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近日,Alnylam与罗氏达成合作,双方将共同开发siRNA疗法Zilebesiran用于高血压治疗。根据协议,罗氏将支付3.1亿美元预付款,以及里程碑金额和销售分成,总金额最高可达28亿美元。Alnylam 将主导Zilebesiran首个适应症的临床开发,但罗氏将支付 60% 的开发成本。如果 zilebesiran 获得批准,双方将在美国共同商业化,而罗氏将获得世界其他地区的独家销售权。而就在几天前,Alnylam在NEJM上发表Zilebesiran的一期临床数据。Zilebesiran是Alnylam公司在研的一种靶向血管紧张素原(AGT)的RNAi治疗药物,目前处于2期开发阶段,用于治疗未满足需求的高血压患者。AGT是肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)中最上游的前体,该系统在血压(BP)调节中发挥重要作用,其抑制作用具有公认的抗高血压效果。Zilebesiran能够抑制肝脏中AGT的合成,导致AGT蛋白的持久减少,最终实现血管紧张素(Ang)II的持久减少。图片来源:Alnylam该药通过皮下给药,1期临床显示,与安慰剂相比,zilebesiran可以有效降低血浆AGT水平,降压持续时间长达6个月,而且耐受性良好。此外,zilebesiran可能对其他潜在的心血管适应症有效。图片来源:Alnylam目前,Alnylam正在进行zilebesiran单药和联合治疗轻中度高血压的2期临床研究。而且预计在2024年还将开展多药物联合治疗高血压失控和高心血管风险的患者的2期临床。01专注递送,Alnylam的目标不止罕见病小核酸药物作为靶向RNA并调节基因表达或功能的药物具有高度特异性、持久性和可治愈性等特点。然而长久以来小核酸类药物的稳定性一直是软肋,如何解决药物递送问题是开发设计小核酸药物的最大挑战。RNA干扰(RNAi)通过干扰mRNA的降解和翻译来抑制基因表达,曾被授予2006年诺贝尔生理学或医学奖。小干扰RNA(siRNA)是介导RNA干扰的治疗分子,是小核酸药物最主要类型。Alnylam近乎垄断了这一领域。Alnylam成立于2002年,siRNA递送是其研发工作的重点,据悉递送占据了Alnylam前期研发投入的80%。经过多年的努力,Alnylam开发出了基于MC3脂质分子的LNP技术平台,并基于该技术推出了首款商业化产品Onpattro。但这一技术很快被更安全、有效的GalNAc偶联技术取代。Alnylam还对GalNAc不断升级改造,得到增强稳定化学技术(Enhanced Stabilization Chemistry, ESC)、ESC+技术,提高RNAi疗法的特异性和安全性。而且Alnylam不满足于肝脏递送,开发了十六烷基(C16)偶联技术,以鞘内给药方式尝试向中枢神经系统和眼部的递送。在近日举办的阿尔茨海默病协会国际会议上,Alnylam报告了其在研阿尔茨海默病RNAi疗法(ALN-APP)的1期临床试验的早期数据。结果显示,接受75 mg ALN-APP单剂量治疗后6个月,患者的sAPPα水平平均降低大于56%,sAPPβ水平平均降低大于65%。且患者耐受性良好。图片来源:Alnylam据悉,ALN-APP是首个采用C16偶联进行递送的候选产品,也是首个针对中枢神经系统领域的RNAi疗法。ALN-APP早期数据展现了RNAi疗法在治疗CNS疾病方面的潜力。除此之外,2021年Alnylam推出了IKARIA™平台,对肺部、肌肉和脂肪组织的siRNA递送方法进行了改进。Alnylam还开发了GEMINI™等技术平台,以拓展RNAi疗法在多个领域的应用。02守得云开见月明,Alnylam迎来收获期Alnylam成立于2002年,但直到2018年首个产品才获批上市。 但在这之后,Alnylam以每年一款的速度快速推进新药上市,目前已有5款实现商业化,包括用于罕见病的Givlaari(givosiran)、OXLUMO(lumasiran),用于转甲状腺素蛋白(TTR)病变的Onpattro(patisiran)、Amvuttra(vutrisiran),和用于常见慢性病的Leqvio(inclisiran)。资料来源:Alnylam、药智数据 2022年,Alnylam全年的净产品收入8.94亿美元,同比增长43%。 Alnylam制定了雄心勃勃的五年战略,计划到2025年拥有6种以上获批疗法;超过20个临床项目,包括后期临床开发项目10个,全球有超过50万人接受Alnylam RNAi治疗;进一步扩展RNAi疗法从罕见疾病到常见疾病。图片来源:Alnylam目前Alnylam在研管线涵盖TTR淀粉样变性、血友病等遗传性疾病,以及糖尿病、高血压、阿尔茨海默病、NASH等常见慢性病。资料来源:Alnylam、药智数据03结语Alnylam的成功展现了平台的重要性,一旦创新技术平台被证明有效可靠,后续药物开发变得将快速而高效。但新的技术也意味着失败率很高,Alnylam用了16年才推出首个创新产品,可见其艰辛。无论如何,Alnylam作为先驱已证明了siRNA疗法的可行性,且将其从罕见病拓展至常见病。如今布局小核酸药物的企业越来越多,包括罗氏、GSK等跨国大药企,也包括瑞博生物、圣诺生物、豪森制药等国内药企,期待小核酸药物在更多疾病领域获得突破,造福更多患者。 参考来源:1. Alnylam官网:Alnylam Announces Partnership with Roche to Co-Develop and Co-Commercialize Zilebesiran, an Investigational RNAi Therapeutic for the Treatment of Hypertension in Patients with High Cardiovascular Risk2. Alnylam官网:Interim Phase 1 Part A Results for ALN-APP, the First Investigational RNAi Therapeutic in Development for Alzheimer’s Disease3. 空之客:【医域观畴】成功不讲道理——读Alnylam创始CEO离职感言来源 | 博药(药智网获取授权转载)撰稿 | 森林责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
近日,正大天晴治疗慢性乙肝siRNA药物TQA3038注射液申报临床,是公司的首款进入临床的siRNA药物。7月24日,阿里拉姆与罗氏达成合作,共同开发&商业化针对高血压的2期siRNA候选药物Zilebesiran,该笔交易的总价值可能高达28亿美元。siRNA药物,似乎逐渐成为继IO、ADC、双抗后大药企的“标配布局方向”。为什么这么火爆?01siRNA疗法:解决所有问题?大家都知道,生物体DNA上的基因片段信息主要通过信使RNA(mRNA)传递到蛋白质,而真核细胞存在一种特有的基因沉默机制来抵抗外来物质入侵、保护遗传信息的稳定性、调节生物体的各种机能,那就是RNA干扰(RNAi)现象。siRNA(小干扰RNA)和RNAi(RNA干扰)是相互关联的生物过程。RNAi是一种自然的基因沉默机制,而siRNA则是启动RNA干扰(基因沉默机制)的精准工具,能够选择性地关闭我们希望沉默的基因。相比传统药物,siRNA疗法具备独特的优势,未来的潜力不可估量:1)特异性:siRNA能精确地靶向特定的基因,沉默其功能,这意味着疗效可更精准;2)降低副作用:由于siRNA能特异性地作用于目标基因,因此相对于传统药物,其引发的副作用可能会较少;3)针对难治病症:siRNA可用于针对那些对传统药物疗法无效的疾病,包括一些遗传病和恶性肿瘤;4)疗效持久:一次siRNA治疗的效果可能会持续数周,所以比起一些需要经常使用的药物,siRNA治疗的间隔可能更长;截至目前,全球已有15款小核酸药物获批上市(三款药物退市),其中2022年有7款药物销售额破1亿美金,而商业化最出众的莫过于Ionis和Biogen合作研发用于治疗脊髓性肌肉萎缩的诺西那生钠注射液,年销售额达到17.94亿美金。图片来源:生物药大时代不过,目前上市的小核酸药物以罕见病为主,所蕴藏的潜力未被充分释放。02siRNA疗法,正在颠覆慢病格局业内预计,未来的10~20年内小核酸药物将大量应用于慢病治疗领域,很可能颠覆目前全球的慢病治疗模式。以全球小核酸药物研发管线分布分析,除肿瘤外,小核酸药物在心血管疾病、慢性乙肝、糖尿病领域的研发管线数量正逐渐增多。近年众多明星管线的进展,人们已经意识到siRNA疗法已经在多个细分慢病领域作出突破,包括降低胆固醇、乙肝功能性治愈、降血压等。诺华的Leqvio是全球首个能够降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的siRNA疗法,机理为抑制PCSK9合成从而降低LDL-C,由于LDL-C升高是加速冠状动脉硬化、增加冠心病发病率的不利因素之一,降低LDL-C能够有效避免心血管疾病的发生或延缓相关疾病进展。往往高胆固醇血症患者会使用他汀类药物进行降血脂的治疗(每日服药1次),如果使用PCSK9抑制剂,两周注射一次或每月注射一次,而使用Leqvio则只需要一年两次的皮下注射。Leqvio在2021年获批上市,2022年销售额1.12亿美元美元,2023年二季度销售超过8000万美元(Q1为6400万美元),Evaluate Pharma预计其年销售额将突破30亿美元。在乙肝领域,小核酸疗法有望解决功能性治愈的难题。现有标准疗法核苷类似物和干扰素,只能抑制乙肝病毒的复制从而缓解炎症,无法解决乙肝病毒通过宿主细胞的DNA复制形成共价闭合环状DNA(cccDNA)的根本性问题。尽管短期内无法彻底治愈乙肝,那么当前追求乙肝功能性治愈的核心是HBsAg(乙肝病毒外壳蛋白抗原,感染乙肝病毒的标志)的清除,小核酸药物在这方面展现了极高潜力。如全球进度最快的Vir和Alnylam联合开发的VIR-2218,在已有的I/II期临床数据显示:71%的患者HBsAg水平降低超过10倍,部分患者有望通过该药物控制HBsAg水平达到功能性治愈。和降血脂一样,小核酸药物降血压领域在长效、强效上也实现了突破。阿里拉姆刚刚与罗氏达成合作靶向表达血管紧张素原的Zilebesiran,注射后能够血液循环中的血管紧张素原可减少90%以上,并持续6个月时间;其一期临床研究显示,Zilebesiran皮下注射3周后起效,8周后收缩压可降低15mmHg以上,6个月时收缩压降低20mmHg以上。若与厄贝沙坦联合用药,可使24小时平均收缩压再降低6.4mmHg。而且没有肾毒性,安全性良好。仅仅降血脂、降血压、乙肝三大领域的药物,全球治疗市场规模就将近千亿美元,若小核酸药物能够凭借其优势抢占相当一部分市场,那么将彻底改变几大慢病用药领域的格局。03国内企业布局还有很大空间据数据显示,当前在全球469个siRNA项目中,国内企业布局有71个,仅占15%;其中只有20个进早期临床,竞争处于早期阶段。近期,越来越多的实力药企将小核酸药物平台视为打开创新局面的关键抓手。君实生物siRNA平台首先在降血脂方向展开探索,首个进入临床的小核酸药物管线JS401靶点为血管生成素样蛋白3(ANGPTL3)。相比老靶点PCSK9,再生元的ANGPTL3单抗数据显示:对接受过高剂量PCSK9抑制剂的难治性高胆固醇血症患者,ANGPTL3单抗仍展现出疗效和安全性,可同时降低LDL-C和甘油三酯(TG)等脂蛋白的水平,可见这是一个更有潜力的降脂靶点。恒瑞医药作为国内“Fast follow”的头把交椅,自然不可能错过siRNA的布局机会,不过布局上稍显神秘。恒瑞的siRNA药物HRS-5635在2023年3月获批IND,这是一款治疗乙肝的药物。临床前研究显示:HRS-5635对所有HBV基因型均显示优异的抗病毒活性,在体内可以发挥高效、持久的抗病毒作用。国内探索siRNA疗法不乏新势力。圣诺医药自主研发了多肽纳米颗粒(PNP)递送系统技术,目前公司有2款进入临床阶段的核心管线资产(靶向TGFβ1/COX2的siRNA疗法),包括STP705(局部给药)、STP707(全身给药),用于开发皮肤癌、肝癌、胆管癌等多个适应症。除国内自主研发的管线外,国内上市公司如腾盛博药、豪森制药等过去均有引进小核酸药物资产。结语:虽然国内药企开始逐渐有自研siRNA管线进入临床,但临床进度和基础科研转化差距仍巨大,该领域将有可能成为黑马涌现的诞生地。来源 | 瞪羚社(药智网获取授权转载)撰稿 | Kris.责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
减肥药市场爆发!司美格鲁肽一炮打响之后,头部药企接连涌进这一赛道,新产品“争奇斗艳”...... 01只减脂、不减肌?礼来收购新药补充减肥管线 近日,礼来宣布将以19.25亿美元收购专注于心脏代谢疾病和肥胖的药企VersanisBio,官网显示,Versanis管线中仅有一款在研产品——Bimagrumab。 Bimagrumab是一款ActRIIA/B单抗,目前处于2b期临床阶段,以评估单药或与司美格鲁肽联合治疗成人超重或肥胖的疗效。 在今年的STAT Breakthrough峰会上,有专家通过一项针对司美格鲁肽的大型临床试验表明,受试者减掉的体重中约有40%是去脂体重——这部分体重主要由肌肉组成,而肌肉流失会增加患心血管、骨质疏松症等疾病的风险,尤其对老年人而言,肌肉流失也意味着死亡风险成倍增加。 这是目前诸多已上市及在研减肥药共同存在的问题,因此,除了在靶点、剂型等方面寻找产品竞争优势外,如何降低肌肉流失等副作用成为了探索的方向之一。 据悉,Bimagrumab是最早由诺华制药开发、用于治疗病理性肌肉丧失和无力的新药,2016年因未达到主要终点宣告失败,后被Versanis通过融资获得授权,并转而将其推上减重赛道。 如今,礼来选择将减肥药与促进肌肉保留/增加的药物结合起来,或许有机会打造新的竞争点。 不只是减少肌肉流失,从目前进行的临床项目来看,不少减肥药正在降糖、减重的基础上探索与更多疾病治疗之间的关联。 近来,礼来已针对其GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂Retatrutide连续启动了四项III期临床,总体拟入组人数达到5305例,覆盖中国内地。其中,有两项临床的入组要求在肥胖/超重症基础上,增加膝关节炎、睡眠呼吸阻塞等衍生疾病患者亚组。 今年年初,诺和诺德注册了一项4000人规模的III期REDEFINE 3研究,旨在探究CagriSema注射液(司美格鲁肽+Cagrilintide复方制剂)对于肥胖合并心血管疾病患者的心血管事件的影响,例如心脏病发作和中风,该研究预计将于2027年5月完成。 此外,GLP-1药物在非酒精性脂肪性肝炎、慢性肾病、阿尔茨海默症等疾病中也展现出了治疗潜力。例如,韩美制药正在针对其GLP-1/GCG/GIP-Fc融合蛋白药物HM15211开展用于非酒精性脂肪性肝炎治疗的II期临床试验。 02司美格鲁肽、利拉鲁肽之后更多新品在路上 本月初,华东医药利拉鲁肽的肥胖/超重适应症获批,拿下首个国产减肥针;复星医药旗下万邦生化、爱美客旗下诺博特生物的利拉鲁肽减肥临床也在推进中,分别处于三期和一期阶段。 6月初,据报道,诺和诺德司美格鲁肽新增肥胖适应症的上市申请也已获CDE受理;去年9月,礼来替尔泊肽的上市申请获CDE受理(2型糖尿病适应症),预计将于今年获批。 今年5月,信达宣布与礼来合作开展的玛仕度肽中国II期临床达到主要研究终点,减重比例和绝对值高于司美格鲁肽,目前正进行III期临床,预计今年末至2024年初提交上市申请,有望在2024年底或2025年初上市。 除了上述药物,还有更多减肥领域产品在路上。 华东医药旗下道尔生物的全球首创GLP-1R/GCGR/FGF21R长效三靶点激动剂DR10624正在新西兰开展一期临床,适应症包括肥胖、2型糖尿病、代谢综合征等;华东医药还从日本SCOHIAPHARMA引入了GLP-1R/GIPR双靶点激动剂SCO-094,并且将在中国启动其在2型糖尿病、减肥等适应症下的临床试验。 此外,另外,恒瑞的诺利糖肽、先为达的Ecnoglutide、石药集团的TG103、甘李药业的GZR18、豪森制药的HS-20094、博瑞生物的BGM0504等,均有临床试验在国家药监局网站公示。 目前,在研产品数量虽多,但并非每一款都能走到最后,近年来,诸多相关药品在半路折戟,其中不乏该领域的老牌头部药企产品。 例如,诺和诺德曾与罗氏合作开发的GLP-1R/GIPR/GCGR三重激动剂NN9423、诺和诺和的胰高血糖素/GLP-1受体共激动剂NNC9204-1177,以及赛诺菲基于基于艾塞那肽开发的SAR441255等,都在进入临床后被终止开发。 减重领域打造药王的潜力吸引了众多药企驻足,哪些药企和产品能留到最后,还要看市场的最终反馈。END作者 | 陈芋来源 | 赛柏蓝不想错过赛柏蓝每日资讯,点赞在看⬇️
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