Wuhan Guge Biological Technology Co., Ltd.

关注小药说药，一起成长！ 前言 人工智能（AI）在药物开发领域的应用，已经展现出深刻的影响。AI有可能加速和改善生物医学的几乎所有方面——从靶点发现、药物合成和药物设计，到生物标志物识别、试验设计和患者招募。今天的算法可以大规模分析和处理数据，以识别以前未知的关联，生成和测试想法，并帮助确定生物途径和机制。有了足够的训练数据，最强大的AI引擎可以生成新的分子结构，这些结构可以单独或组合使用，有效地治疗疾病。 AI驱动的生物技术公司在近年来吸引了大量投资，ARCH孵化的Xaira Therapeutics在2024年4月筹集了破纪录的10亿美元，用于开发其AI辅助药物设计工具套件。以AI为重点的生物技术公司作为一个整体，在2024年筹集的风险投资将超过除2021年以外的任何一年。 然而，尽管有几种药物正在进行临床试验，但目前还没有一种基于AI的候选药物通过监管机构。第一代AI驱动的药物发现公司，如BenevolentAI和Exscientia都面临着挫折。Insilico Medicine和Recursion的非肿瘤生成AI项目最近的第二阶段数据很有希望，但缺乏足够的统计细节，无法使AI明显领先于传统方法。治疗症状性脑海绵状血管畸形的REC-994的2期试验数据显示，该药物安全且可耐受，但12个月后疗效有限，Recursion的股价随之下跌。 到目前为止，人工智能对医疗最明显的影响是在诊断成像方面，机器的模式识别能力可以帮助提高乳腺癌的早期检测。美国食品和药物管理局（FDA）批准的大多数AI工具都与成像有关。在药物开发中，AI的应用前景广阔，但也面临着多方面的挑战。 药物发现 在药物发现阶段，人工智能工具正在改变研发模式。但自第一批人工智能药物发现公司出现以来的十年左右，大部分行动都处于早期发现阶段。这个领域的先行者相信，AI可以缩短从早期发现到明确候选药物的时间。从最初的人工智能发现候选药物到首次人体临床试验，所需时间约为传统方法的一半，成本仅为传统方法的80%。这种速度是由于AI能够生成数十种可行的候选药物，并大规模运行多项实验和模拟。 2020年2月，Exscientia公司联合住友制药合作开发的针对强迫症的DSP-1181，在日本启动I期临床试验。该候选药物分子是全球首款完全由AI设计并进入临床试验的AI候选药物，整个项目从提出概念到进入临床，用时不到一年。2022年，Insilico Medicine将AlphaFold2（DeepMind公司的人工智能程序）应用于早期药物发现，成功在30天内获得了针对全新靶点CDK20的苗头化合物，CDK20抑制剂有望成为癌症，特别是肝细胞癌的创新疗法。 然而，虽然理论上AI可以使研究人员能够更快地进行正确的实验，提高成功率。但到目前为止，机器尚未能够取代实验室测试。 重新利用与组合 AI对癌症治疗的一些最早影响可能是重新利用失败或废弃的药物。2000年左右，卫材开发了LP-100的单药/联用等一系列适应症临床研究，但由于患者分层不足而停止开发。后来，Lantern支付100 万美元的首付款，最高1600万美元的里程碑付款，就从Allarity拿到了LP-100的全球权益。Lantern利用其人工智能平台-药物定位和救援响应算法（RADR）对其进行重新开发。该平台从研究、试验和数据库中收集了数百亿个以肿瘤学为重点的数据点，并使用机器学习策略预测患者对候选药物的反应。目前，管线已推进到II期临床试验，用于潜在治疗激素难治性前列腺癌。 同样，Recursion公司的精准肿瘤学管线中包括一款曾被武田终止开发的MEK1和MEK2别构小分子抑制剂。通过将该分子与各种疾病和细胞模型进行交叉验证，Recursion利用机器学习算法确定了该药物可能的最佳适应症。目前，这款疗法针对具有AXIN1或APC突变的晚期或转移性癌症患者的2期临床试验正在进行中，初步数据预计将于2025年公布。 识别有效的药物组合是人工智能的另一个应用方向。目前测试药物组合的工作既艰难又耗时，而人工智能可以通过分析所有临床试验的数据，更快速地预测哪些药物构成的组合疗法更为有效。例如，Turbine公司使用其细胞模拟平台为Debiopharm的WEE1抑制剂Debio 0123寻找新的组合疗法，并帮助发现和验证了酪氨酸激酶抑制剂cabozantinib作为组合疗法的一员。 药物快速从头合成 真正的人工智能是深度学习——这意味着推理和处理多模态数据来创造不存在的东西，并且比人类做得更好。在生物科学领域之外，一个引人注目的例子是谷歌的AlphaGo，它在没有明确训练的情况下，学会了下围棋，足以击败人类专家。 然而，目前AI制药公司管线中的AI生成的生物分子仍然类似于现有的生物分子，经过调整以提高选择性或降低脱靶毒性。Insilico Medicine针对BRCA突变癌症的USP1抑制剂来自该公司的小分子生成AI平台Chemistry。USP1是一种调节DNA损伤反应途径的去泛素化酶，并不是一个新的靶点。但该抑制剂具有新颖的结构，其临床前研究测试了抗肿瘤活性、耐受性和药代动力学，并在2023年从Exelixis获得了8000万美元投资，目前正处于第一阶段临床测试。 Insilico Medicine临床开发阶段中的另一项药物是QPCTL抑制剂，QPCTL与CD47-SIRPα轴有关，有助于癌症逃避免疫监视。该抑制剂是使用其靶点识别平台PandaOmics设计的。2024年5月，Insilico与中国上海复星医药合作，进入了一项针对淋巴瘤和CD47-SIRPα高度参与的晚期实体瘤1期剂量递增试验。 CDK7作为调控癌基因转录和细胞周期进程的关键因子，是另一个研究得很好的靶点。一些非AI生成的抑制剂正在试验中，Recursion/Exscientia设计了一种结合程度和持续时间受到严格控制的小分子CDK7抑制剂，目前正在对标准护理疗法无效的实体瘤患者进行1/2期临床试验。 临床试验设计和执行 临床试验是药物研发中至关重要的一环，它不仅关乎药物的安全性和有效性，也直接影响到研发成本和进度。通过利用人工智能模型分析临床和多组学数据，可以更精确地识别那些可能对药物有最佳反应的患者。这种精准医疗的方法有助于减少试验所需的患者数量，同时理论上也能提高药物研发的成功率。人工智能可以帮助研究人员发现合适的患者，并确定最佳的临床试验地点，这有助于加快患者招募的速度。这对于那些需要大量患者的临床试验尤为重要。 例如，IBM Watson for oncology已应用于帮助研究人员识别合适的生物标志物，预测患者的反应，以及优化临床试验的设计。DeepMind Health开发的Streams是一个临床智能系统，它能够实时监测患者的健康状况，并在出现潜在问题时提醒医生。在临床试验中，Streams可以帮助研究人员快速识别符合特定试验条件的患者，并监控他们在试验过程中的健康状况。大型医药公司多年来一直将人工智能应用于临床试验的运营，以提高患者招募的效率和参与者的多样性。 进化，而非革命 虽然，AI已经渗透到医疗和药物研发的方方面面，但是必须承认，它的力量尚未得到充分证明。它加快了研发的某些方面，但还没有比药物化学家和生物学家更快地提供更好的药物。到目前为止，人工智能对药物研发的影响是渐进的，而不是革命性的。 将人工智能工具整合到传统研发中并不容易，人工智能解开疾病复杂性的能力仍然受到输入数据质量的限制，不准确或不完整的数据可能导致错误的结论或决策。此外，获取大量高质量的医疗数据可能受到隐私法规和医院政策的限制。另一方面，AI模型往往被视为“黑箱”，其决策过程难以解释，这对于需要高度透明度的医疗行业来说是一个重大挑战；研究人员和监管机构需要了解AI模型是如何做出决策的，以确保其可靠性和公正性。目前的监管框架可能还没有完全适应AI技术的快速变化，AI辅助的临床试验设计可能需要新的标准和指南。总之，前途是光明的，道路是曲折的，未来随着技术的进步，人工智能在药物研发中的应用将更加深入。 参考文献： 1.Beyond the hype of AI in cancer R&D. Nat Cancer.2024 Dec;5(12):1759-1761. 公众号内回复“ADC”或扫描下方图片中的二维码免费下载《抗体偶联药物：从基础到临床》的PDF格式电子书！ 公众号已建立“小药说药专业交流群”微信行业交流群以及读者交流群，扫描下方小编二维码加入，入行业群请主动告知姓名、工作单位和职务。

云顶新耀逆市翻盘的商业实战，带给行业的启示在于，穿越产业新周期，需要领导者具备主动发起变革的勇气，掌控变革的底气，在复杂环境中创造确定性的执行力， 以及在关键节点上的决断和担当。 多重利好推动云顶新耀的股价冲上历史新高。 2025年1月6日云顶新耀股价再创新高，当日收盘价达52.75港元。两年时间，云顶新耀股价从2022年10月最低点的5.98港元增长了超过7倍。 资本市场对变化最为敏感，股价是投资者对一家公司未来预期的最直观外化。 自2022年9月罗永庆受董事会的重托，带着“临危受命”的意味加入云顶新耀担任CEO后，云顶新耀的业绩数据确实撑起了资本市场的追捧。 2023年，云顶新耀收入同比增长884%，运营成本大幅下降4.76亿元，同比下降33.7%；2024上半年云顶新耀总收入3.02亿元，较2023年下半年大幅增长158%，运营费用占收入的比例大幅减少249%，并实现公司历史上的首次商业化层面盈利，且现金储备充足，达19.3亿元。 两年来云顶新耀的变化，具象且清晰。从断臂求生般卖掉已经在中国市场获批上市的拓达维®，到目前有两款新药获批，一款即将获批；从拥挤的肿瘤“红海”到开辟抗感染、肾病治疗“蓝海”，再到进入自免领域；从区域性授权引入提升至获得全球权益，再到自研mRNA治疗性疫苗技术平台的突破；从输血到造血，由无营收提升至商业化层面实现盈利，直至实现“出海”的能力。 基本面向好，随之而来的是产业界对云顶新耀的观察已经从审视变为惊叹。这家曾经以豪华创始阵容享誉产业界的创新药企，在遭遇突然到来的经营挑战，但却又用两年时间迅速爬出“谷底”再攀高峰的真实商业案例，将给所有正在经历创新蜕变的药企带来启示。 于是，在云顶新耀股价冲高的当天，E药经理人再次专访推动其变革的“操盘手”罗永庆，所有问题都围绕着一个聚焦点：在市场看得见的成绩背后，云顶新耀到底做对了什么？ 战略定生死：“蓝海+双引擎”源于科学和市场的洞察 所有人都知道，加入云顶新耀的罗永庆，面对的是一场硬仗。董事会和罗永庆也都知道，云顶新耀需要一场变革提振士气。 众所周知，在2022年下半年伴随着资本寒冬，中国创新药企在彼时暧昧不明的未来趋势里，面对的环境因素更复杂，一方面需要找到“活”下去的路径，另一方面则要储备在穿越新周期时“活得好”的动能。 罗永庆清晰记得，2022年9月19日履新，第二天就在全员大会上讲了两个改变：首先改变云顶新耀就等于拓达维®的行业认知；第二，改变云顶新耀是只依赖引进模式的“小再鼎”的行业形象。 即从重塑产品线开始，从推动自研加引入的“双轮驱动”战略开始。此后，整个公司的业务聚焦点都围绕着这两点展开。 重塑产品线以明确战略为基础。 罗永庆认为云顶新耀的战略“不是要做什么，而是不能做什么”。通过分析讨论、调研预判，董事会与公司领导团队达成共识：云顶新耀不入“红海”，而是要找到并深耕“蓝海”。 云顶新耀的“蓝海+双轮驱动”战略 彼时外界认为，将市场潜力巨大的ADC肿瘤新药拓达维®“交还”给吉利德后，云顶新耀的产品管线不再具有吸引力。尽管紧接着到来的资本寒冬验证了云顶新耀用产品换现金的前瞻性，但股价在2022年10月仍然剧降至5.98港元的历史低点，且基本上失去了流动性，意味着资本市场已经将云顶新耀判了“死缓”。 这时候需要为云顶新耀规划一个不一样的未来。 为此，罗永庆以其从业20年的市场与科学洞察力发现，以依拉环素（商品名：依嘉®）为代表的抗菌药领域和以布地奈德肠溶胶囊（商品名：耐赋康®）为代表的肾病治疗领域大有可为，这恰是不卷的“蓝海”。“非常重要的是，云顶新耀的创始团队甄别项目的眼光非常独到、精准，使云顶新耀‘再出发’具备扎实的产品基础。”罗永庆对E药经理人表示。 以耐赋康®为例，IgA肾病治疗领域在中国有足够的市场空间诞生一个大药，“这个疾病在中国等亚洲地区为高发，患者又以年轻人居多，以往没有对因治疗药物，很多患者都是在满世界找药。” 真实的业绩数据印证了之前的判断。依嘉®上市后首个完整年在未进入医保的情况下营收超过2亿元，耐赋康®自2024年5月在中国内地首次开出处方后仅一个多月，销售收入高达1.673亿元，且随着该产品2024年医保谈判成功进入医保，2025年的市场扩容计日而待。 战略明确后的执行果敢而高效。很快，云顶新耀以未来市场竞争情况及前瞻性科学突破为基础，果断停止了不占优势的项目，聚焦在抗感染、肾病和mRNA技术平台，“那时候大约砍掉了8-9个管线，包括现在已经开始卷起来的双抗、ADC、小分子靶向肿瘤药等”。 但2022年刚履新的罗永庆和领导团队需要把他的科学洞察力传递给云顶新耀的员工和投资人，让外界重拾信心。“云顶新耀的员工和资本市场都需要对公司重拾信心。”罗永庆坦言。 于是，罗永庆及团队密集与内部员工及包括资本市场在内的外界沟通，一方面让市场关注云顶新耀正在发生的战略转型，一方面展现云顶新耀在其聚焦疾病领域的优势与能力。“两年下来，我直接参与的投资人沟通会就超过200场。” 2022年9月罗永庆在云顶新耀北京办公室员工大会上 讲解公司战略，提振士气 随着有效沟通频次的提升，云顶新耀不止被投资人关注、认可，更为重要的是，云顶新耀合作与自研“双轮驱动”，夯实自研能力的产业形象，随着在研新产品临床进展的不断公布，进一步得到了事实支撑。 12月4日，云顶新耀拥有全球权益的EVER001公布的1b/2a期临床试验阶段性数据显示出积极结果。EVER001作为新一代BTK抑制剂，对于包括原发性膜性肾病在内的多种自身免疫性肾病治疗的巨大潜力，业界预判凭借这一产品云顶新耀有望实现从授权引入到对外授权的能力蜕变。现在已经有大公司开始研究关注新一代共价可逆BTK抑制剂，2020年赛诺菲就以37亿美金收购获得了类似机制的产品Rilzabrutinib，据悉该产品已经于2024年底向美国FDA递交了上市申请。云顶新耀通过EVER001这个产品也有望在这个潜力赛道大展身手。 拥有自主知识产权的mRNA技术平台在肿瘤治疗性疫苗上的探索，被寄予厚望：“在一开始，我们就认为mRNA技术在肿瘤治疗上会有一席之地，而且是突破性的”。 于是，云顶新耀在2023年初果断放弃了已经投入巨资、获得海外积极II期试验结果的mRNA新冠疫苗项目，并在2024年初终止与海外合作方的合作，转向全力以赴开发拥有自主知识产权的mRNA肿瘤治疗性疫苗及技术平台。这又是一次主动的取舍及决断担当，彰显了云顶新耀的战略灵活度及前瞻性，为未来的发展打开了巨大价值空间。接下来，在mRNA技术平台上所体现出来的研究成果，也是资本市场认为云顶新耀实现价值跨越式跃升的关键。 2024年，云顶新耀成功将经临床验证的mRNA平台本地化，并建立了内部端到端自研能力来开发及制造mRNA治疗性药物，形成了涵盖从上游的人工智能算法抗原设计、中间的递送系统，到规模化生产的全产业链核心技术的自主mRNA技术开发平台。 目前，云顶新耀正在开发四种针对各种实体瘤的 mRNA 肿瘤治疗性疫苗项目，包括个性化肿瘤治疗性疫苗（PCV）、肿瘤相关抗原（TAA）肿瘤治疗性疫苗、免疫调节肿瘤治疗性疫苗、自体生成CAR-T产品，并开发新一代脂质纳米颗粒（LNP）递送系统以增强细胞介导的免疫反应。 EVM16便是该平台进展最快的研发项目，在2024年8月于北京大学肿瘤医院和复旦大学附属肿瘤医院启动IIT临床试验。另外一款现货型肿瘤相关抗原疫苗EVM14，也预计于今年上半年在中美两国提交新药临床试验申请。 EVM16是一款云顶新耀自主研发的新型mRNA个性化肿瘤治疗性疫苗。它是基于每位患者特有的肿瘤细胞突变，使用自主研发的人工智能算法，识别出具有较高免疫原性的肿瘤新抗原，然后设计包括数十种肿瘤新抗原的mRNA疫苗；通过脂质纳米颗粒（LNP）递送系统在体内进行高效的抗原呈递，激活患者自身的新抗原特异性T细胞免疫，进而达到杀伤肿瘤细胞和治疗癌症的目的。 2024年12月4日，在EVER001对外公布临床数据的当天，罗永庆发了一条微信朋友圈，他写道：“从放弃ADC红海到开拓肾病、抗感染、mRNA蓝海；从耐赋康®进医保到EVER001膜性肾病的惊艳数据；从授权引入到自研出海的能力。两年来的变革是壮士断腕的勇气，是开拓蓝海的底气，是众志成城的豪气。” 确实如此。一直神经紧绷的罗永庆，直到mRNA技术平台上的自研新药出现实质性进展后，才觉得舒展了一些，“云顶新耀阶梯式布局的产品线，为其未来的确定性增加了更多砝码。” 人才是实战中打出来的：精简实干+创业文化 “再创业”是云顶新耀变革里最重要的文化内涵。 2024年圣诞节是罗永庆担任云顶新耀CEO的第826天，这天他作为主讲人出现在上海一家三甲医院的科室会上，任务是为肾内科医生们介绍肾科候选新药EVER001的最新临床试验数据。 罗永庆在三甲医院主讲科室会，与医生分享新药临床数据 卫健委一直支持规范以学术探讨为目的的科室会，所以商业化条线从医药代表到全国总监都要能讲科室会，是罗永庆当初在吉利德时就采用过的规矩，他将之称为“4321”，“全国总监每月一场，区域总监每月两场，地区经理和医药代表分别对应3场和4场。” “4321”仅是云顶新耀创业文化外化呈现的方式之一，对应的关键词是“亲力亲为”。“亲力亲为就是很多事情要自己身先士卒，你不能坐在办公室里发号施令。” 除此之外，罗永庆总结的创业文化四大关键词，还包括“结果导向、自我驱动、务实高效”。“战略对了，执行上靠什么？靠CEO及领导团队带领、靠文化浸润，也要靠管理机制推动。” 在吉利德和腾盛博药的两次创业经历，给到罗永庆的最有效管理经验是：所有的成功的都是躬身入局“干”出来的，且他还强调CEO及领导团队在公司文化和管理机制推行中的重要作用，“‘给我干’与‘跟我干’，带出来的团队精气神儿是不一样的。” 管理界的共识是“CEO是公司的天花板，是企业文化的塑造者”，罗永庆进一步把这些共识具象化，他说：“CEO每天最重要的工作就是做决策，CEO的性格和行为方式会影响决策的方向，不管是保守的还是激进的决策，最终都会成为公司文化的一部分。” 亲力亲为带来的必然效果是务实高效。2024年底的医保谈判，罗永庆亲自带队上谈判桌，“说实话还是很有压力的，CEO上谈判桌意味着只能成功不能失败，也意味着当场做决定，这就是高效。” 务实高效背后的另外一层意思是管理者永远要有补位意识。罗永庆告诉E药经理人，曾经一度有25个人直接向他汇报，现在也保持有15个直线汇报人。“扁平精干的组织架构，高效透明的沟通机制，以结果为导向，必须时刻有‘补位’意识，需要时立即冲上去。”在云顶新耀，称之为“一专多能”。这是保持组织高效务实的关键之一。 此外，为了将“创业文化”的理念精髓注入云顶新耀每一位员工的日常行为中，云顶新耀基于“亲力亲为、结果导向、自我驱动、务实高效”四大关键词构建了一套OKR（Objectives and Key Results，即目标与关键成果法）管理机制。罗永庆说，这套管理机制他是从谷歌等互联网技术公司借鉴而来，且在以往的两家创业公司的经历中得到过验证。 如果说“创业文化”的浸润是根系，那么这套管理机制则是让云顶新耀的创业文化在公司运营中“枝繁叶茂”的体系保障。“每个人都有明确的KPI，研发、市场、医学、销售，乃至后台岗位如HR、PR等其业绩指标都会量化到具体数字。” 比如HR有一个重要KPI是员工敬业度和组织诊断。年初设定具体目标，年末委托全球知名第三方咨询公司对全体员工进行匿名调研，最终结果显示：云顶新耀在包括MNC在内的大中华区所有行业公司群体中，领先平均分10个百分点（满分为100），于中国Top 25%公司群体中领先2个百分点，用具体数字量化了在人员与组织管理方面的卓越成果。 在OKR管理机制之下，这套用多年实战总结出来的方法论充当着润滑剂与黏着剂的作用。云顶新耀商业化团队有个高频词叫“金鱼缸”，意思是大家在业务上遇到挑战或取得成绩时，把这些案例拿出来团队一起分析。“鱼缸是透明的，把每天的工作逻辑讲一下，基本上问题和针对问题的解决方向就能集思广益出来。” 企业经营追求确定性，资本市场拥戴确定性，云顶新耀用两年多的实践总结出的真谛是：确定性不能被发现而是创造，创业的人就是要在不确定中创造确定性。创造确定性的根基是对科学与市场的洞察力，这也恰是管理团队两年来临渊急行，一往无前，有勇气在云顶新耀发起一系列变革的底蕴所在。 而“再创业”文化的打造以及激发全员“力出一孔”的管理机制，则是云顶新耀以真实的业绩正反馈创造确定性的路径与方法，也是管理团队发起变革、掌控变革的经验支撑。 在云顶新耀还有一套评估、打造、加速员工能力发展的“三力模型”，包括：战略力、执行力、领导力。 “三力模型”以成长型心智作为底层认知，以“亲力亲为、结果导向、自我驱动、务实高效”的创业文化作为行为指引，根据员工在组织中的不同角色，围绕三个能力项，以不同的优先排序和场景萃取来快速地发展其所需能力，实现高绩效。 罗永庆坦诚，在这样一套文化和管理体系中，选对人是第一步。但他也承认，很难仅仅通过面试和背景调查来确定候选人在组织中的匹配度。他认为，用企业文化来“筛选”通常是比较有效的方式，“目标明确下，以结果为导向，那些无法快速融入、学习并做出阶段性成绩的员工，就会被淘汰。只有在此规则下胜出留下的，才是适合长期与公司共同成长的员工。” 当然，对失败的容忍度低以及结果导向的创业文化，会让管理团队在处理一些事情时显得不近人情，“考验一个企业领导团队的战略力、领导力的重要素质是‘优先取舍’和‘决断担当’。” “管理很多时候是反人性的，有句话是‘霹雳手段、菩萨心肠’。只要觉得这件事对患者、对股东、对团队有利，就不能太在乎外界的评价。”罗永庆指出，云顶新耀更在乎的是如何能走向更远的前方。 志存高远：以确定性为桨，驶向远大目标 云顶新耀创业文化的底层认知是成长型心智，这既适用于人，也适用于公司。事实上，这也是适用于所有力主转型升级的药企，在复杂多元的市场生态中，变得更好与更有持久力，是经营企业经久不变的目标。 2023年云顶新耀就确立了2030公司目标，即成为亚洲领先的全球综合性生物制药公司，业绩支撑点是四大重点产品实现100亿元销售峰值。 从产品结构来看，云顶新耀手里确实握有一把“好牌”。 云顶新耀愿景及2030目标和战略规划 两款已上市新药依嘉®与耐赋康®均进入市场放量周期，2024年全年营收指引是7亿元人民币。 依嘉®凭借其在临床上的刚需，用一年时间仅150人的销售团队就实现了超2亿元营收，且2025年、2026年云顶新耀还将有两款抗感染新药申报上市。抗感染领域，公司预计三个产品的组合到2030年将实现30亿元总营收。 耐赋康®纳入医保，让该产品的未来市场空间更加明晰。 据中国药物经济学发表的文献《中国IgA肾病成人疾病负担》测算，我国IgA肾病成人患者接近500万人，以青壮年居多。而耐赋康®是国内第一个，也是全球首个获得FDA和EMA完全批准的IgA肾病对因治疗的药物。市场预计“这款产品的销售峰值预计为50亿元”。 第三款撑起云顶新耀2030愿景的新药伊曲莫德已经于2024年底在中国大陆市场递交NDA，预计2025年获批上市。伊曲莫德用于治疗中重度活动性溃疡性结肠炎，是一款每日一次口服的一线治疗药物。 伊曲莫德由Arena Pharmaceuticals开发，云顶新耀在2017年获得该产品在大中华区和韩国开发、生产和商业化伊曲莫德的独家权利。2022年辉瑞以总价67亿美元完成了对Arena的收购，且正在开发包括克罗恩病等多个自身免疫疾病适应症。据悉，伊曲莫德已于2023年10月和2024年2月先后在美国和欧盟获批上市。2024年12月伊曲莫德在中国递交新药上市许可申请并获得正式受理。 产品组合的变化，意味着云顶新耀基本完成从引进模式到“引进与自研”双轮驱动的战略转型，且依靠拥有全球权益的EVER001和自主知识产权mRNA技术平台最新成果的不断呈现，进一步打开了云顶新耀的预期“天花板”。 两年来，云顶新耀重塑了产品管线，以“创业文化”为底蕴拉起了一只务实高效的队伍，从一家处于临床研发阶段的公司，进入到一个高效精干、以创业文化支撑的商业化阶段的公司，从输血进入到商业化自我造血阶段。接下来，云顶新耀的目标是成为一家真正意义上在亚洲领先，在全球有地位的生物制药公司。 2024年7月的全员大会上，云顶新耀再次强调了2030年的愿景目标。与两年前回答云顶新耀的未来在哪儿不同，这次他用 “登至半途路愈艰，耀上云顶众山小”展示了云顶新耀走在新征途上的目标。 喜欢挑战的罗永庆相信“势在人为”，“我在吉利德和腾盛博药经历了两次创业，但带领一家陷入困境的公司，让它重新焕发新生，这是一个全新的挑战。有了董事会的全力支持，我充满信心。”两年后，云顶新耀从断臂求生到逆市翻盘，书写的也正是一个“势在人为”的鲜活商业案例。 在云顶新耀前台醒目的位置，贴着一副罗永庆自己写的春联，横批就是“势在人为”。也许他是想用这样的方式告诉云顶新耀，以及所有正在磨难中经历蜕变转型的医药人：优势局面取决于人的决策和努力，无他。只有经历过逆境和低谷，才能成就伟大的公司，云顶新耀的未来一定是星辰大海。 一审| 黄佳 二审| 李芳晨 三审| 李静芝 精彩推荐 CM10 | 集采 | 国谈 | 医保动态 | 药审 | 人才 | 薪资 | 榜单 | CAR-T | PD-1 | mRNA | 单抗 | 商业化 | 国际化 ｜ 猎药人系列专题 | 出海 启思会 | 声音·责任 | 创百汇 | E药经理人理事会 | 微解药直播 | 大国新药 | 营销硬观点 | 投资人去哪儿 | 分析师看赛道 | 药事每周谈 | 医药界·E药经理人 | 中国医药手册 创新100强榜单 | 恒瑞 | 中国生物制药 | 百济 | 石药 | 信达 | 君实 | 复宏汉霖 ｜翰森 | 康方生物 | 上海医药 | 和黄医药 | 东阳光药 |  荣昌 | 亚盛医药 | 齐鲁制药 | 康宁杰瑞 | 贝达药业 | 微芯生物 | 复星医药 ｜再鼎医药｜亚虹医药 跨国药企50强榜单 | 辉瑞 | 艾伯维 | 诺华 | 强生 | 罗氏 | BMS | 默克 | 赛诺菲 | AZ | GSK | 武田 | 吉利德科学 | 礼来 | 安进 | 诺和诺德 | 拜耳 | 莫德纳 | BI | 晖致 | 再生元

生物技术经历了重大变革与创新，展现出一个充满活力并不断演变的行业格局。岁末年初，又到了总结与展望的时刻。 近年来，生物技术行业从包括宏观经济不稳定在内的更广泛经济挑战中实现了反弹，重点一直放在创新驱动的增长上，在基因编辑、CGT以及AI驱动的药物研发方面取得重大进展。 WhiteLab Genomics首席执行官David Del Bourgo将2024年描述为谨慎但乐观的一年。 “根据美国基因与细胞治疗学会（ASGCT）的数据，截至2024年第三季度，共有32种基因疗法和34种RNA疗法获批，凸显了这些先进治疗模式的快速发展以及监管方面的进展。”他介绍说。 那么，2024年是否可以说是成功的一年呢？ 1 虽有巨额BD，但并购活动不强劲 在2024年，初创企业迎来大规模融资轮次的显著复苏。Biotech初创企业在这一趋势中表现尤为突出，几乎半数此类交易都发生在该领域。 《华尔街日报》8月的报道称，美国和欧洲有68家Biotech初创企业完成超过1亿美元的融资轮次，这表明投资者对该领域重新恢复了信心。这一激增态势凸显了在2022-2023年资金受限之后出现的积极转变。 尽管巨额融资轮次有所增加，但与往年相比，交易的总数量有所下降，这表明，投资者采取重质量而非数量的策略。这种策略优先考虑那些拥有强大研发管线或新颖技术的高潜力公司，而非那些不太成熟或风险较高的项目。 与之相对，制药行业的并购活动在2024年跌至低谷。截至11月下旬，该行业仅完成558笔交易，总价值为672亿美元，创下近十年来交易活跃度的最低水平，反映出大型制药公司对并购的谨慎态度。 “我们看到整个行业的平均并购交易规模大幅下降。这部分是由于Biotech估值较高以及政治和宏观经济的不确定性所致。该行业越来越关注小众的免疫学适应症，比如渤健收购HI-Bio，Vertex收购Alpine等交易。”Centurion Life Sciences首席执行Fady Riad说道。 2024年，生物技术领域在公开市场活动方面出现复苏。经过一段低迷期后，这一年生物技术领域的IPO呈现出良好的上升势头，并在夏末显著增强。 一个显著的例子是在9月，Bicara Therapeutics、Zenas BioPharma、MBX Biosciences这三家公司一天内在纳斯达克共筹集资金超过7亿美元，这表明投资者对该领域重新恢复了信心。 Upstream Bio在10月的上市表现进一步印证这种复苏态势，其股价较IPO价格高开26.5%，公司市值达到11亿美元。 总体而言，以生物技术为重要组成部分的医疗保健行业，在2024年引领了美国的IPO活动，占IPO总收益的23%，共筹集资金66亿美元。这一复苏迹象表明，生物技术公开市场活动强劲复苏，预计这一势头将延续至2025年。 欧洲的生物技术IPO情况则较为低迷。 2 CRISPR延续发展势头 2023年，FDA和MHRA批准了Casgevy——由Vertex和CRISPR Therapeutics共同开发的基于CRISPR技术的镰状细胞病（SCD）治疗药物。 这是一个历史性时刻，Casgevy成为在美国获批的首款CRISPR疗法，但在2024年，该领域是否在这一势头基础上得以继续发展？ 答案显而易见。2024年，基因编辑领域在针对各种遗传疾病的临床试验中取得了重大进展，尤其是涉及CRISPR技术方面。 例如，Beam Therapeutics启动了BEAM-302的I/II期临床试验。BEAM-302是一种碱基编辑治疗候选药物，这是首个针对基因突变的直接体内校正的基因编辑候选药物，通过潜在的一次性治疗解决α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）的肺部和肝脏表现。 Intellia Therapeutics也公布了其NTLA-2002的1/2期试验令人鼓舞的中期数据。NTLA-2002是一种体内CRISPR基因编辑候选疗法，通过脂质纳米颗粒（LNP）以mRNA形式递送CRISPR-Cas9基因编辑系统，靶向血浆前激肽释放酶（KLKB1）基因，使该蛋白失活以永久性降低血浆中激肽释放酶活性，从而防止遗传性血管水肿的发作。 此外，KSQ Therapeutics对KSQ-001的1期临床试验中的首位患者进行了给药。KSQ-001是一种由CRISPR/Cas9基因编辑技术进行工程改造的新型TIL疗法，旨在增强实体肿瘤的抗肿瘤活性。 基因编辑领域也出现诸多合作交易，其中Editas Medicine与Genevant Sciences之间的合作尤为引人注目。其目标是通过将Editas Medicine的CRISPR平台与Genevant的LNP递送技术相结合，开发新型基因编辑治疗药物。Genevant有望获得高达2.38亿美元的预付款和基于阶段性成果的里程碑付款。 像Casgevy这样基于CRISPR编辑技术的疗法获批及商业化，标志着基因编辑进入一个新时代，多家公司具备解决此前无法治疗的遗传疾病的潜力。2023年这一里程碑事件，使得其他一些相关项目在2024年得以在研发管线中顺利推进。 毫无疑问，CRISPR以及更广泛的基因编辑技术将继续在该行业中发挥重要作用。 3 AI持续发力 2024年，人们提出AI在生物技术领域是否具备真正潜力的问题。相对于“泡沫论”，这更可能是市场调整，因为与AI迄今为止对生物技术行业的贡献相比，此前人们的期望可能过高了。 AI仍在诸多方面发挥作用，有时很难判断这到底只是炒作还是确实有益。也很难确切指出，AI到底给行业带来了什么，因为AI越来越多地涉及到行业的不同领域。 AI的融入成为生物技术运营中的一个显著趋势，企业将其应用于从药物设计到预测分析等多个方面。预计这一趋势将持续下去，AI将成为生物技术研发不可或缺的一部分。 SandboxAQ药物研发副总裁Andrea Bortolato指出，2024年的特点是谷歌、微软和英伟达等科技巨头通过各种方式在药物研发领域占据了更多份额。 这些科技巨头正通过不同方式占据更多空间。它们通过像Google DeepMind和Isomorphic Labs这样的项目，开发用于药物研发的前沿AI驱动解决方案。巨头们还通过与Biotech建立战略合作伙伴关系来拓展业务，比如微软与1910 Genetics的合作，以及英伟达对Recursion的投资。 据Bortolato称，这一新潮流（通常被称为“Techbio”）正在重塑生物技术格局，使新型治疗方法能够更快速、更高效地开发出来。 “与此同时，第一代由AI驱动的Biotech已经开始初见成效，几种由AI发现的分子目前正在临床开发阶段稳步推进。一些早期成果颇具前景，这表明AI有可能对药物研发产生重大影响。”Bortolato补充道。 然而，在快速发展的Techbio领域，需要对AI在生物技术中的应用有细致入微的理解，以便区分真正的创新和营销炒作，这一点很重要。 除了AI，宾夕法尼亚大学佩恩医学共同投资项目主任Carter Caldwell证实科技与生物技术的交叉融合。 “生物技术与VC之间的交叉是一个新趋势。通常情况下，VC有非常明确的行业聚焦方向。然而，生物技术领域的AI正在将生物技术和科技VC汇聚在一起，学术机构在衍生公司出现之前进一步推动生物技术发展，这降低了商业化所需的资金量，并吸引了资金储备相对较少的VC投资者。” AI在2024年确实备受关注，而且理应如此。2024年的诺贝尔奖项授予DeepMind的John Jumper和Demis Hassabis，以表彰他们开发的AlphaFold，这是一款用于预测蛋白质结构的开创性AI工具；同时也授予西雅图华盛顿大学的David Baker，以表彰他在计算蛋白质设计方面的开创性工作。 时间将证明AI是否能满足我们的高期望，但毫无疑问，这是2024年的重要组成部分。 4 2024年CNS领域有哪些进展？ 在2024年，神经系统疾病的认知、诊断和治疗方面取得了重大进展，尤其是阿尔茨海默病方面。 2024年7月，FDA批准donanemab，商品名Kisunla，用于治疗早期有症状的阿尔茨海默病。这种单克隆抗体靶向大脑中的β-淀粉样蛋白斑块，旨在减缓疾病进展。临床试验表明，donanemab能够显著减轻轻度认知障碍或轻度痴呆阶段阿尔茨海默病患者的认知和功能衰退。 不过，尽管治疗领域目前仍主要由诸如donanemab这样靶向β-淀粉样蛋白斑块的疗法占据主导，但新的治疗方法也在不断推进。 以Tau tangle为例，Asceneuron在2024年筹集了1亿美元，用于推进其靶向Tau tangle的疗法。该公司的主要候选药物ASN51旨在通过抑制OGA酶来预防Tau tangle。鉴于其便捷的口服给药方式，这种治疗方法有望带来治疗模式的转变。 Ovid Therapeutics首席执行官Jeremy Levin，则将GLP-1疗法在心脏代谢疾病方面不断取得的成功与免疫肿瘤学早期的突破相比较，预计神经病学领域也会有类似的发展轨迹。 “肥胖和免疫肿瘤学领域的这些突破激发了人们将类似方法应用于神经病学领域的兴趣，以针对大脑功能失调背后的基本通路和机制。人口老龄化以及神经退行性疾病患病率的增加推动了神经病学研发，就如同肥胖症和糖尿病推动了减肥疗法的发展一样。” 据Levin介绍，制药公司在多年后撤之后，正迅速重新聚焦于神经病学领域。他列举了Longboard和Aliada的例子，这两家公司今年分别被灵北和艾伯维收购，收购总价达40亿美元。 在2024年，一些药物也走完了研发流程，获得了FDA的批准。 5 值得关注的获批药物 2024年，FDA批准了数种在多个治疗领域颇具影响力的药物。 01 肿瘤学 • Tecelra——Adaptimmune：于2024年8月获批，Tecelra是首款获批用于治疗无法切除或转移性滑膜肉瘤的TCR-T细胞疗法，标志着实体肿瘤工程细胞疗法领域的一个重大里程碑。 • Bizengri——Merus：2024年12月，FDA其加速批准其用于治疗携带神经调节蛋白1基因融合的晚期非小细胞肺癌和胰腺腺癌成年患者，为这些恶性肿瘤提供了一种靶向治疗手段。 • KRAZATI（adagrasib）与Cetuximab联用——BMS：2024年6月获加速批准，该联合疗法适用于先前接受过治疗的KRAS G12C突变的局部晚期或转移性结直肠癌成年患者。 • Rybrevant——强生：FDA在2024年3月和9月扩大了Rybrevant的适应症，批准其与化疗联合用于患有特定表皮生长因子受体（EGFR）突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成年患者。 02 其他疾病领域 • Vyalev——艾伯维：于2024年10月获批，用于治疗晚期帕金森病成年患者的运动症状波动，为这种神经退行性疾病的管理提供了一种新方法。 • Hympavzi——辉瑞：2024年10月，FDA批准Hympavzi用于治疗无抑制剂的A型或B型血友病成年及青少年患者，代表着血友病治疗管理方面的一项重大进展。 • Emrosi——Journey Medical：2024年11月，FDA批准Emrosi用于治疗成人酒渣鼻炎性病变，为这种慢性皮肤病提供了一种新的治疗选择。 • Yorvipath——Ascendis Pharma：2024年8月获批，Yorvipath是甲状旁腺功能减退症（一种罕见的内分泌疾病）的首个治疗药物。 • Mresvia——Moderna：2024年5月，FDA批准Mresvia，这是一种用于预防60岁及以上人群因呼吸道合胞病毒（RSV）引发的下呼吸道疾病的mRNA疫苗。 • Dupixent——再生元与赛诺菲：2024年9月，Dupixent获得FDA批准，成为慢性阻塞性肺疾病（COPD）的首个生物制剂。 6 2024年，谨慎地乐观 2024年总体来说相对积极，初创企业筹集到可观的资金，并购活动也相对稳定，但生物技术行业远未达到COVID-19期间的创纪录表现水平。这一年，或许是生物技术行业缓慢复苏的第一年。 事实上，2024年生物技术行业仍面临一些重大挑战。比如监管，尤其是涉及基因编辑和AI应用方面，企业需要面对复杂的审批流程。资金波动依然是个问题，尽管私人投资有所增长，但公开市场仍持谨慎态度。生物技术公司需要展示临床成果以及清晰的盈利途径。 一些Biotech不得不面对这种不利环境带来的严峻后果。 2024年，数家生物技术公司进行了大规模裁员。例如，Ginkgo Bioworks在2024年6月宣布计划裁员多达400人。同样，23andMe也面临重大重组，尽管近期其战略重点是开发内部研发管线，但仍裁掉了40%的员工，并关闭了药物研发业务。 欧洲生物技术领域的标志性企业Evotec，是该行业所面临困难的又一个例证。市场对这家德国公司并不友好，2024年末有关于其可能被收购的传闻不断。 地缘政治紧张局势，尤其是美国和中国之间的紧张关系，凸显了生物技术供应链的脆弱性。药明康德争议事件促使美国以《生物安全法案》做出立法回应。该法案旨在阻止美国与中国企业之间的合同关系。 虽然这可能意味着，其他国家有机会介入并填补中国CDMO留下的空白，但这也强调，美国（或许还有欧洲）的Biotech将不得不重新考虑其供应链布局。 幸运的是，2024年也发生一些让我们对生物技术行业持乐观态度的事件。从更积极的方面来看，具有里程碑意义的成就和收购凸显了该行业的潜力。Exscientia对Recursion的收购，代表AI驱动药物研发领域的一个重大里程碑。 总而言之，2024年的生物技术行业让人喜忧参半，希望2025年能更具活力。 参考文章： Biotech in 2024: A retrospective；Labiotech