University of Wisconsin System

本文作者：ZJUN 高烧、咳嗽、流鼻涕和全身皮疹……「最具传染性的呼吸道病原体」在美国卷土重来了？ 据美国德克萨斯州卫生服务部 2 月 26 日报告，当地麻疹疫情中出现了第一例死亡病例。死亡病例为一名学龄儿童，未接种疫苗，上周在拉伯克住院，经检测确诊感染麻疹。 据美国 CDC 报告，截至 2025 年 2 月 27 日，9 个管辖区共报告了 164 例麻疹病例。 图源：参考资料 1 已经被消灭的传染病，在美国卷土重来 麻疹（Measles）是由麻疹病毒（measles virus）引起的急性出疹性呼吸道传染病。主要经飞沫通过呼吸道及眼结膜而传染，被认为是最具传染性的疾病之一。其主要临床表现为发热、流涕、咳嗽、流泪、畏光和斑丘疹等，少部分患者可出现肺炎、喉炎、中耳炎、心肌炎、脑炎等并发症，重症可导致死亡。[2] 人群对麻疹普遍易感，对没有接种过麻疹疫苗的人群，暴露后的显性感染率高达 90% 以上。 在 1963 年使用麻疹疫苗之前，美国每年报告约 50 万例病例，其中 500 例死亡。每 2～3 年流行一次。超过 90% 的人口在 15 岁之前感染麻疹。1963 年疫苗获得批准后，麻疹病例数下降了 98% 以上，不再存在 2～3 年的明显流行周期。[3] 随着疫苗接种率的提升，麻疹的发病率也在不断下降。 2000 年，美国麻疹疫苗的社区接种率达到了 95% 以上，美国也正式宣布「成功消灭麻疹」。到 2002 年，麻疹发病率创历史新低，为每百万人 0.15 例，比 2000 年报告的病例数还减少了 59%。[4] 成功消灭的意思是，本土不再暴发麻疹感染，新发病例属于国外引入的毒株。在之后的十几年里，美国的麻疹病例数都维持在极低水平——直到 2019 年麻疹疫情暴发。 图源：经济学人 2019 年美国全年报告了 1274 例麻疹感染病例，是自 1992 年以来 30 年的最高值，部分社区因疫苗接种率低导致了疫情失控。 2025 年以来，美国已报告了 3 起疫情（定义为 3 起或以上相关病例），其中 93% 的病例（164 起中的 153 起）与疫情有关。相比之下，2024 年报告了 16 起疫情，其中 69% 的病例（285 起中的 198 起）与疫情有关。 截至 2025 年 2 月 27 日，9 个管辖区共报告了 164 例麻疹病例，其中覆盖了阿拉斯加州、加利福尼亚州、佐治亚州、肯塔基州、新泽西州、新墨西哥州、纽约市、罗德岛州和德克萨斯州。 而本次死亡的儿童是 2015 年以来因麻疹死亡的第一个病例，据美国 CDC 报告显示，本次因未接种疫苗而感染麻疹的病例高达 95%。 图源：美国 CDC 官网 为何已经被消除的麻疹在美国由卷土重来？ 两次疫情的爆发似乎都指向了一个问题——疫苗接种率的下降。 据德克萨斯卫生服务部统计，2023～2024 学年幼儿园的疫苗接种率超过半数地区没有达到 95% 的麻疹防疫要求水平。 图源：德克萨斯卫生服务部官网 政客与医生吵翻了，争议有 2 点 一方面是愈演愈烈的疫情，另一方面，美国政客态度和主张却激起了医生们的愤怒。 2025 年 3 月 2 日，美国卫生与公众服务部部长，罗伯特·F·肯尼迪（Robert F. Kennedy Jr. Kennedy）在特朗普新政府成立后的第一次内阁会议上回答问题时表示「麻疹暴发并不罕见。」 图源：福克斯新闻 随即，许多医生表示，这样的发言是错误的。 马里兰州安纳波利斯 PM 儿科急诊一名医生表示，「通常一次疫情的感染人数很少，不会像最近在西得克萨斯地区看到的超过 100 人。」 达拉斯县卫生与公众服务部主任 Philip Huang 博士认为：「麻疹暴发并不常见，但所幸接种疫苗是有效的。」 「美国曾真正达到过不再出现麻疹疫情暴发的阶段」，圣约健康拉伯克服务区首席医疗官拉拉·约翰逊博士在新闻发布会上表示。 「过去 20 多年来情况发生了变化，现在确实更频繁地看到疫情暴发，这与人口疫苗接种率直接相关」，约翰逊补充道。 当然，令广大医生感到气愤的并不只是政客对于疫情暴发的「敷衍态度」。还有看似呼吁接种疫苗的发言中，与临床背道而驰的主张。 在发言中，罗伯特·F·肯尼迪表示，建议家长与医生讨论接种疫苗的可能性，并着重强调了补充维生素对麻疹病毒存活率的影响。 图源：福克斯新闻 耶鲁大学公共卫生学院健康政策副教授杰森·施瓦茨表示：「群众更期待明确传达『疫苗接种绝对必要』的信息，CDC 与 HHS 也全力推荐未接种者补种。但『咨询医生、了解选项』这类含糊表述，这与过去数十年临床应对麻疹的标准存在巨大偏差。」 此外，对于补充维生素的观点，多位专家指出，在营养充足的发达国家，补充维生素无法阻断麻疹传播，这种论调实为反疫苗运动常见话术。 正如威斯康星大学社区健康学助理教授玛利亚·琼斯所言：「我们当然支持均衡膳食，但这不应取代疫苗接种这一根本性预防措施。」 目前，国内外的专家共识及指南均表示，麻疹没有特效的抗病毒药物治疗。预防麻疹的最佳方法是接种两剂含麻疹的疫苗，这种疫苗主要以麻疹-腮腺炎-风疹联合疫苗或 MMR 疫苗的形式接种。两剂 MMR 疫苗可预防 97% 以上的麻疹感染。 致谢：本文经 首都医科大学附属北京佑安医院感染综合科主任医师 李侗曾 专业审核 策划：ZJUN｜监制：z_popeye、islay 题图来源：视觉中国 参考资料： [1]https://www-cdc-gov.libproxy1.nus.edu.sg/measles/data-research/index.html [2]中华人民共和国卫生健康委麻疹诊疗方案（2024 版） [3]https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/26446612/ [4]https://pubmed-ncbi-nlm-nih-gov.libproxy1.nus.edu.sg/15306756/ 丁香园招聘 新媒体运营（丁香园公众号）点击直接投递 也可将简历投至邮箱  niyj@dxy.cn 邮件标题：新媒体运营 - 姓名，请将既往作品附在邮件中 丁香园社区运营（点击直接投递） 也可将简历投至邮箱  niyj@dxy.cn 邮件标题：社区运营 - 姓名，请将既往作品附在邮件中 丁香园是面向医疗从业者的专业平台，以「助力中国医生」为己任。在丁香园，可以和同行讨论病例 ，在线学习公开课，使用用药助手等临床决策工具，在丁香人才找可靠医疗岗位。

*仅供医学专业人士阅读参考“吾虽年迈，箭矢犹锋”，用来形容放疗这位抗癌战场上的老将还真是非常合适，尤其是今年肺癌治疗领域的不少关键临床研究里，放疗仍然是不可或缺的一部分，相信不少读者也对LAURA、ADRIATIC之类放疗联合靶向治疗或免疫治疗的重磅研究成果很了解啦。但放疗的一身好武艺，或许还没有被彻底解封呢。近日，美国威斯康星大学研究团队在《科学·转化医学》期刊发表的研究成果[1]，就提出了一种激活免疫应答的全新放疗策略，核心就在于“瘤内放疗剂量异质性”：以不同剂量而非同一剂量的放疗照射肿瘤不同部位，能更好地发挥放疗激活免疫应答的效应，从而有效配合免疫检查点抑制剂（ICIs）治疗！论文首页截图近些年来的许多实验室研究已经揭示，高、中、低剂量的放疗对抗肿瘤免疫应答各有各的好处，高剂量放疗最好理解，直接把癌细胞干掉、释放大量新抗原嘛；中等剂量放疗则可能迫使癌细胞激活STING-干扰素应答通路，亲手按下启动免疫应答的“自杀按钮”[2]，低剂量放疗的能耐也很大，甚至足以单独逆转免疫冷肿瘤的微环境“免疫沙漠”[3]。话虽如此，目前放疗与精准治疗手段联合使用的临床研究中，主要看的还是放疗的直接杀伤效应，所以放疗剂量普遍比较高（40-60 Gy），且照射肿瘤各处都是同一剂量，中低剂量放疗的理论优势还没转化成实效，所以威斯康星大学的研究者们才想试一试不同剂量放疗联合使用，也就是“放疗剂量异质性”会不会更有优势。研究者们选用了ICIs治疗黑色素瘤小鼠的经典模型，对实验组使用高剂量率（HDR）近距离放疗，直接达成“瘤内剂量异质性”的效果，而对照组采用常规外照射放疗（EBRT, 8 Gy），分别配合PD-L1抑制剂+CTLA-4抑制剂“双免疫方案”治疗。初步实验结果表明，与EBRT、ICIs治疗或EBRT+ICIs联合方案相比，2 Gy的近距离放疗配合ICIs效果最好，完全缓解率达63%，而且能同时抑制原发肿瘤和继发灶，显著延长小鼠的生存时间。把实验对象换成膀胱癌模型小鼠时，研究者们得到的结论也相同，随即研究者们又尝试用EBRT模拟近距离放疗的效果，实现对瘤内不同部位的不同剂量放疗（肿瘤远端20 Gy、近端2 Gy，中心部位8-10 Gy），联合ICIs治疗的效果与近距离放疗+ICIs不相上下，这就证实了“瘤内剂量异质性”放疗的含金量，而且低/中/高三种剂量还缺一不可。放疗剂量异质性可有效促进抗肿瘤免疫应答接下来就是机制分析了，研究者们首先发现，“瘤内剂量异质性”放疗使肿瘤内基因表达发生了有空间异质性的改变，T细胞浸润变化也呈现与基因表达一致的异质性，中等剂量照射部位的T细胞浸润增多最明显，瘤内浸润的抗癌表型中性粒细胞和单核细胞也显著增加；与统一高剂量放疗组相比，低剂量放疗区域中的树突状细胞，还能成功经未受损的淋巴管返回肿瘤引流淋巴结（tdLN），它们带回的肿瘤抗原能有效扩增肿瘤反应性CD8+T细胞。瘤内剂量异质性放疗可显著改善多种免疫细胞浸润和树突状细胞返回tdLNs“瘤内剂量异质性”放疗对T细胞的影响还远不止于此，T细胞亚群分析显示，浸润到肿瘤内的CD8+效应T细胞占比大增，细胞毒性功能相关的细胞因子表达也显著上调，而耗竭CD8+T细胞基本被清除，同时1型辅助性CD4+T细胞也显著增多，与CD8+效应T细胞共同形成了抗肿瘤免疫记忆，这些积极变化就能解释“瘤内剂量异质性”放疗+ICIs的疗效更好了，现今的放疗技术也足以在临床研究中复现实验条件，不知道未来成果如何呢~瘤内剂量异质性放疗可显著改善CD8+T细胞的浸润和功能状态------奇点糕近期推出了《2024ASCO年会深度盘点》课程，为大家系统盘点了2024ASCO年会上实体瘤领域的重磅进展，让您在100分钟内迅速深入把握前沿。长按识别下图中的二维码即可购买，购买后您可以在「奇点网小程序」收听，或下载奇点网「医学奇点」苹果客户端收听。如果遇到任何技术问题，大家可以戳我们下图中的客服小伙伴来解决~~参考文献：[1]Jagodinsky J C, Vera J M, Jin W J, et al. Intratumoral radiation dose heterogeneity augments antitumor immunity in mice and primes responses to checkpoint blockade [J]. Science Translational Medicine, 16(765): eadk0642.[2]Deng L, Liang H, Xu M, et al. STING-dependent cytosolic DNA sensing promotes radiation-induced type I interferon-dependent antitumor immunity in immunogenic tumors[J]. Immunity, 2014, 41(5): 843-852.[3]Herrera F G, Ronet C, Ochoa de Olza M, et al. Low-dose radiotherapy reverses tumor immune desertification and resistance to immunotherapy[J]. Cancer Discovery, 2022, 12(1): 108-133.本文作者丨谭硕

在一项新的研究中，威斯康星大学麦迪逊分校威斯康星发现研究所的Dan Cappabianca和Krishanu Saha及其同事们在尝试改良T细胞疗法的过程中，意外地发现了一种提升疗法效率的方法。他们的研究聚焦于嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞），这是一种被设计用来精准打击癌细胞的免疫细胞。 相关研究结果近期发表在Molecular Therapy-Methods & Clinical Development期刊上，论文标题为“Metabolic priming of GD2 TRAC-CAR T cells during manufacturing promotes memory phenotypes while enhancing persistence”。 T细胞，作为免疫系统中对抗疾病和肿瘤的关键战士，可以通过基因工程被赋予特殊武器——嵌合抗原受体，使其能够锁定并消灭癌细胞，尤其是实体瘤中的癌细胞。在首次遭遇敌人后，T细胞会“铭记”敌人的特征，若再次相遇，便能迅速且有力地发起反击，这一机制与疫苗促使免疫系统识别并抵抗特定病原体的原理相似。然而，要让T细胞成为癌症治疗的利器，必须在实验室中精心培养。 Cappabianca分享了一个有趣的插曲：“我们在对比两种营养成分不同的T细胞培养基时，一次不经意的失误——将T细胞置于错误的培养基中，竟意外地成为了整个研究的核心发现。” 在实验室环境中，研究团队先是在低营养的培养基中激活T细胞，这种培养基中葡萄糖和谷氨酰胺的浓度较低，随后将它们转移到富含营养的培养基中。这个“代谢启动”的过程看似简单，却蕴含深意：初步的营养限制给T细胞带来压力，激发了它们的特殊机制，增强了其对肿瘤的针对性，促进了记忆T细胞的生成，同时也筛选出了在低能量环境下仍能生存的更为坚韧的细胞。 接下来的高营养阶段则加速了T细胞的生长和复制。经过这样处理的T细胞，保有了类似干细胞的特质，这意味着它们具备更强的抗癌能力，能更长久地存活于体内，并转变为持久的记忆细胞。 图片来自Molecular Therapy—Methods & Clinical Development, 2024, doi:10.1016/j.omtm.2024.101249 Cappabianca补充道：“通过暂时减少糖分供给，类似三天的生酮饮食，我们观察到在制造过程结束时，T细胞的成熟度有所降低。T细胞的成熟度越低，它们在患者体内对抗癌症的时间就越长。” 这种两步法还加强了T细胞的记忆能力，这对于CAR-T细胞疗法来说是一个重大利好，因为它意味着T细胞能够更高效地识别和对抗癌症，随着时间的推移效果更加显著。最近使用这种新方法培育的T细胞进行的临床研究显示，63%的患者肿瘤在一定时间内出现部分或全部缩小，相比之下，以往未采用此两步法的临床试验中，仅有15%的患者肿瘤有类似反应。 为了深入了解如何让这些CAR-T细胞保持活力并有效对抗实体瘤，更多研究正在紧锣密鼓地进行。研究团队期待，这种“代谢启动”特定类型CAR-T细胞的技术能够实现大规模应用，最终目标是在未来几年内为患者提供更有效的治疗方案。 Saha引用了法国化学家路易·巴斯德的名言：“机遇总是垂青于有准备的人。”他感慨道：“我们这次意外的培养基更换，确确实实是偶然为我们开启了一扇通往新发现的大门。” 参考资料： Dan Cappabianca et al. Metabolic priming of GD2 TRAC-CAR T cells during manufacturing promotes memory phenotypes while enhancing persistence. Molecular Therapy—Methods & Clinical Development, 2024, doi:10.1016/j.omtm.2024.101249. 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~