Fred Hutchinson Cancer Center

Cuts to National Institutes of Health grants could pose a challenge to makers of specialty DNA sequencing hardware including Illumina, PacBio and 10x Genomics. \n After the National Institutes of Health (NIH) announced late Friday that it would be following a Trump administration directive to cut the cost of medical research grants, major makers of DNA sequencing and cell analysis hardware saw their stock prices take a hit.Specifically, the NIH said it would be limiting funding for the so-called “indirect” expenses of R&D—which includes overhead facility costs as well as maintenance and the purchasing of new equipment such as research hardware. Instead of individually negotiating indirect cost rates with each recipient’s institution, the institutes plan to impose a 15% cap across all NIH grants.In Monday’s trading, instrument manufacturers Pacific Biosciences and 10x Genomics each saw their stock prices dive by 13% to 14%, while industry giant Illumina—still recovering from being caught up in the tariff battle between the U.S. and China—saw its shares drop as much as 7% on the day, or a 17% total decline compared to last week. In a note to investors over the weekend, analysts at J.P. Morgan pegged about 44% of Illumina’s customer mix to be academic and government researchers—and noted as much as a quarter of its business could be exposed to declines in NIH indirect cost funding.For PacBio and 10x, meanwhile, that category may account for more than 60% of their customers, and about a fifth of their respective operations, the analysts estimated.“We believe the budget actions will result in broader headwinds for the life science tools space, although we expect specialty tools will be more impacted than core tools,” they said, forecasting lesser impacts on companies like Agilent, Bruker and Danaher.The NIH said the cuts aim to save about $4 billion per year. 10x and PacBio have their fourth-quarter earnings called scheduled for later this week, on Feb. 12 and 13, respectively. A group of 22 state attorneys general have filed a lawsuit to block the move, saying the changes would run afoul of Congress’ appropriations acts—which expressly prohibit the NIH from making categorical changes to indirect cost rates—and would violate the Administrative Procedure Act that governs federal regulatory actions.Sen. Patty Murray, D-Washington, vice chair of the Senate’s appropriations committee, said in a statement that limiting indirect costs would create funding shortfalls for research institutions of all sizes across the country.“These resources go toward things like construction, utility costs, and lab operation—if NIH cuts off this support, the research will come to a halt,” said Murray, who formerly helped lead the Senate’s health committee. “This funding helps produce breakthroughs that change patients’ lives, prepare us for pandemics and other health threats, and ensure the U.S. continues to be the global leader in biomedical research.”“This will derail major breakthroughs by forcing research institutions—like the Fred Hutchinson Cancer Center and the University of Washington in my state—to now scramble to make up this massive shortfall, almost certainly forcing layoffs across the country,” she said. “Sick kids may not get the treatment they need. Clinical trials may be shut down abruptly with dangerous consequences.”

FRIDAY, Jan. 24, 2025 -- For patients with newly diagnosed multiple myeloma (NDMM) receiving dexamethasone induction, dose reductions do not negatively impact survival, according to a study published online Jan. 2 in Blood . Rahul Banerjee, M.D., from the Fred Hutchinson Cancer Center in Seattle, and colleagues conducted a secondary pooled analysis of the SWOG 0777 and SWOG 1211 studies, which examined lenalidomide and dexamethasone alone, with or without bortezomib and with or without elotuzumab for NDMM. In all arms, the planned dexamethasone intensity was 40 to 60 mg weekly. Patients were classified as full-dose dexamethasone throughout induction (FD-DEX) or lowered-dose dexamethasone or discontinuation (LD-DEX), permitted for grade 3+ toxicities per both study protocols. The LD-DEX group included 373 patients (69 percent) of the 541 evaluated. The researchers found that progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) did not differ between the FD-DEX and LD-DEX groups. In the multivariate models, predictors of PFS and OS were treatment arm, age 70 years or older, and thrombocytopenia. "Dexamethasone dose reductions <40 to 60 mg per week are quite common even in the setting of clinical trials," the authors write. "These dose reductions do not appear to negatively impact PFS or OS. We encourage future trials to investigate lowered-dose dexamethasone strategies prospectively, either at treatment onset or within a few cycles of treatment initiation." Several authors disclosed ties to the biopharmaceutical industry.

癌症免疫检查点抑制剂（CPIs）已成为多种癌症的标准治疗方法之一，但许多患者无法获得持久的疗效。促进 CPI 介导的抗癌免疫的新方法成为研究热点。由于抗原呈递的人类白细胞抗原（HLA）分子高度多态性，且大多数肿瘤新抗原来自患者特异性突变，通过疫苗有效靶向体细胞癌症突变需要个性化的方法。 BioNTech与罗氏子公司Genentech联合开发的Autogene cevumeran（代号BNT122）是一种基于尿苷信使 RNA 脂质复合物（RNA–LPX）的个性化新抗原特异性免疫疗法（iNeST）。由最多两个 5′加帽的单链尿苷 mRNA 分子组成，通过短的GS linker连接，每个分子编码多达 10 个新抗原，总共可编码多达 20 个新抗原。 这些新抗原候选物是从患者的血液和肿瘤活检测序数据中分析识别出来的，经过设计可优化在 DCs 中的翻译性能，并增强在 HLA I 类和 II 类分子上的抗原呈递。RNA–LPX 通过静脉注射给药，靶向位于淋巴区室（包括脾脏）的 DCs，通过 Toll 样受体（TLR）介导的 1 型干扰素驱动的抗病毒免疫机制实现抗原递送和共刺激，从而引发抗原特异性 T 细胞的大量扩增。 早在2023年5月，纪念斯隆凯·特琳癌症中心、BioNTech、基因泰克的研究团队合作，在国际顶尖学术期刊 Nature 上发表了题为：Personalized RNA neoantigen vaccines stimulate T cells in pancreatic cancer 的研究论文。报告了一项由研究者发起的 BNT122 用于切除胰腺导管腺癌（PDAC）患者的辅助治疗 1 期临床试验的结果。 显示BNT122与抗PD-L1免疫检查点抑制剂阿替利珠单抗和mFOLFIRINOX化疗联用方案，在切除PDAC患者中显著推迟了复发时间，诱导大量新抗原特异性、功能性和持久性的CD8+活性T细胞，并显示出良好的安全性。 2023年10月19日，BioNTech宣布已启动基于mRNA的个性化新抗原特异性免疫疗法（iNeST）BNT122的2期临床试验（NCT05968326），用于切除 PDAC 患者的辅助治疗，日前已完成2期试验第一例患者给药。 近日，BioNTech与Genetech联合多家机构，在《Nature Medicine》上公布了BNT122联合或不联合阿替利珠单抗治疗晚期实体瘤的1期临床结果。显示 BNT122 耐受性良好，并在 71% 的患者中引发多表位新抗原特异性反应，包括 CD4+和 CD8+ T 细胞，其中大多数在基线时无法检测到。治疗开始后长达 23 个月内仍可检测到反应。 对几种新抗原具有特异性的 CD8 + T 细胞占循环 CD8 + T 细胞的中位数为 7.3%，在某些患者中高达 23%。在肿瘤病变内发现 BNT122 诱导的 T 细胞占肿瘤浸润 T 细胞的 7.2%。观察到临床活性，包括单药治疗剂量递增中的一例客观反应和两例疾病特征不利于免疫疗法与阿替利珠单抗联合治疗的患者，这些发现支持在早期治疗线中继续开发个性化新抗原特异性免疫疗法。 临床试验设计 这项正在进行的 1 期试验（NCT03289962）于 2017 年 12 月 21 日至 2022 年 1 月 12 日期间招募患者，主要评估 BNT122（Autogene cevumeran） 作为单一疗法（n = 30）和与阿替利珠单抗联合使用（n = 183）在经预处理的晚期实体瘤患者中的可行性、安全性、耐受性、免疫原性和初步抗肿瘤活性。 试验分为 1a 期和 1b 期，1a 期患者接受 Autogene cevumeran 单药剂量递增治疗，剂量范围为 25 µg 至 100 µg；1b 期患者接受 Autogene cevumeran 与阿替利珠单抗联合治疗，在剂量递增部分评估 25 µg、38 µg 和 50 µg 的 Autogene cevumeran，并设有适应症特异性剂量扩展队列、连续活检扩展队列和生物标志物亚组研究。 临床 1 期研究设计和患者分布 治疗方案包括诱导阶段和维持阶段。在诱导阶段，患者在最初的 9 周内静脉注射 8 剂 Autogene cevumeran，随后在维持阶段定期给予加强剂量，直至疾病进展。在 1b 期联合治疗中，阿替利珠单抗在联合治疗方案的第 1 天静脉注射 1200 mg，每 3 周一次，直至疾病进展。 试验结果 安全性和耐受性 在安全性分析中，213 名接受至少一剂 Autogene cevumeran 或阿替利珠单抗的患者被纳入。Autogene cevumeran 单药治疗组中，9 名（30.0%）患者因疾病进展在第 7 周首次肿瘤评估时或之前停止研究治疗；联合治疗组中，47 名（25.7%）患者因疾病进展在完成 Autogene cevumeran 诱导疗程前停止治疗。13 名（43.3%）单药剂量递增患者交叉至联合治疗。 接受 Autogene cevumeran  联合或不联合阿特珠单抗治疗的晚期疾病患者的安全性和耐受性数据 单药治疗组中，27 名（90%）患者出现治疗相关不良事件（TRAEs），其中 3 名患者出现 3 级不良事件（1 例 3 级细胞因子释放综合征和 2 例 3 级疲劳），无 4 级和 5 级 TRAEs。1 例 100 µg Autogene cevumeran 单药治疗出现 3 级 CRS 的剂量限制毒性（DLT），经支持治疗后缓解，患者减量继续治疗直至疾病进展。 ▼表1 使用 Autogene cevumeran 单药治疗和与阿替利珠单抗联合治疗的患者安全性数据 联合治疗组未观察到新的安全信号或 DLTs，但有 3 例 4 级或 5 级 TRAEs（1 例 4 级胰腺炎、1 例 4 级全身免疫激活和 1 例 5 级肺炎），11 名（6%）患者因 TRAEs 停止研究治疗。最常见的 TRAEs 为输注相关反应、CRS 和流感样疾病，多为 1 级或 2 级，通过退烧药、哌替啶、皮质类固醇等药物或剂量调整可有效管理。血浆 IFN-α、IFN-γ、IL- 6、IL-12、IL-1β 和 TNF 水平在输注后 4-6 小时出现短暂的剂量依赖性升高，并在单药治疗和联合治疗中均恢复至基线水平。 基于安全性和耐受性考虑，联合治疗中 Autogene cevumeran 的剂量未超过 50 μg，并在 CPI 初治剂量扩展队列中选择 25 μg 剂量，同时在 CPI 经治患者扩展队列中开展 25 μg 和 15 μg 剂量研究。 T细胞反应特征 通过两种 IFN-γ ELISpot 检测方法分析新抗原特异性 T 细胞反应。在 90 名患者的离体 ELISpot 检测中，64 名（71%）患者检测到针对至少一种 Autogene cevumeran 编码新抗原的 T 细胞反应，单药治疗组和联合治疗组频率相似。几乎所有识别 Autogene cevumeran 新抗原的患者均为新诱导的反应，仅有 8 名患者存在预先存在的 T 细胞反应被扩增。在不同肿瘤类型和 CPI 治疗状态的患者中均观察到免疫反应，在微卫星稳定结直肠癌、三阴性乳腺癌和黑色素瘤中最为频繁。每个患者诱导免疫反应的新抗原数量和 T 细胞反应强度因人而异，且不受 Autogene cevumeran 剂量或给药方式影响。 Autogene cevumeran诱导针对大多数患者血液和肿瘤中多种新抗原的从头CD4+和CD8+ T细胞反应 对 17 名患者进行的 ELISpot 检测（在体外用患者自身的 Autogene cevumeran 新抗原刺激 CD4⁺和 CD8⁺T 细胞 2 周后检测）发现，所有患者均出现针对至少两个编码新抗原的 T 细胞反应，中位反应新抗原数量为 7 个。该检测识别出的免疫原性新抗原中，59% 仅被 CD4⁺T 细胞识别，26% 仅被 CD8⁺T 细胞识别，15% 同时被 CD4⁺和 CD8⁺T 细胞识别。与离体 ELISpot 检测相比，该检测在 15 名同时接受两种检测的患者中识别出的免疫原性新抗原数量更多，表明 Autogene cevumeran 具有更广泛的免疫原性。 对 22 名患者的 pMHC 多聚体分析显示，新抗原特异性 CD8⁺T 细胞通常在接种后约 3 周可检测到，并在最初几个月内持续扩增，在部分患者中可达循环 T 细胞的个位数百分比。对部分患者的纵向分析发现，新抗原特异性 CD8 T 细胞在治疗早期具有增殖和早期激活特征，治疗 100 天后向晚期分化效应表型转变。 通过克隆 TCRs 发现，13 名患者中鉴定出 140 种新抗原特异性 TCRs，这些 TCRs 在疫苗接种后可在循环 CD8⁺T 细胞库中达到较高的累积频率，且大多数在基线时未检测到，表明新抗原特异性 T 细胞的从头诱导。在 10 名患者的肿瘤样本中检测发现，几乎所有在周边血液中识别的新抗原特异性 TCRs 都能在肿瘤活检中追踪到，表明 Autogene cevumeran 诱导的新抗原特异性 T 细胞能够迁移至肿瘤部位。 初步抗肿瘤活性 在剂量递增队列中，个别患者显示出持久的临床获益。在 50 µg Autogene cevumeran 单药治疗队列中，1 名胃癌患者获得完全缓解（CR）；在 38 µg 联合治疗队列中，1 名乳腺癌患者和 1 名直肠癌患者分别获得部分缓解（PR）和 CR。 Autogene cevumeran 作为单一疗法或与阿特珠单抗联合使用对剂量递增组中晚期癌症患者的抗肿瘤活性 在 1b 期扩展队列中，对 CPI 经治的非小细胞肺癌（NSCLC）或黑色素瘤患者的研究显示，1 名 NSCLC 患者确认客观缓解（ORR 为 3.6%），4 名患者持续治疗超过 1 年。在 CPI 初治的黑色素瘤和肾细胞癌扩展队列中，ORR 为 33.3%；在尿路上皮癌、NSCLC 和三阴性乳腺癌 CPI 初治扩展队列中，ORR 分别为 18.2%、10.0% 和 0%。 对所有可获得无进展生存期（PFS）数据的患者基线特征和生物标志物分析发现，转移灶数量多、既往癌症治疗次数多、基线血液中乳酸脱氢酶和 C 反应蛋白水平高的患者更易进展，而肿瘤中激活免疫细胞浸润、免疫检查点、抗原呈递相关基因和其他免疫信号基因高表达与疾病进展风险降低相关。 响应患者的 T 细胞特征 对 1 名单药治疗有反应和 3 名联合治疗有反应的患者进行了进一步分析。1 名 CPI 初治的微卫星不稳定性高、PD-L1 低、HER2+ 胃食管腺癌患者在接受 8 剂 50 µg Autogene cevumeran 单药治疗后获得 CR，持续缓解 21 个月，该患者对 7 种新抗原产生了强烈的多表位离体可检测的新诱导 T 细胞反应。 1 名微卫星稳定、PD-L1 低的直肠癌患者在接受 9 剂 38 µg Autogene cevumeran 和阿替利珠单抗联合治疗后获得 CR，持续缓解 8.2 个月，其对 3 种新抗原产生离体 ELISpot 反应，其中针对 C10orf54（T37M）的 CD8⁺T 细胞反应在治疗后 6.5 个月仍可检测到。 有客观反应的患者表现出多表位Autogene cevumeran诱导的 T 细胞反应 1 名 PD-L1 高的三阴性乳腺癌患者在接受 38 µg Autogene cevumeran 和阿替利珠单抗联合治疗后获得 PR，持续缓解 9.9 个月，该患者对 GALNT6（E579K）和 TTC13（N144Y）产生强烈 T 细胞反应，约 9 个月后，针对这两种新抗原的 13 种 CD8⁺TCRs 占外周 CD8⁺T 细胞的 11%。 1 名肾癌患者在接受 4 线全身治疗后入组，最初疾病进展，但随后在接受 25 μg Autogene cevumeran 和阿替利珠单抗联合治疗后获得 PR，其在治疗 5 个月后的肿瘤活检中，2.5% 的肿瘤浸润淋巴细胞为 Autogene cevumeran 特异性 CD8⁺T 细胞。 结语 综上，这项研究展示了 BNT122 作为个性化 mRNA 新抗原癌症疗法的可行性和耐受性。大规模制造 iNeST 的可行性得到验证，且毒性可监测、可管理和可逆。BNT122 主要诱导大多数患者产生针对多种新抗原的 CD4⁺和 CD8⁺T 细胞反应，且反应可持续至末次治疗后 65 周。研究识别出大量患者的新抗原，表明该疗法在不同肿瘤类型中具有可行性，包括传统上认为肿瘤突变负荷低的肿瘤。 识别微信二维码，可添加药时空小编 请注明：姓名+研究方向！