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TDS2024实验室自动化建设以及在肿瘤、遗传、病原等领域应用论坛;合作热线:17701860390每天早晨进实验室的第一件事,是到细胞室看看细胞长的怎么样了;然后把做细胞的工具都摆上,开启紫外消杀超净台,从CO2培养箱拿出我的细胞,显微镜下看看它们的长势;紫外消毒结束,开始做细胞,通常用时1~3小时,消化、吹打、传代、铺板、加药……超净台的风是从里向外吹的,所以细胞是无菌了,但我每天不知道吸了多少;试验台上摆满各种化学试剂和药品,很多是有腐蚀性和毒性的;每做一步,都要写好实验记录,因为不知道最终结果是什么,如果失败了,要追溯失败的原因,要一步步来排除;午饭时间到了,到食堂匆匆吃完饭回来继续做实验;不是每次都有条带的,甚至更多的时候是白片,失败的沮丧感像潮水一样淹没了我的心;实在困了,趴在实验台上咪一会儿;经过跑胶、变性、中和、转膜、预杂交、杂交、洗膜、封闭、孵育二抗、洗膜等众多繁琐的步骤,最后一步是在暗室里曝光出片;晚饭基本上都是叫外卖;做完了一天的实验,夜色已晚,如果十一点半之前能结束实验,还可以有地铁坐,……图文来源:鸟趣视界这是一个医科研究生记录的,她在实验室一天的真实生活。虽然很辛苦,但在大多数人看来,能在明亮的实验室里工作,意味着前途光明、收入稳定,已经是令人羡慕不已,况且,辛苦本就是奋斗者的人生底色;实验室,尤其是偏研发性质的实验室,是高科技领域里典型的“劳动密集型”阵地,大多都停留在人力+单机设备+熬时间的状态,没有真正实现跟实验相匹配的自动化。实验室自动化通俗的讲,实验室自动化是指利用各种自动检测仪器、设备、计算机软硬件系统等手段,实现样品制备、前处理、反应、测量等实验过程以及数据处理的集成式自动化;狭义的层面,实验室自动化是指,将通过实验获取数据、数据处理和取得实验结果的过程,进行自动化;广义的层面,包括仿真预测、计算机辅助设计、实验设备的控制、科学实验、图像处理、自动测量、自动检查、文献专利情报的管理、各种数据库、专家系统等。初级阶段的实验室自动化主要集中在实验数据的自动“测量”环节。在生命科学和化学等领域,实验室自动化借助人工智能,已经涉及研究计划的制定、研究调查、仿真预测、实验样品的准备、实验数据的搜集整理、研究成果的提炼与整理、数据库的建立等各项研究分析活动。它可以为基因测序、临床诊断、生物医药、细胞分子生物学、药物筛选、食品、环境、化学化工、医疗卫生与检验检疫、教育科研、工业生产等行业提供更先进更智能的实验解决方案;对很多没有亲身体验过的人来说,实验室自动化就是用机器人代替人干活、只适合高通量;这些认识其实有些片面,在人工智能大热的今天,当设备系统具备感知、眼睛和大脑后,它已经不单单是一坨铁了;对于具有顶层视角的实验实科学家来说,实验室自动化意味着重新设计流程 — 从繁琐,重复的体力劳动到机器人 — 以便熟练的人力可以执行更多增值工作,例如质量监控,评估以及思考科学假设和协作实验研究。(本文凡未特意说明,默认指向非医疗诊断实验室自动化)实验室自动化的背景实验室自动化始于上世纪五十年代,彼时,微处理器的出现,给当时以简易装置+手工为主的实验室,带来了一些自动化的可能性;20世纪中叶清华大学化工系化学实验室,来源:清华校友袁帆老师六十年代,纽约洛克菲勒大学的生物化学家布鲁斯·梅里菲尔德(Bruce Merrifield)和约翰·斯图尔特(John Stewart)提出了第一个固相肽合成自动化系统,并和尼尔斯·詹伯格(Nils Jernberg)制造了一台自动化学反应的机器。成功地减少了逐步添加和纯化样品所需的时间,降低了材料的损失,大大提高了产量,为科学家合成更多种类的蛋白质打开了大门;Merrifield教授和两位伙伴一起开发的多肽合成仪,来源:美国历史七十年代,实验室信息管理系统开始广受关注,电子数据管理(LIMS系统)进入实验室;70年代问世的自动化学合成装置。图片来源:ACS Appl. Mater. Interfaces到了八十年代,计算机和软件技术的崛起,推动了实验室自动化的快速发展, 日本化学家Masahide Sasaki博士在日本高知医院任临床实验室主任期间,主持搭建了世界第一条全实验室自动化系统;日本Kochi医院搭建全实验室自动化系统1996年,印第安纳州 South Bend医学基金会,建立了美国的第一套实验室自动化系统,一套集成化的TLA系统,同时覆盖临床生免,血液学,血凝。同年,美国最大的第三方检测机构Quest Diagnostics,引入流水线。南本德医学基金会安装的勃林格曼海姆/日立实验室自动化系统2009年,威尔士亚伯大学的罗斯·金(Ross King)教授打造了一台“机器人科学家”亚当,亚当可以根据算法自行生成实验假设,并利用机身设备进行实验。它曾被用于检验酵母菌不同DNA片段对最终生成酵母酶的影响——在一天1000次试验的速度下,亚当很快发现了三个基因与酵母酶的关联,其中一组被人类科学家复现验证。“机器人科学家”亚当,图片来源:蓝字计划2020年,《Nature》封面报道了利物浦大学研究人员开发的智能移动AI化学家(mobile robotic chemist)。该机器人可7×24h独立执行化学实验中的所有任务,甚至可以对下一步要进行的实验做出自己的决定,并且已经发现了一种新的催化剂。Nature 封面,来源:分析测试百科网实验室自动化在不同领域的应用实验室自动化兴起于医学实验室,目前应用最广泛的也是医学诊断领域,但在其它科学实验和工业生产中,实验室自动化也有很大的应用潜力;化学实验化学实验中,可以实现自动化的加样、加试剂、称量、搅拌、加热、冷却、滴加等操作,并提供精确的数据分析。利用自动化进行高通量的反应条件测试,整个系统一天可以做上千个反应条件的测试;甚至可以将化学文献翻译成“分子配方”,并自动生产这些分子,比如下面这套看着很凌乱的“化学计算机”。克罗宁实验室里的“化学计算机”来源:美国消费者新闻与商业频道生化实验生化实验中,可以实现计量、洗涤、混合、离心、研磨、制备、质检等全流程自动化,面对复杂的基因克隆和表达实验、耗时的蛋白质纯化实验、危险的放射性同位素实验,是比较适合放在自动化实验室里来解决的;药物研发领域生物医药领域中,GC、NMR、LCMS、GCMS等实验的样品制备很早就实现了自动化,人们发现利用人工智能系统设计合成路线,利用自动化进行反应条件筛选,可以极大赋能药物研究和开发,包括高通量合成、筛选,药物代谢和毒性评估等,有了AI人工智能的加持,可以摆脱人为因素和个体偏见;英矽智能用时18个月、投入仅260万美元,就通过新药靶点发现平台研发出特发性肺纤维化(IPF)疾病新靶点。英矽智能(苏州)药物研发人工智能平台,来源:浦东发布食品日化在例如食品、饮品、乳品、药品、粮油、保健品、化妆品、医疗器械等的工业生产领域,实验室自动化可以赋能生产清洁验证、样品制备、萃取、来料质检、过程质控、成品检验等环节,除了降本增效,在安全与合规方面,实验室自动化都发挥着积极作用;丹麦福斯打造的乳品检测自动化实验室,为奶农和乳品厂提供检测服务,每天可以检测上万份牛奶样品;丹麦FOSS集团的自动化牛奶检测实验室合成生物合成生物开发过程中,从设计到确认,需要长期、反复的进行试错验证实验。实验自动化在这个过程中借助AI人工智能算法,赋能“设计—构建—测试—学习” (DBTL) 循环,优化最佳合成途径。简化复杂的实验组合设置并提高实验的可重复性。通过高通量筛选,大幅缩短实验周期。统计分析软件则对大量数据解析有助于实验的优化,从而启动新的一轮DBTL循环,高速而智慧的迭代;合成生物“大设施”是深圳市光明科学城优先启动和布局的重点项目之一,计划总投资约20亿人民币,打造一个用户的“云端实验室”和运营者的“智能实验室”二位一体的合成生物研究平台,不仅对学术界开放,也对产业界开放。重点建设内容包括设计学习平台、合成测试平台、用户检测平台三大平台。深圳先进院合成生物大设施的功能岛,来源:南方日报实验室自动化的优势实验室自动化可以加快实验速度、最大限度的减少浪费、减少实际使用量和提高通量,从而提高检测的总体效率,缩短实验时间和项目周期,从而降低运营成本。在科研领域过去花大量时间执行繁琐重复劳作的研究人员,现在有时间去完成更高价值的工作,例如思考实验的各种影响,进行数据分析和反应的顶层设计;除此之外,实验室自动化的优势还包括:数据质量更高,实验操作完全标准化、规范化,规避了不同人员作业的差异性和主观因素,提高实验结果的可重复性和准确性。2016年5月《Nature》杂志对1576名研究人员进行问卷调查,有70%的科学家表示他们无法复制另一位科学家的实验,超过一半的科学家表示他们无法复制自己的实验。提高实验效率,过去需要几天、几个月时间才能建立、运行和分析的实验项目,现在通过实验室自动化,可以用更少的时间来完成任务。上述利物浦大学研究人员开发的智能移动AI化学家(mobile robotic chemist),8天时间里操作 6500 次,完成 688个实验;丰富实验数据,使采集的数据更全面,不仅包括实验数据、设备数据,还包括环境条件和设备状态。更多维的数据,便于系统性的分析研究和追踪溯源;2021年国家药监局抽查发现,安旭生物的一款检测试剂盒产品存在医疗机构留档的电子照片拍摄时间、地点,与临床试验实际时间、地点不一致等问题,其数据无法溯源,可靠性大打折扣。直接导致“对该注册申请项目不予注册,并自不予注册之日起一年内不予再次受理该项目的注册申请。”降低实验成本,改善样品和耗材的管理,不但可以实现从耗材采购到耗材消耗的全过程精细化管理,还可以减少样品和耗材的使用量;减轻工作强度,避免重复性劳动可能造成的运动伤害,进一步的,也减少了人为失误的概率,提高实验的有效性和数据的可靠性;虽然有上述优势,但实验室自动化毕竟是一笔集中的成本开支,对于投入产出比ROI,还是需要各自根据实际需求进行综合评估;实验室自动化的四个层级实验室根据所处行业、用途、通量的不同,分为四个层级,有的称为“阶段”,个人觉得他们的关系更像是汽车和自行车。有的实验室样本少、实验流程简单、检测频率也不高,并不一定要全实验室自动化。不过,总体上,实验室正在向自动化、智能化、集成化、数字化方向发展。四个层级分别是一、单功能自动化,单一功能为核心的单机自动化,解决了实验中某一操作步骤的自动化,比如离心机、封膜仪、 自动分(移)液台、研磨仪、核酸提取仪等等,完整的实验过程中还需要大量的手工操作及流转;德国PCR热循环仪 二、工作站自动化,根据实验流程,集成一系列模块的全自动化,简化实验操作流,加速实验周期,实验环境更密闭更一致,还可以一个批次的连续运行,实现较长时间的无人值守,它通常以工作站的形式出现,比如建库工作站、分杯系统、质谱前处理工作站、微生物检测前处理系统等;上海汇像智能微生物检测前处理系统三、实验平台自动化,将不同的仪器设备整合集成,通过传送带/机械手进行样本和耗材的传递,通过软件和信息系统进行级联管理,实现全链路的自动化。比如实验室分析仪器与前处理系统级联整合,由于流水线自动化的集成功能,可以高效、稳定的实现某一类实验的全自动化,比如杂交瘤筛选检测自动化、生免流水线(医疗);艾科达生物全自动凝血流水线ADX-X1四、全实验室自动化(TLA),适用于高通量、多项目,且实验流程相对固定的场景,目前主要应用在医疗临床实验室,包括标本输送系统、前处理系统、样本检测分析系统、实验数据处理系统、标本后处理系统、中控软件系统等组成,利用轨道传输实现标本、耗材的转运与分拣,标本与耗材信息全流程可追溯,所有数据集成化可视化,从自动上标本、耗材管理、自动上机检测,到发送实验结果报告。TLA相比较流水线自动化,自动化程度更高、通量更大、组合的灵活性更高,更适合多项目兼容并行;具体可以看之前分享的几篇畅聊检验流水线(上)畅聊检验流水线(中)畅聊检验流水线(下)自2010年起,云实验室在国外悄然兴起,云实验室体现为一种高度自动化智能化的集中式研究实验室,科学家只需从远程位置的计算机上,通过云实验室在线界面绘制他们想要制造的分子化合物框架结构,云平台使用AI人工智能预测所需的成分,以及最优实验路径,随后将指令发送给远程自动化高通量实验工作站执行实验操作,实验完成后平台就会将结果发送给科学家。IBM公司建立的以AI为驱动的 RoboRXN 化学实验室实验室自动化面临的挑战虽然全实验室自动化在八十年代已经验证并实现应用,但大多数实验室仍在继续使用传统的手动技术和方法。渗透率低,除了行业发展规律等客观因素外,用户端对实验室自动化的认识还较片面也是一个原因;主要有以下几点认为上了自动化意味着就要缩编减员;不可否认,实验室自动化或多或少的会减少实验室人员需求,但这不是它的核心价值,需要更正的是自动化平台不是取代人员,而是更好的为人员赋能,实验室自动化平台一方面优势是从事繁复的手工劳作,解放科学家的双手,另一方面是如同Chat GPT那样提供各种脑力协作,科学假设和影响需要人去思考,实验的指令需要人去下达,实验的结果需要人来分析解读,实验的成果需要人来确认,总之,需要一个个具体的人来对这些负责;认为自动化是要巨额投资的大工程;自动化是短期投资,长期获益的举措,需要一定的资金投入,预算确实是需要重点考虑的前提。不过实验室自动化是灵活的、相对的,不是说只有黑灯实验室才叫实验室自动化。人机协同的局部自动化,也是实验室自动化。结合经费预算和当前面临的需求痛点,把最需要自动化的部分先自动化,后续根据需要,再逐步改造并联,就像房地产的一期二期三期……;认为样本量不够多就没必要自动化;当样本数量不多时,确实没有必要勉强上自动化,比如一些工业生产企业的检测实验室;不过如果实验样本或试剂对操作人员身心不太友好;如果实验精细度要求高,容错率低;如果实验过程繁琐、冗长;如果实验过程需要收集的信息数据详尽且庞大……那么也是可以考虑针对性的把一部分实验步骤进行自动化,就像微创手术一样;认为实验室自动化就是“多一双手”;实验室自动化已经加持AI技术,具备学习、反馈和自我优化迭代的能力。从感官上来看,它可能是以机械手的形式呈现在我们面前,但是它会非常严谨的用数学公式计算出,具体怎样做,会更省更合理更安全,并自主选择执行。出现意料之外的情况,它会及时的如实反馈。它每一秒的所见、所为、所感(力的感知),都会完整的记录并永久保存;对自动化平台的智能程度、运行可靠性存疑;实验室自动化已经在国内各个领域有应用案例,目前的智能化程度已经足以应对最前沿的科学探索实验,在AI药物研发领域已经诞生了7x24小时黑灯实验室。由于非标定制的特性,行业中确实有交付出现问题的情况,这和需求的准确性合理性、售前互信沟通、厂家实力都有密不可分的关系,选择与需求方向匹配度较高的厂家,可以大大降低风险。另外,市面上的实验室自动化系统,基本上都可以选择本地化部署,所有数据只会存在本地。小编说正如实验室自动化在新药研发和合成生物中所发挥的作用,技术已经没有太大问题,只是在投入产出比评估模型建立、应用场景发掘、市场引导教育等方面,还需要各厂家持续精耕细作;较理想的实验室自动化2023年7月,美国麻省理工的李巨教授研究组开发了一个实验科学家的人工智能助手CRESt(Copilot for Real-world Experimental Scientist),CRESt 操作系统主要由四部分组成:用户界面,ChatGPT后端,主动学习和末端执行器。后端ChatGPT作为核心,串联起了真实世界的机械臂、本地或网上专业的材料数据库、优化材料配方的主动学习算法;目前CRESt的前端已经实现了voice-in voice-out,AI生成语音,以及多平台无缝切换。有了CRESt之后,即使没有任何代码经验,科研工作者都能通过与其口头对话来利用自动化实验平台帮自己做实验。大家可以看视频来感受一下写在最后AI时代,科研人员并不一定需要拥有自己的实验室,或者必须待在实验室里,他们可以坐在星巴克,设计化合物,让机器人合成该化合物,执行后续的活性验证步骤,实验结束后,研究人员可以在全球任何地方下载结果数据和回看实验录像;本篇开头的小姐姐也不用起早贪黑、食不甘味、生无可恋。早上起床洗漱完,买早餐的路上,打开手机看看细胞生长情况,到了实验室查看自动生成的实验报告后,用语音下达实验指令,然后坐在电脑前一边查看实验执行情况,一边和AI“科研唠嗑”,吃饭可以去餐厅堂食了,饭后还可以喝杯奶茶、刷会儿抖音,下班前把晚上的实验工作布置好,再也不用担心赶不上末班地铁……参考:分析测试百科网、新智元、鸟趣视界、智药邦ENDTDS2024实验室自动化建设以及在肿瘤、遗传、病原等领域应用论坛合作热线:17701860390戳“阅读原文”立即领取限量免费参会名额!
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