的规模以及它是如何导致疾病的，我们并不十分了解。 在这项新的研究中，这些作者研究了某些重复的基因组序列，称为Alu和L1，并开发了一种方法来研究这些在每个细胞的基因组中重复数百万次的特定DNA序列。人们已经知道它们会相互重组，产生在癌症和其他遗传疾病中经常发现的突变。通过分析未受疾病影响的供者的DNA，他们确定了由这些重复序列的重组引起的数百万个DNA突变，并进一步发现身体的不同组织具有不同的重组特征。 2.Cell：我国科学家领衔开发出一种新的高通量基因靶向技术，绘制出小鼠基因扰动图谱doi:10.1016/j.cell.2022.06.039 在一项新的研究中，来自中国上海科技大学、复旦大学和美国耶鲁大学医学院等研究机构的研究人员开发出一种称为iMAP（inducible mosaic animal for perturbation，诱导性嵌合动物扰动）的技术，作为一种转基因平台，它能够在小鼠体内平行地原位靶向至少100个基因。相关研究结果于2022年7月22日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Large-scale multiplexed mosaic CRISPR perturbation in the whole organism”。 iMAP结合了Cre-loxP和CRISPR-Cas9技术的各自优点，并利用生殖系传递的转基因，该转基因携带了大量两侧引入两个loxP位点的、串联gRNA编码单元阵列。Cre介导的重组触发了这个阵列中所有gRNA的表达，但每个细胞中只有一个gRNA，从而将小鼠转化为嵌合生物，适合用于表型表征，也适合用于通过育种高通量获得传统的单基因扰动品系。通过使用gRNA作为读数，他们绘制了一个微型的Perturb-Atlas，对39个组织的90个基因的扰动进行了编目，这产生了对背景依赖性基因功能的丰富见解，并让人们得以一窥iMAP在基因组解码中的潜力。 3.Cell：发现黑色素瘤脑转移的新见解doi:10.1016/j.cell.2022.06.007 脑转移是癌症相关死亡的最常见原因之一，而且在晚期黑色素瘤患者中发生得非常频繁。尽管新的免疫疗法对一些黑色素瘤脑转移患者有效，但人们对黑色素瘤扩散到大脑和对许多疗法的反应率较低的原因知之甚少。 如今，在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学等研究机构的研究人员完成了对黑色素瘤脑转移瘤中细胞的最全面的研究之一，发现了可能促进新一代疗法开发的细节。相关研究结果发表在2022年7月7日的Cell期刊上，论文标题为“Dissecting the treatment-naive ecosystem of human melanoma brain metastasis”。 图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.007。 论文通讯作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯医学院医学助理教授Benjamin Izar博士说，“脑转移在黑色素瘤患者中极为常见，但我们对其背后的生物学只有初步了解。我们的研究让我们对这些肿瘤的基因组学、免疫学和空间组织有了新的认识，并成为进一步发现和探索治疗的基础。” 4.Cell：新研究揭示为何大多数体外受精的胚胎无法正常发育doi:10.1016/j.cell.2022.06.028 在人类中，受精卵并不能保证生殖成功。大多数胚胎在受精后几天内停止发育并灭亡，通常是因为它们的染色体数量不正常。如今，在一项新的研究中，来自美国哥伦比亚大学的研究人员发现，这些错误大多是由于在细胞分裂的最早阶段，DNA复制出现了自发错误。这些发现为人类生殖的基本生物学提供了新的见解，从长远来看，可能会导致体外受精（in vitro fertilization, IVF）成功率的提高。相关研究结果于2022年7月19日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Replication stress impairs chromosome segregation and preimplantation development in human embryos”。 在许多用于体外受精的人类胚胎中，出现了一些问题：胚胎中的一些细胞有太少或太多的染色体。论文通讯作者、哥伦比亚大学瓦格洛斯临床与外科医学院助理教授Dieter Egli博士说，“复制基因组对早期胚胎来说是一项具有挑战性的任务。” 但是Egli的研究发现染色体异常源于细胞分裂过程中更早发生的错误，即基因组DNA被复制时。他的研究发现，如果DNA没有被精确复制，纺锤体就会发生故障，并将错误的染色体数量放入每个子细胞中。当DNA复制不正常时，纺锤体就不能正常运作。 5.Cell：浙大科学家揭示昆虫通过基因水平转移借用微生物的1000多个基因，促进它们存活doi:10.1016/j.cell.2022.06.014 数亿年前，微生物和植物可能通过基因水平转移（horizontal gene transfer, HGT）将基因传递给昆虫，从而使昆虫获得了进化优势。在一项新的研究中，来自中国浙江大学和美国范德堡大学的研究人员指出，包括蝴蝶和飞蛾在内的218种昆虫的1400多个基因源自细菌、病毒、真菌和植物。这项新研究认为，这些基因可能对昆虫的进化至关重要，使它们在交配行为、营养、生长和适应环境变化方面发展出有益的特性。 图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.06.014。 相关研究结果发表于2022年7月18日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“HGT is widespread in insects and contributes to male courtship in lepidopterans”。论文通讯作者为浙江大学的Jianhua Huang、Xing-Xing Shen和范德堡大学的Antonis Rokas。论文第一作者为浙江大学的Yang Li、Zhiguo Liu和Chao Liu。 6.Cell：诺西那生钠和丙戊酸组合使用有望更好地治疗脊髓性肌肉萎缩症doi:10.1016/j.cell.2022.04.031 2016年，药物诺西那生钠（Spinraza）在治疗脊髓性肌肉萎缩症（spinal muscular atrophy, SMA）患者方面引发变革。它是美国食品药品管理局（FDA）批准的第一个治疗这种神经退行性疾病的药物，这种疾病是导致婴儿死亡的主要遗传原因。该药物是由冷泉港实验室（CSHL）的Adrian Krainer教授及其合作者构思和开发的。但是Krainer并没有就此止步。他的实验室与布宜诺斯艾利斯大学的Alberto Kornblihtt合作，一直在研究诺西那生钠是否可以被改进。 在一项新的研究中，他们发现将诺西那生钠与FDA批准的第二种药物---丙戊酸（valproic acid, VPA）---组合使用可能是提高它的治疗效果的一种新方法。相关研究结果近期发表在Cell期刊上，论文标题为“Counteracting chromatin effects of a splicing-correcting antisense oligonucleotide improves its therapeutic efficacy in spinal muscular atrophy”。 SMA患者没有足够的一种叫做SMN的蛋白。诺西那生钠是一种叫做反义寡核苷酸（ASO）的分子，可以帮助细胞利用一个叫做SMN2的基因表达更多的SMN蛋白。这些作者发现，在仅使用诺西那生钠时，SMN2基因上出现了障碍。这减缓了表达SMN蛋白的核糖体的运转速度。药物VPA有助于清除这种障碍，使诺西那生钠进一步增加SMN蛋白的输出。当患有SMA的小鼠同时接受VPA和一种用于研究的类似诺西那生钠的ASO治疗时，小鼠的存活时间更长，肌肉功能也得到改善。 7.Cell：重大进展！揭示TMEM175和V-ATP酶携手调节溶酶体酸度以及TMEM175发生突变时为何增加帕金森病风险doi:10.1016/j.cell.2022.05.021 在一项新的研究中，来自密歇根大学的研究人员指出在大约五分之一的帕金森病病例中，要把溶酶体中的一种小的、功能失常的蛋白作为风险因素。相关研究结果发表在2022年6月23日的Cell期刊上，论文标题为“Parkinson’s disease-risk protein TMEM175 is a proton-activated proton channel in lysosomes”。 溶酶体是细胞的垃圾收集器。这些细胞器负责分解细胞中的“垃圾”---错误折叠的蛋白、磨损的细胞器。细胞在一种称为自噬的过程中收集这些垃圾。自噬密切依赖于溶酶体的功能，当溶酶体发生故障，这一过程被破坏，导致细胞碎片堆积，就会发生各种疾病。其中许多是退行性疾病，如阿尔茨海默病、杜兴氏肌肉营养不良症和泰勒-萨克斯病（Tay-Sachs disease）。 图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.05.021。 在这项新的研究中，这些作者发现了一种名为TMEM175的突变蛋白如何在大约20%的帕金森病病例中充当风险因素。在帕金森病中，控制运动的大脑区域中的神经细胞开始失效和死亡。据美国国家老龄化研究所的说法，科学家们认为帕金森病是遗传和环境因素共同作用的结果。 这些作者发现，如果发生突变，TMEM175不能正确地调节溶酶体内环境的酸度。如果该环境的酸度不正确，溶酶体内的酶就会停止有效工作，这种细胞器就不能正确发挥其作用。 8.Cell：揭示胸腺上皮细胞通过模拟身体各种组织的身份让未成熟的T细胞学会区分敌我doi:10.1016/j.cell.2022.05.018 人类的免疫系统是一个几乎完美的防御机制。它保护身体免受致病细菌、病毒和其他病原体的侵害。它能检测到新生的肿瘤并将其消灭。它清理受伤或感染部位的细胞碎片。为了履行这些功能，免疫系统首先必须区分自我和非自我---一种非凡的选择能力，使它能够检测和破坏有害物，同时保护人体自身组织。如果免疫系统不能做出这种区分，它就会错误地对身体发起攻击，造成自身免疫性疾病。科学家们知道这种选择能力的一般原理已经有一段时间了，但免疫细胞究竟是如何学习区分敌我的，却一直不太了解。 如今，在一项新的研究中，来自美国哈佛医学院、日本庆应义塾大学和和歌山医科大学的研究人员确定了一个新的机制，解释了身体最强大的免疫部队---T细胞---是如何区分自我和非自我的。这项新的研究主要主要在小鼠身上进行。相关研究结果于2022年6月16日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Thymic epithelial cells co-opt lineage-defining transcription factors to eliminate autoreactive T cells”。 这项新的研究显示作为产生和训练T细胞（一类免疫细胞）的器官，胸腺通过让新生的免疫细胞接触胸腺上皮细胞制造的蛋白，模拟整个身体的各种组织来教育它们。具体而言，该研究表明，通过呈现不同的身份，这些专门的胸腺上皮细胞为成熟的T细胞预演了它们一旦离开胸腺将会遇到的自我蛋白。 9.Cell：破解阿尔茨海默病风险基因APOE4之谜doi:10.1016/j.cell.2022.05.017 阿尔茨海默病（AD）是一种进行性神经退行性疾病，也是痴呆的最常见原因，影响着美国580多万人。科学家们已经发现了一些增加AD发病风险的基因变体；其中对65岁以上的人来说最著名的是APOEε4等位基因。尽管APOE4和AD风险增加之间的关联已经确立，但是在此之前，人类脑细胞类型中导致这种潜在风险的机制还不清楚。 在一项新的研究中，来自波士顿大学医学院的研究人员发现了该基因的两个重要的新方面：1）APOE4的人类基因背景对APOE4患者来说是独一无二的；2）APOE4导致的机制缺陷对人类细胞来说是独一无二的。相关研究结果发表在2022年6月23日的Cell期刊上，论文标题为“Cholesterol and matrisome pathways dysregulated in astrocytes and microglia”。 图片来自Cell, 2022, doi:10.1016/j.cell.2022.05.017。 论文共同通讯作者、波士顿大学医学院药理学与实验治疗学助理教授Julia TCW博士说，“我们的研究通过比较人类和小鼠模型，证实了APOE4基因的作用以及人类中哪些脑细胞受到的影响最大。这些发现很重要，因为如果我们了解这种风险基因如何以及在哪里破坏我们的大脑，我们就能找到治疗方法。” 10.Cell：新发现！病毒或能操控宿主皮肤微生物组来吸引更多的蚊子从而促进蚊媒疾病的传播和扩散doi:10.1016/j.cell.2022.05.016 食血节肢动物的宿主寻找活动对于虫媒病毒的传播至关重要，近日，一篇发表在国际杂志Cell上题为“A volatile from the skin microbiota of flavivirus-infected hosts promotes mosquito attractiveness”的研究报告中，来自中国清华大学等机构的科学家们通过研究发现，寨卡病毒和登革热病毒或能改变其感染人类和小鼠的气味，被改变的气味能吸引蚊子从而促使蚊子叮咬宿主，并摄入宿主的血液随后将病毒传播给下一个“受害者”。 这篇研究报告中，研究人员推测，登革热病毒和寨卡病毒或许会以某种方式来操控宿主从而吸引蚊子，疟疾和一般的炎症也能改变人类机体的气味，研究者认为，登革热病毒和寨卡病毒所引起的感染或许也会做同样的事情。首先，研究人员测试了是否蚊子会对感染的小鼠表现出偏好，事实上，当蚊子选择健康小鼠或感染登革热患病的小鼠时，蚊子或许更易于被感染登革热的小鼠所吸引。 随后研究人员分析了感染小鼠和健康小鼠皮肤上的臭味分子，他们识别出了集中在受感染动物中更为常见的分子，并对其单独进行了测试，并将这些分子涂抹在干净的小鼠机体和人类志愿者的手上，结果发现，一种名为苯乙酮（acetophenone）的臭味分子对于蚊子特别有吸引力，从人类登革热患者机体中收集的皮肤气味揭示了同样的情况，即其对蚊子非常有吸引力，且能产生较多的苯乙酮。苯乙酮是由生长在人类和小鼠皮肤表面的芽胞杆菌所制造的，正常的皮肤会产生抗菌肽来控制芽胞杆菌的数量，但事实证明，当小鼠感染了登革热病毒和寨卡病毒后，其并不会产生那么多的抗菌肽，且芽胞杆菌会生长地更快。（生物谷 Bioon.com） 推荐会议