Telford Homes Ltd.

尽管经历了英矽智能撤回申请的波折，国内行业还是在2024年，迎来人工智能（AI）制药第一股——晶泰科技。 自6月上市赴港IPO，晶泰科技股价上涨近14%，市值约225亿港元。如此表现，无疑继续给市场以AI技术驱动药物开发的信心。 过去10年间，我们看到数百家旨在“颠覆”制药领域的AI初创公司不断涌现。这些公司中，有些被过度炒作，有些正在经历挫折或已经失败，有些转身成为更加传统的Biotech。去年，接二连三的负面消息，令AI制药的探索行至低点。 但我们也不能否认，AI技术介入制药环节的门槛已大大降低。近期，英矽智能首席执行官Alex Zhavoronkov的一篇文章，尝试证明AI在药物发现中的作用并未被过度夸大。 同样抱有乐观心态的还有Alex Telford，他是一个坚定的技术派，创立Convoke来帮助Biotech和Pharma整合信息，提高开发新药效率。在这里，AI无疑是值得重点关注的环节。 过去，罗马文明的创造者自诩“文明人”，但恰是其他部落的“野蛮人”攻入罗马城。20世纪，美国华尔街流行起“门口的野蛮人”的说法，用以形容商业并购争夺战中的不按套路出牌并带来变革的角色。Telford如今将这个标签贴到AI制药公司上。 对于这种新型Biotech，我们可以有什么期待？ 1 Biotech的分野 2013、2014年前后，在深度学习（DL）革命开始初期，很难分清谁是谁。AI制药先驱公司花了几年时间试错、发表论文，并最终明确了一些标准。 但最近，Telford与许多Biotech讨论了它们的AI和数据战略。他注意到，制药公司正在出现分化，形成两大阵营。 第一类公司，是建立在新颖的生物学见解之上的Biotech。 偶然发现一个患有遗传性疼痛疾病的家庭，或者一群具有保护他们免受神经退化的抗体的老年人，要么是一种被证明对编辑DNA有用的细菌蛋白质……这些业务框架，都可以归入此类。从历史上看，这是一种标准的Biotech。 这些年轻的Biotech很少能长久生存。人们理所当然地认为，药物开发成本高昂，而且容易失败，因此初创公司只有一两次成功的机会。 换言之，这类Biotech仿佛是开发一次性火箭——进行实验，制造火箭，如果成功就欢天喜地；如果失败了，最好把损失一笔勾销，重新开始。 Biotech的生存岌岌可危，是该行业的流程迄今为止如此手工化和低效化的部分原因。 基于上述模式，投资者很难有理由将资金投入到持久的运营效率上，因为关停成了最有可能出现的结果之一。Biotech的成功就像是在上市前被一家排名前30位的Pharma收购，而独立推出多种药物则是痴人说梦。 相比之下，第二类Biotech相信它们有机会摆脱低效陷阱。这些公司以计算、机器学习和大量专有数据生成为核心。 在高质量大数据分析、机器学习等AI技术的帮助，新药开发有望大大简化，所需时间和成本则进一步减少。Forbes报道，AI可以使制药公司研发成本降低近70%。 2 计算驱动药研 新型Biotech——利用AI技术开发药物——的出现并不是什么新鲜事。计算生物学家在学术界日益突出的地位，至少已经持续十数年。 发表于Genome Biology的综述，回顾了作为一种工具的计算生物学的兴起过程。 起初，生物信息学家只是在其他科学家领导的研究计划中发挥辅助作用。但随着现代生命科学发展，那些能够理解丰富数据的角色化身主导者。因此，计算生物学家现在往往是基金的主要研究者。 由于学术界为Biotech提供支持，其影响也延伸到产业。计算生物学家正担任领导职务，2020年Aviv Regev出任基因泰克研究与早期开发部门负责人，就是近年引人注目的一个例子。 越来越多地，是计算而非生物学的积累促使Biotech的成立。Robert Buderi在其著作Where Futures Converge中，记录了对肯德尔广场及周边的明星Biotech领袖的采访。 许多人都表示，未来几十年将由软件和生物学的融合来定义：“当与人们谈论可能不仅推动肯德尔广场、而且推动整个地区的新增长领域时……许多人首先想到的是AI、医疗保健和生物学的融合。” 计算洞察力往往比生物学洞察力更为普遍。从足够多的数据中学习，理论上说，研究人员能发现隐藏的结构，而它们可用于开发许多药物。 以Isomorphic Labs为例，这家DeepMind旗下的Biotech，旨在将AlphaFold应用于药物发现。该公司描述了其理念：“如果我们将生物学从根本上视为一种信息处理系统——一种传输信息和维持结构的系统——我们就可以开始看到它如何与信息科学共享一个基本的底层结构或‘同构映射’。” 计算数据引擎的前景，是每个机器学习周期都会生成数据，后者会反馈到平台，并在未来帮助改进。发现引擎将成为一种复合数据资产，能实现真正可编程的药物。 即便如此，市场评判公司的标准不是其平台，而是临床上的成功。显然，业界尚未完整经受过临床方面的考验。 难以回避的事实是，整个行业仍无法通过资本快速扩张。正如Regev所说，要超越加性模型（AM）非常困难。AM意味着，金钱和时间的投入，会线性地带来回报的增长。但现实有时候并不会这样理想。 因此，对于那些需要投资于AI平台，以及将其药物资产推进到临床开发的Biotech，所需要的资金往往会很大。 借用Regev的说法，这些Biotech面临的风险是，在它们有足够的时间和精力去学习如何可靠地“获得比投入更多的回报”之前，就已经耗尽了手头的现金。 3 风险的天平 第二类Biotech的挑战，并不比传统公司少。即使它拥有一个精巧的计算药物发现平台，仍经常会受到药物开发过程其余部分的阻碍。 从发现、开发到获得监管机构的批准，推进一种药物需要数以千计的步骤。Telford从一家Biotech的高管那得到的形容是：“如果你用AI实现了5个流程的自动化，剩下的995个照样用老方法，你基本上还是一个普通的Biotech。” 广泛的药物发现平台为Biotech提供了选择，尽管这带来很大灵活性，但如何管理也是问题。试想，如果你能快速生成10个、100个甚至1000个候选化合物，那么后续的开发工作也将成倍增加。 然而，Telford认为，与第一类Biotech相比，AI制药公司可能更有动力解决可扩展性方面的挑战。当你有一个可扩展的药物发现引擎，那么如果想尽可能受益于平台的效率，你就需要考虑扩展其余的操作——其余的995个流程。 与传统的Pharam和Biotech不同，AI制药公司的本质上属于技术公司，由技术专家领导，辅之以软件开发人员、数据工程师和机器学习专家。他们既有想法，也有能力投资广泛的数字化。 对于这些公司，随着不断发展成熟，它们自然会问：如果软件（广义上指自动化）可以使药物发现更加高效，那么它是否同样可以使整个药物开发生命周期更加高效？Telford说，领导层是否认真对待这个问题，就是第二类Biotech跟第一类Biotech的重要区别所在。 公众开始看到业界在实践中对这方面的投资。Telford接触过的许多AI制药公司，都已将它们的计算生物学团队应用到核心发现平台之外的项目中，希望在整个组织中释放效率。 例如，Recursion不久前公开表示，他们希望在发现、开发等各个阶段实现流程自动化（工业化）。 Formation Bio也有类似的自动化抱负：“在Formation Bio，我们专注于利用技术和AI来扩大药物开发，而不是依靠人力。我们的技术平台融入了药物开发生命周期的所有核心方面，提供有价值的见解，从而加快决策和运营。” 如果事情真的像这些AI制药公司预期的那样发展，传统Biotech的商业模式将面临生存危机。 理论上，软件优先型公司最终将能够以更低的成本和更快的速度抓住新机遇，因为它们将大幅削减运营成本。以前需要50人甚至500人才能完成的工作，现在只需一个人就能完成（甚至完全自动化）。 与传统Biotech不同，新兴AI制药公司可以一步一步地建立自动化系统，从临床前研究到临床，再到最终上市。而前者得承担额外的负担，即首先拆除所有旧流程，重新开始。 4 “SpaceX时刻” 制药行业似乎有可能迎来SpaceX那样的行业颠覆。 从1970年代到2010年，将火箭有效载荷发射到近地轨道的平均成本，一直稳定在1.6万美元/千克到3万美元/千克之间。SpaceX通过垂直整合设计和制造、简化组件以及制造可返回地面进行再次发射的助推器，将发射成本降低了90%。 SpaceX的下一个项目，是完全可重复使用的星际飞船，可能会将成本降至100美元/千克（再次降低90%）。 将药物推向市场所需的大部分工作都是知识工作。但药物开发的知识工作相当于火箭发射，就像SpaceX之前的航天工业一样，通用流程和组件的效率和可重用性很低。 AI的前景是，它使软件的可重用性和效率超越目前的界限，扩展到当今需要人类专业知识的工作：临床试验设计、场地选择和运营、市场竞争情报、销售和营销等。 Zhavoronkov在文章里写道，进入临床阶段，AI发现的药物没有捷径可走，需要扎实地通过临床试验，遵守FDA的所有规定，为安全性和有效性提供令人信服的证据。 “鉴于目前的行业状况，如果没有战争或经济崩溃，我预计这将在2026年至2029年间发生。”他预测说。 老牌MNC并没有视而不见。赛诺菲等一些巨头，正在对其整个运营的自动化进行大规模投资，包括与Formation Bio和OpenAI开展合作。 赛诺菲表示：“我们的目标是成为第一家大规模采用AI的制药公司，为我们的员工提供专注于洞察力的工具和技术，使他们能够做出更好的日常决策。” 那么问题来了。谁将从AI制药的繁荣中获益最多？是积极进取、资源充足的传统大厂？还是无需克服多年文化和技术包袱的AI新贵？ 或许这些都不重要，老生常谈的真理仍将存在：药物研发很难，该行业建立在艰苦且昂贵的反复试验之上，而深刻的生物学见解才是推动发展的最终因素。毕竟，这些新型Biotech还尚未将药物推向市场。 但谁又能否定，也许“野蛮人”已经来到城门口。 参考文献： 1.After years of hype, the first AI-designed drugs fall short in the clinic；Endpoints News 2.Pharma’s Blind Spot: Successfully Using AI To Drive Drug Development；Forbes 3.Computational biologists: moving to the driver's seat；Genome Biology 4.Is Generative AI in Drug Discovery Overhyped?；GEN 5.A new breed of biotech；Alex's blog 同写意媒体矩阵，欢迎关注↓↓↓