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近日，美国《制药经理人》(《Pharmaceutical Executive》)杂志公布了其评选出的2024年全球制药公司50强。该榜单依据各个制药企业2023年度的处方药在全球的销售收入进行排名，更直观体现各个企业制药业务的硬实力。在本文所涉及的不同年度的排名或销售额中，2024年代表的是2023年度，2023年代表的是2022年度，以此类推。 《制药经理人》已连续24次推出Top 50榜单。2024年TOP 10名单没有变化，而排位有较大变化。2024年，辉瑞不再居于榜首，反而掉至第6名。尽管旗下新冠mRNA疫苗Comirnaty仍贡献112.20亿美元营收，但与2023年的峰值相比已大降70.3%，其小分子新冠病毒特效药奈玛特韦片/利托那韦片组合包装在2023年产生189.33亿美元后也暴跌。所以辉瑞处方药销售额净减430.85亿美元，同比大降了47.2%，过去10年，辉瑞曾六次登顶全球制药50强的冠军。2016年至2019年，更是连续4年蝉联第1，2022年和2023年也居于榜首。而排名第1的是强生，排名上升2位，处方药销售额达534.63亿美元，同比增长6.5%，旗下2款药物位列2024年十大畅销药，自免药物Stelara和多发性骨髓瘤药物Darzalex销售额分别提升11.7%和39.7%。艾伯维再次位居第2，销售额下降6.1%至527.34亿美元，昔日“药王”Humira销售额下降了32.2%，为144.04亿美元。诺华、默克和罗氏的排名都上升一位分列第3、4、5位，诺华处方药销售额增长4.8%，其主力产品Entresto同比增长了30.0%；默克处方药销售额增长2.5%，其“台柱子”Keytruda在2024年销售额增长19.5%，以250.11亿美元的断层优势稳居新“药王”宝座，其宫颈癌疫苗Gardasil也增长了28.8%，接近90亿美元；前四家销售额度超过了500亿美元，与2023年一样多。罗氏处方药销售额增长2.5%，离500亿美元只有8.90亿美元的差距，已逐步摆脱了“老三驾马车”三大肿瘤药失速的影响，其新的“马车”Ocrevus同比增长了11.9%，已超过70亿美元。施贵宝、阿斯利康、赛诺菲和葛兰素史克排名都不变，分列第7至第10位，施贵宝销售额下降了2.2%，其多发性骨髓瘤药品Revlimid销售额下降了38.9%。阿斯利康销售额增长了1.8%；赛诺菲销售额微增了1.1%；葛兰素史克销售额下降了3.9%，但其主力产品带状疱疹疫苗Shingrix同比增长了15.7%。Top 10榜单中有6家销售额同比上升，4家同比下降。 本文对默克的研发费用进行了修正，2024年其研发投入高达297.11亿美元，其中包含了与第一三共合作ADC药物的预付55亿美元费用，以及收购Prometheus Biosciences和Imago Biosciences的114亿美元费用，扣除这些非经常性费用后仍有128.11亿美元，同比增长8.2%。从研发费用投入的绝对值来看，强生的研发费用由第2升为第1，为148.05美元，相比2023年的141.4亿美元增加了4.7%，为历年来各跨国药企研发投入之最，其连续3年研发投入超过100亿美元。罗氏后退一位排第2，为147.43亿美元，相比2023年的147.81亿美元减少了0.3%，其连续5年研发投入超过100亿美元。美国默克上升一位至第3，为128.11亿美元，也是连续3年研发投入超过100亿美元。辉瑞后退一位排第四，为106.79亿美元，相比2023年的123.81美元减少了13.8%，这三年辉瑞一直在利用新冠相关疫苗和药物赚取的利润进行再投资和加大合作研发，所以其研发投入也是连续3年超过100亿美元。阿斯利康上升1位至第5，为102.67亿美元，相比2023年的95.0亿美元增长了8.1%。这5家企业的研发费用都超过了100亿美元，与2023年数量相同。礼来上升2位排第6，为93.13亿美元，相比2023年的71.91亿美元增长了29.5%。施贵宝后退两位至第7，为91.12亿美元，相比2023年的100.16亿美元降低了9.0%，这两家的研发费用超过了90亿美元。Top 10榜单中有6家研发费用投入同比上升，4家同比下降。研发费用投入的统计一般都是公司的全部业务的研发费用合计，不区分处方药、OTC药和消费保健品、医疗器械等的研发费用。部分公司的研发费用投入相比2023年的费用有大幅变动，估计与其财务核算和账务处理有关。 50强中有32个公司销售额取得了增长（含5个新进公司应该有增长才进入榜单），增幅最大的是诺和诺德，销售额增长了83.38亿美元，其次是礼来，销售额增加了64.05亿美元，主要是这两家拥有的GLP-1产品的热销，使得诺和诺德排名提升三位，礼来排名提升一位。18个公司的销售额同比下降，降幅最大的是辉瑞，因其新冠疫苗复必泰和新冠特效药Paxlovid的急剧下降而处方药销售额下降了430.85亿美元，其次是莫德纳，也是唯一的上市产品新冠疫苗Spikevax的下降而销售额下降了117.64亿美元。50强中有30个公司的研发投入有增长，12个公司研发投入有降低，3个未有研发投入数据，5个新进入公司未有可比数据。从每个公司的前三畅销药可以推算出有些公司还是比较专注在某个治疗领域，如葛兰素史克和吉利德聚焦在病毒感染，诺和诺德及礼来专注在糖尿病（包括减肥），渤健重点聚焦在多发性硬化症，澳大利亚CSL重点在人血蛋白，福泰制药专注在囊性纤维化，较多企业如渤健、福泰制药等在罕见病领域有特长。 2023年度是GLP-1药物急剧增长和新冠疫苗及新冠药物急剧下降的一个年度，2024年全球最畅销药物已易主，“新药王”是默克的可瑞达（帕博利珠单抗），虽然是全球第2个批准的PD-1/PD-L1药物，但其销售额为250.11亿美元，连续两年突破200亿美元，占默克处方药销售额的49.2%，差不多占“一半江山”，比2023年的209.37亿美元又增长了19.5%，销售额是全球首个上市的PD-1/PD-L1药物施贵宝欧狄沃（纳武利尤单抗）的2.78倍，后者销售额为90.09亿美元，2024年同比只增长9.2%。排名第2的应该是诺和诺德的司美格鲁肽，把注射降糖版Ozempic、减肥版Wegovy和口服降糖版Rybelsus三者相加，销售额为211.70亿美元，占诺和诺德处方药销售额的62.8%，占比超过六成。修美乐2024年销售额是144.04亿美元，比2023年的212.37亿美元大降了32.2%，位居第3，修美乐在艾伯维全球处方药销售额的占比由2023年的37.8%降到了27.3%，修美乐专利到期后销售额急剧下降的风险正在被化解。排名第4的是施贵宝的艾乐妥（阿哌沙班），其销售额为122.06亿美元，销售额增长3.5%，已成为美国口服抗凝剂市场的领导者。排名第5的是吉利德的必妥维（比克替拉韦+恩曲他滨+丙酚替诺福韦）为118.50亿美元，销售额增长了14.1%，是治疗艾滋病药物的王牌。排名第6的是赛诺菲的达必妥（度普利尤单抗）为115.90亿美元，销售额增长了31.0%，是自身免疫疾病药物的排头兵。排名第7的是辉瑞与BioNTech合作的COVID-19 mRNA疫苗复必泰，辉瑞负责的销售额为112.20亿美元，大降了70.3%，2024年复必泰在辉瑞全球处方药销售额的比重降至23.3%。单一厂家处方药排名第8的是强生的喜达诺（乌司奴单抗）为108.58亿美元，销售额增长了11.7%。排名第9的是强生的兆珂（达雷妥尤单抗）为97.44亿美元，销售额增长了39.7%。排名第10的就是上述提到的施贵宝欧狄沃（纳武利尤单抗）。单一厂家药物排名前十名都超过了90亿美元，其中2个200亿美元级，6个100亿美元级，2个90亿美元级。PharmExec也提到，随着COVID-19产品销售热潮已过去，榜单上的公司正在进行重排，默克的可瑞达（帕博利珠单抗）成为今年的新一代“药王”，突出了顶级生物制药公司对潜力产品的操控和并购。但是GLP-1等药物的持续急剧增长，这证明了该行业正处于转型期。如果将司美格鲁肽看作整体产品，综合起来，明年它的销售额将会超过可瑞达（帕博利珠单抗）而成为“新药王”。 在并购方面，辉瑞一直在利用 Covid 相关疫苗和药物赚取的利润进行再投资，在2022年收购炎症和免疫治疗公司 Arena和血液治疗公司 Global Blood Therapeutics之后，2023年12月，辉瑞宣布以每股229美元的价格完成对Seagen的收购，总价值约为430亿美元。此次收购将为辉瑞提供四种获批产品和抗体偶联药物候选产品管线，以加强其癌症治疗管线布局。另外2023年12月，施贵宝宣布以总额约为140亿美元收购KarunaTherapeutics，以扩大施贵宝在神经科学领域的投资组合，通过此次收购，施贵宝将获得Karuna的潜在“first-in-class”（同类首创）疗法KarXT。2023年6月，美国默克宣布以总额达108亿美元的款项完成对Prometheus Biosciences的收购，使得Prometheus成为默克的全资子公司。默克通过此次收购获得新的溃疡性结肠炎、克罗恩病和其他自身免疫性疾病候选药物来增强其免疫领域产品管线。2023年11月，艾伯维宣布以101亿美元的价格收购ImmunoGen，该收购预计将于2024年完成，艾伯维将获得其“first-in-class”抗体偶联药物Elahere，旨在加强肿瘤产品线，加速进入实体瘤领域。2023年12月，艾伯维宣布又以总额约87亿美元收购Cerevel Therapeutics并囊获其神经科学管线，Cerevel的管线由多项临床阶段和临床前候选药物组成。2023年7月，渤健宣布与Reata达成协议，将以每股172.5美元的价格现金收购Reata，交易总额约为73亿美元，Reata专注于为严重神经系统疾病开发调节细胞代谢和炎症治疗药物。2023年10月，罗氏宣布以71亿美元的价格收购Telavant Holdings，以获得其在研核心产品用于治疗溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎症性肠病的TL1A抗体RVT-3101在美国及日本的研发、生产和商业化权利。2023年4月，安斯泰来与Iveric Bio达成协议，将以59亿美元收购后者，扩展在眼科疗法领域的布局。2023年10月，施贵宝和Mirati Therapeutics宣布，双方已达成最终合并协议，施贵宝同意以每股58美元的现金收购Mirati，总股本价值为48亿美元，通过此次收购，施贵宝将获得Mirati的KRAS G12C抑制剂Krazati（adagrasib）以及数项肿瘤学临床管线，具有潜力应用于未来开发作为单药和组合疗法。2023年8月，诺华宣布已完成对Chinook Therapeutics收购，交易价值高达35亿美元。诺华表示，此次收购将扩大公司治疗免疫球蛋白A肾病等的肾脏产品组合，补充现有管线。 2024年并购的最新消息还有，2024年2月，诺和诺德大股东诺和控股（Novo Holdings）宣布将以165亿美元全现金交易收购CDMO巨头Catalent。作为交易的一部分，诺和诺德将以110亿美元收购意大利、比利时和美国印第安纳州的三个灌装工厂。2024年4月，福泰制药宣布将支付49亿美元收购免疫学为重点的生物技术公司Alpine Immune Sciences，Alpine致力于发现和开发以蛋白质为基础的免疫疗法药物。其主要产品Povetacicept在IGA肾病患者中表现出了良好的潜力，该药物目前已启动临床3期试验。2024年2月，吉利德宣布已与CymaBay达成协议，将以32.5美元/股的价格并购CymaBay，本次交易总金额约43亿美元。CymaBay核心候选药物为Seladelpar，该药物是一款治疗原发性胆汁性胆管炎的PPARδ激动剂。目前该药物的上市申请已获FDA受理，并纳入了优先审评。2024年5月，默克以13亿美元的预付款以及17亿美元的里程碑付款并购了EyeBio，该交易总价值达30亿美元。EyeBio是一家专注于眼科药物研发的生物技术公司，主打候选药物Restoret是一款处于临床2期阶段的四价三特异性抗体，适应症为湿性年龄相关性黄斑变性以及糖尿病性黄斑水肿。2024年2月，诺华同意以每股68欧元以及27亿欧元（约29亿美元）的总价格并购MorphoSys，通过本次交易，诺华将进一步加强肿瘤管线。2024年3月，阿斯利康宣布将以21美元/股以及总计达24亿美元的价格并购Fusion。Fusion是一家专注于放射性偶联药物的公司，其中研发进度最快的药物为FPI-2265，该药物靶点为FOLH1，目前已进行至临床3期。2024年1月，赛诺菲以22亿美元的总金额并购Inhibrx，Inhibrx的核心管线为INBRX-101，该药物是一种重组的人α-1抗胰蛋白酶Fc融合蛋白,用于治疗α1-抗胰蛋白酶缺乏症，该药物目前处于临床2期阶段。2024年1月，强生以20亿美元的总金额完成对Ambrx Biopharma的并购。Ambrx Biopharm的核心技术为利用扩展的遗传密码技术平台来发现和开发下一代ADC药物和其他工程疗法，管线方面包括ARX517以及ARX788等。2024年5月，诺华又在其擅长的核药领域，以17.5亿美元收购放射性配体疗法公司 Mariana Oncology，获得由多肽类候选药物领衔的研发管线，该药物使用放射性锕有效载荷治疗小细胞肺癌。2024年1月，葛兰素史克以14亿美元收购Aiolos Bio，获得TSLP抗体AIO-001，加强其在呼吸领域的布局。上述这些兼并将会影响2024年度及今后的50强榜单的排名。 在仿制药方面，Viatris（晖致）在2024年的榜单中上升了1位至第18位，其销售额下降了4.8%，保住了全球仿制药领头羊的地位。梯瓦2024年销售额上升了3.6%，排名上升1位至第20位，两者的销售额差距在拉近。从诺华分离出来的仿制药企业山德士以新企业首次进入50强榜单，排在第23位，销售额接近100亿美元，这前三家排名相近。仿制药业务为主的企业美国的欧加隆、印度的太阳制药和美国雅培分列在第30位、第32位和第36位。 2024年，50强门槛有较大提升，第50位的印度瑞迪博士销售额为30.07亿美元，首次站上30亿美元档位，相比2022年的50强末位日本协和麒麟销售额的29.59亿美元，增长了0.48亿美元。而2023年的第50位美国Novavax销售额15.55亿美元，估计编辑有误或者2023年排名后几名的数据没有公开申报，因为2022年50强最后几名的印度阿拉宾度、德国Stada(史达德)、爱尔兰Endo International（远藤国际制药）和日本协和麒麟2022年销售额都在29亿美元以上，这几家在2023年都没有纳入50强，所以2023年50强门槛的真实数据应该还是在29亿美元以上。 在50强中，与2023年的研发费用投入相比，2024年有8家企业的研发费用同比增长超过20%，为诺和诺德、礼来、福泰制药、莫德纳、太阳制药、爵士制药、益普生和江苏恒瑞医药。莫德纳的研发费用增长了61.9%，而销售额下降了63.8%，所以研发投入率飙升至72.6%，在研发投入率排名中排第1位；印度太阳制药的研发费用增长了52.0%，研发投入率为7.7%；福泰制药的研发费用增长了49.8%，研发投入率为31.9%；爵士制药的研发费用增长了39.3%，研发投入率为22.7%；诺和诺德的研发费用增长了36.5%，研发投入率为14.0%；法国益普生的研发费用增长了36.1%，研发投入率为18.8%；礼来的研发费用增长了29.5%，研发投入率为29.2%；而中国的江苏恒瑞医药研发费用提升了22.4%，而其销售额同比下降了19.4%，所以研发投入率更上升至33.8%，相比2023年的22.3%增加了11.5个百分点，已经远远超过了50强的平均研发投入率21.1%，为中国4家50强公司中研发投入率最高的。研发费用投入跌幅最大的是费森尤斯，下降了22.7%，其销售额增长了4.5%，研发投入率为15.8%，而其2023年为21.3%。研发费用投入跌幅排第2的是拜耳，下降了17.2%，研发投入率为32.9%。礼来、大冢、UCB和卫材的研发投入率2020年至2024年连续五年都超过了25.0%，第一三共研发投入率2021年和2024年连续四年都超过了25.0%。罗氏和渤健研发投入率2022年和2024年连续三年都超过了25.0%。50强中有45家公布了研发费用数值，而重进榜单的中国云南白药以0.37亿美元的研发投入和0.7%的研发投入率垫底。 本次排名基于各大药厂2023年度的销售数据，《制药经理人》每年的榜单数据来自全球医药市场研究机构Evaluate Pharm，这个榜单专注全球制药企业的处方药销售，销售数据反映的是人用药品制剂和疫苗的全球销售，没有把兽药和消费者保健产品的收入计算在内，OTC药品的销售收入也尽可能地被剔除在外，另外技术转让收入和技术性收入也排除在外。所以一直被企业年度总结及医疗机构所重视。几乎全部的美国和欧洲公司的年报数据截止至2023年12月31日，而多数日本公司的财政年度是截止至2024年3月31日。同时各公司本国货币单位以年度平均汇率换算成美元销售额。由于上述原因，报告中的数据在统计口径和结果上，与这50家企业的报告会有些差异。很多企业由于业务难于分清的情况下，会有只进“一年榜单”的经历，如2023年的爱尔兰百利高、2021年的中国云南白药（2024年又重新进入）、2020年的日本明治、2016年的韩国CJ和瑞士雀巢等。 除以上变化外，2024年的排名还有以下的特点： 一、世界制药企业的格局没有改变，但中国为代表的新兴市场已连续入围 ： 资料显示，2024年的50强与2023年相比有些变化。原50强企业：爱尔兰的百利高（2023年第32名）估计因业务难于分清或未申报而未入围；而爱尔兰Horizon Therapeutics（2023年第42名）被安进收购并表后彻底消失；德国BioNTech（2023年47位）和美国Novavax（2023年第50名）因新冠疫苗大幅下降而跌出榜单；中国石药集团（2023年第48位）估计未申报而跌出榜单。5家企业新进入50强，分别是首次进入榜单的从诺华分拆出来的瑞士山德士（第23名）、2021年进入过一次后今年再次进入榜单的中国云南白药（第33名）、首次进入榜单的三菱化学（第41名）、德国Stada(史达德)（第44名）和首次进入榜单的印度瑞迪博士。三菱化学是三菱田边的母公司，三菱田边制药曾在2021年及之前连续10多年都进入50强榜单，而在2022年和2023年未出现在榜单内。德国Stada（史达德）已断断续续多次进入过榜单，曾位列2022年的第47位，2021年的第50位，2019年的第49位、2015年的第45位、2014年的第46位，2013年的第48位。印度瑞迪博士是一家印度跨国制药公司，成立于1984年，它在印度和其他国家生产和销售活性药物配方、仿制药、非处方药和60种活性药物成分(API)，现为印度第二大仿制药公司。 50强企业的国家分布是美国16家，日本7家，德国5家，中国4家，法国3家，瑞士3家，英国2家，印度2家，爱尔兰1家，丹麦1家，以色列1家，澳大利亚1家，加拿大1家，比利时1家，意大利1家和西班牙1家。 今年的变化是美国减少1家，日本增加1家，爱尔兰减少2家，瑞士增加1家，印度增加1家。新兴市场如中国、印度的企业已连续多年入围。就国内药企入围情况而言，今年较2023年有些许变化，中国生物制药、上海医药集团、江苏恒瑞三家国内药企仍入围、石药集团（估计未参评）换成了云南白药（2021年入选过50强）。今年排名情况也发生了较大的变化。其中，云南白药排名在第33位，一跃成为中国区第1，中国生物制药排名微升1名至第38位，上海医药集团微降1名至第42位。江苏恒瑞则下滑了5名至第48位，从2022年开始连续两年下降16位。印度太阳制药上升1位至第32位，今年瑞迪博士实验室进入50强榜单为最后一位。 二、药企新药研发投入总体仍维持高水平： 提高创新能力仍是制药企业提高其竞争力的主要手段，大多数企业维持了相应的研发投入。2023年度，美国FDA批准了53个原创新药（36个新分子实体和17个新生物制品，未包含疫苗），市场还是普遍看好生物制药行业的增长潜力。2024年，全球药企50强在新药研发上共投入1835.7亿美元，与2023年1773.1  亿美元的研发费用相比增加了62.6亿美元。2024年50强企业的研发投入率（其中5家未列出研发费用）平均为21.1%，比2023年（其中2家未列出研发费用）的19.9%提升了1.2个百分点。在TOP50列出研发费用的45家药企中有32家公司的研发投入超过销售收入的15%，另有22家企业的研发投入率超过了平均值21.1%，由此可见各企业仍对研发创新很重视。 TOP10企业的研发投入金额在五十强企业中都占据着举足轻重的地位，各企业的研发占比一直在10%～30%之间徘徊。2012年研发占比最高为罗氏22.5%，最低为阿斯利康15.0%；2013年最高礼来27.4%，最低雅培12.5%；2014年最高礼来26.4%，最低辉瑞13.9%；2015年最高罗氏21.5%，最低吉利德11.2%；2016年最高阿斯利康24.1%，最低为吉利德9.4%；2017年最高默克27.4%，最低为吉利德13.1%；2018年最高赛诺菲24.3%，最低为艾伯维13.7%；2019年最高罗氏22.0%，最低为艾伯维15.9%；2020年最高施贵宝23.1%，最低为武田15.2%；2021年最高辉瑞24.9%，最低为艾伯维13.1%；2022年最高默克28.3%，最低为艾伯维11.8%；2023年最高罗氏30.9%，最低为艾伯维11.5%；2024年最高罗氏30.0%，最低为艾伯维13.3%。 50强中有23家企业的研发投入率超过了20%，比2023年的21家增加了2家，主要还是多家企业研发投入的增长幅度超过了其销售额的增长幅度，或者研发投入增长而其销售额下降，研发投入率超过20%的公司有排名第1位的强生、第4位的默克、第5位的罗氏、第6位的辉瑞、第7位的施贵宝、第8位的阿斯利康、第12位的礼来等，而第2位艾伯维刚超过13%、第3位诺华低于17%、第9位赛诺菲和第10位葛兰素史克也低于20%。另外还有一些新兴的生物医药公司也成为新药研发的主力军，通过投入获得了非常有前景的药品，其中比较亮眼的是再生元、UCB、福泰和渤健，其研发投入率已连续多年基本保持在25%以上，2024年投入率分别为62.3%、33.8%、31.9%和31.2%。还有重视研发保持研发费用较大投入而新冠疫苗销售额2023年度大幅下降的创新公司如Moderna，2024年投入率上升至72.6%。日本有四家企业研发投入也普遍提高，第一三共、日本中外制药、大冢、卫材的研发投入率分别为32.0%、28.8%、27.5和26.2%，而新进入的三菱化学没有列出研发费用。 2023年度，前50强的研发费用总额（其中5家未列出）为1835.7亿美元，相比2022年度的1773.1亿美元（其中2家未列出）增加了62.6亿美元，说明研发投入有所提升。而前10强和前20强的研发费用分别为1024.76亿美元和1464.00亿美元，分别占前50强的55.8%和79.8%，相比2022年度的前10强和前20强的研发费用分别增加8.00亿美元和26.4亿美元，相比2023年占前50强的57.3%和81.1%的集中度则有所降低，表明了50强中前20强公司维持了其研发投入，但后30强的研发费用投入比前20强公司的增长幅度要大。 三、前20强企业药品销售仍占绝对优势： 50强公司2024年的处方药销售收入合计为8682.40亿美元，这一数字较2023年的8931.4亿美元减少了249.0亿美元，下降了2.8%，这显然是新冠疫苗和新冠药物“失势”后的影响，仅仅辉瑞一家就减少了430.85亿美元。在全球药企50强中，2024年前10强药企的销售收入占50强总销售收入的54.4%，前20强药企的销售收入占50强总销售收入的80.5%，而2023年时这两项比值分别是57.4%和81.5%，前20强处方药销售收入的集中度略有下降，主要是辉瑞和莫德纳销售额下降的原因。 四、新兴生物制药公司的研发活跃度更高，收购兼并更频繁： 趋势表明，越来越多的新药批准由小型临床阶段开发商赞助，其中许多开发商由私募股权和风险投资提供资金。随着新兴生物制药公司的新药进入研发后期或上市后发展壮大，又会出现多种发展方式，一是与大公司技术合作并借助大公司的营销能力，如与辉瑞合作新冠疫苗的BioNTech、与罗氏合作的日本中外制药和日本盐野义，二是被其他公司收购，原有风险投资股东退出，三是争取上市募集资金后自主发展，发展并购到一定阶段甚至进入50强以后被购并，原股东成为合并公司的股东，如2023年被安进收购的新进入50强Horizon Therapeutics、被阿斯利康收购的亚力兄、被艾伯维兼并的艾尔建、被武田吞并的夏尔和被强生并购的爱可泰隆。 2023年度，美国FDA批准了53个原创新药（36个新分子实体和17个新生物制品，未包含疫苗），比2022年度的36个增加了17个，比2021年度的49个也增加了4个。现在看来，新冠疫情已是过去式，对2023年度药品的审批上市已完全没有影响。这53个原创新药中，28个是治疗罕见病的“孤儿药”，占比达53%；23个新药批准获得“优先审评”地位，占比达到43%；19%（10个）是“突破性治疗药物”认定，为某些疾病提供了新的治疗方法，也有3个被认定为“罕见儿科疾病用药”。从治疗领域看，FDA批准的新药仍然以肿瘤居多，为14个，其次中枢神经系统8个，自身免疫疾病6个。 表1  2024年全球制药50强排名 来源：《Pharmaceutical Executive》(The Pharm Exec 50)JUN 2024 END 如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

近日，美国《制药经理人》(《Pharmaceutical Executive》)杂志公布了其评选出的2023年全球制药公司50强。该榜单依据各个制药企业2022年度的处方药在全球的销售收入进行排名，更直观体现各个企业制药业务的硬实力。在本文所涉及的不同年度的排名或销售额中，2023年代表的是2022年度，2022年代表的是2021年度，以此类推。《制药经理人》已连续23次推出Top 50榜单。2023年TOP10名单没有变化，而排位有些许变化。由于新冠疫苗和小分子新冠特效药的“双重加持”，辉瑞以913.03亿美元前所未有的销售额再排首位，销售额净增192.6亿美元，同比上升了26.7%，过去10年，辉瑞曾七次登顶全球制药50强的冠军。2016年至2019年，更是连续4年蝉联第1名。到了2020年，辉瑞跌至第3名，2021年，更是掉到第8名。艾伯维销售额为561.79亿美元，同比微增2.1%，保持了第2名；第3名强生，销售额同比微增0.7%，排名上升一位；诺华销售额下降了2.1%，与强生排名互换，排名下降一位到第4名。前四家销售额度超过了500亿美元，比2022年多了一家。默克排在第5名，排名上升两位，销售额同比增长14.7%，离500亿美元只有“一步之遥”3.63亿美元。罗氏仍处在“老三驾马车”三大肿瘤药失速的阴影下，同比下降2.8%，后退一位至第6位，罗氏曾是2020年和2021年全球制药50强冠军，对罗氏来说，不是自己不努力，而是他人“疯狂”地抓住了新冠这个机遇。施贵宝也后退一位至第7名，销售额微降了0.6%。阿斯利康和赛诺菲排名也是互换，阿斯利康升高一位至第8名，销售额增长了19.0%，赛诺菲下降一位至第9名，销售额增长了3.6%。葛兰素史克保持了第10名，销售额增长了14.4%。Top 10榜单中有7家销售额同比上升，3家同比下降。从研发费用投入的绝对值来看，罗氏的研发费用升为第一，为147.81亿美元，相比2022年的130.80亿美元增加了13.0%，为历年来各跨国药企研发投入之最，其连续4年研发投入超过100亿美元。强生排第2名，为141.4亿美元，相比2021年的117.81亿美元增加了20.0%。辉瑞由第1后退两位至第3，为123.81美元，相比2022年的138.29美元减少了10.5%，这两年辉瑞一直在利用新冠相关疫苗和药物赚取的利润进行再投资和加大合作研发，所以其研发投入也是连续2年超过100亿美元。美国默克排第4，为118.42亿美元，相比2022年的122.45亿美元略降了3.3%。施贵宝排第5，为100.16亿美元，相比2022年的95.31亿美元增加了5.1%。这5家企业的研发费用都超过了100亿美元，相比2022年多了1家。阿斯利康排第6，为95.0亿美元，相比2022年的79.87亿美元增加了18.9%，诺华排第7，为90.88亿美元，相比2022年的90.41亿美元微增了0.5%，这两家的研发费用超过了90亿美元。Top 10榜单中有6家研发费用投入同比上升，4家同比下降。研发费用投入的统计一般都是公司的全部业务的研发费用合计，不区分处方药、OTC药和消费保健品、医疗器械等的研发费用。部分公司的研发费用投入相比2022年的费用有大幅变动，估计与其财务核算和账务处理有关。50强中有29个公司销售额取得了增长（含6个新进公司应该有增长才进入榜单），增幅最大的是辉瑞，因其新冠特效药Paxlovid畅销而增长了192.6亿美元；21个公司的销售额同比下降，降幅最大的是美国再生元，销售额降低了52.23亿美元，该公司营收下滑的根本原因是其新冠药物Ronapreve（REGEN-COV）2021年度卖出58.28亿美元，但2022年度没有销售额，是由于对奥密克戎毒株缺乏有效性，美国FDA2022年1月在全美限制了对其新冠抗体药物的使用，故再生元在2022年度没有新冠抗体药物的销量记录。50强中有27个公司的研发投入有增长，15个公司研发投入有降低，2个未有研发投入数据，6个新进入公司未有可比数据。从每个公司的前三畅销药可以推算出有些公司还是比较专注在某个治疗领域，如葛兰素史克和吉利德聚焦在病毒感染，诺和诺德专注在糖尿病，百健重点聚焦在多发性硬化症，澳大利亚CSL重点在人血蛋白，福泰制药专注在囊性纤维化，较多企业如百健、福泰制药和Horizon Therapeutics等在罕见病领域有特长。2022年度还是新冠疫苗和新冠药物达到最顶峰的一个年度，2023年全球最畅销药物还是辉瑞与BioNTech合作的COVID-19 mRNA疫苗复必泰，辉瑞负责的销售额又微增至378.06亿美元，保住了首位，2023年复必泰占到辉瑞全球处方药销售额的41.4%。修美乐2023年销售额是212.37亿美元，比2022年的206.94亿美元仅增长了2.6%，连续两年突破200亿美元，位居第2，修美乐占到艾伯维全球处方药销售额的37.8%，与2022年的37.6%基本持平，艾伯维也在尽量化解修美乐专利到期销售额急剧下降的风险。排名第3的是默克的可瑞达（帕博利珠单抗），虽然是全球第2个批准的PD-1/PD-L1药物，但其销售额为209.37亿美元，首次突破200亿美元，占默克销售额的42.2%，比2022年的171.86亿美元又增长了21.8%，销售额是全球首个上市的PD-1/PD-L1药物施贵宝Opdivo的2.54倍，后者销售额为82.49亿美元，2023年同比只增长9.1%。排名第4的是辉瑞2022年新上市的新冠特效药Paxlovid，销售额达到了189.33亿美元。排名第5的是莫德纳的COVID-19 mRNA疫苗Spikevax，销售额达到了184.35亿美元，同比增长4.3%。处方药排名第6的是施贵宝的艾乐妥（阿哌沙班），其销售额为117.89亿美元，销售额增长9.5%，已成为美国口服抗凝剂市场的领导者。排名第7的是吉利德的必妥维（比克替拉韦+恩曲他滨+丙酚替诺福韦）为103.90亿美元，销售额增长了20.5%，是治疗艾滋病药物的王牌。排名第8的是施贵宝的雷利米得（来那度胺）为99.78亿美元，比2022年的128.21亿美元大幅下降了22.2%，跌破100亿美元。单一厂家处方药排名第9的是强生的喜达诺（乌司奴单抗）为97.23亿美元，销售额增长了6.4%。单一厂家药物排名前9名都超过了90亿美元，其中1个300亿美元级，2个200亿美元级，4个100亿美元级，2个90亿美元级。PharmExec也提到，随着COVID-19产品销售热潮已过去，榜单上的公司正在进行重置，将重心转移到未来的新处方道路上以及更稳定的战略以应对崎岖的商业环境。所以随着新冠疫苗和新冠药物的“否极泰来”和艾伯维修美乐专利到期带来的销售下降，默克的可瑞达（帕博利珠单抗）将会成为明年的新一代“药王”。分析人士认为，新冠大流行期间的首批疫苗和治疗药物可能已经达到或将在2022年达到峰值，销售额可能会从此开始下降，同时将新冠病毒产品的销售与传统意义上的其他药物进行比较可能并不公平。在并购方面，辉瑞一直在利用Covid相关疫苗和药物赚取的利润进行再投资，包括2022年3月11日完成了以67亿美元对炎症和免疫治疗公司Arena的收购，和2022年10月完成了以约54亿美元对血液治疗公司Global Blood Therapeutics的收购，将其上市主打产品治疗镰状细胞病药物Oxbryta (voxelotor) 收入囊中。而在这以前的2021年8月，辉瑞就以22.6亿美元收购加拿大药物开发商Trillium，获得其阻断CD47-SIRPα信号通路的两款处于早期临床阶段的抗癌药物。2022年5月10日辉瑞宣布将以总计约116亿美元收购神经疾病药企Biohaven，将重磅偏头痛(CGRP)上市药物Rimegepant及在研管线加入到了自己的产品线中。CGPR管线包括双效偏头痛疗法Rimegepant、急性偏头痛疗法Zavegepant，另外还有5个临床前项目。辉瑞又于2022年6月21日以9050万欧元收购法国疫苗公司Valneva的8.1%股份，加速全球首款新型莱姆病疫苗VLA15的研发。此外辉瑞还拨出5.25亿美元于2022年5月完成了对ReViral的收购，这是一家专注于呼吸道合胞病毒（RSV）抗病毒药物的初创公司。而最新的消息，在2023年3月，辉瑞同意以430亿美元收购美国生物技术公司——抗体药物偶联物（ADC）老牌企业Seagen，Seagen目前只推出了两款ADC治疗药物，最畅销的药物是治疗淋巴系统癌症的Adcetris，2023年的销售额为8.39亿美元，比前一年增长了19%，治疗尿道癌症的药物Padcev在2023年的销售额也增长了33%，至4.51亿美元。辉瑞的大量收购兼并，都是为一旦新冠疫苗和新冠特效药销售下降后有新的产品来替代从而保持住其“宇宙第一药厂”的荣誉。在其它并购方面，2022年最大的一笔是，2022年12月安进同意以总价278亿美元收购Horizon Therapeutics，后者在全球多地都有布局，正在研发针对罕见自身免疫性疾病和炎症性疾病的多种药物，但2023年5月受到了美国联邦贸易委员会（FTC）的诉讼，拟阻止交易的达成。另外安进在2022年8月还宣布以37亿美元收购了ChemoCentryx公司及其在癌症、自身免疫和炎症性疾病方面的产品组合。2022年6月，百时美施贵宝宣布以41亿美元收购了癌症治疗公司Turning PointTherapeutics，Turning致力于设计和开发针对癌症遗传驱动因素的下一代疗法，其产品线包括Repotrectinib、TPX-0022、TPX-0046和下一代ALK抑制剂TPS-O131。2022年12月，武田同意以40亿美元预付款和2笔10亿美元的里程碑式付款方式总价高达60亿美元购买银屑病治疗公司NimbusTherapeutics的实验性免疫药物NDI-034858。2022年5月，葛兰素史克宣布以 总价33亿美元的价格收购了疫苗公司Affinivax，从而拥有了24价肺炎球菌疫苗和配套的技术平台，丰富了其肺炎球菌疫苗未来产品线。另外葛兰素史克在2022年4月还向开发出晚期骨髓纤维化药物momelotenib的Sierra Oncology 公司总出资19亿美元收购其流通股份。2022年1月，比利时UCB公司达成协议花费19亿美元收购Zogenix，Zogenix拥有已上市的抗癫痫药Fintepla（芬氟拉明）。2022年10月，住友制药的子公司Sumitovant以17亿美元收购专注于女性健康和前列腺癌的Myovant Sciences的剩余股份。2022年10月，Incyte宣布以总价14.3亿美元收购由Medicxi投资孵化的Villaris Therapeutics，并获得后者在研抗IL-15Rβ单克隆抗体药物auremolimab（VM6）。2022年11月，默克决定以13.5亿美元的价格收购Imago BioSciences 及其处于临床阶段的一系列骨髓疾病治疗治疗药物。2023年并购的最新消息还有，2023年3月，赛诺菲和Provention Bio联合宣布两者达成协议，赛诺菲将斥资近29亿美元收购Provention，并囊获用于延缓1型糖尿病（T1D）发病的药物Teplizumab。2023年4月，默克公司宣布，同意以108亿美元收购Prometheus Biosciences，以进军利润丰厚的免疫疾病治疗市场，后者的创新候选药物PRA023目前处于研发后期阶段，用于治疗溃疡性结肠炎、克罗恩病等自身免疫性疾病，这笔交易计划在2023年第三季度完成。2023年4月，葛兰素史克宣布与BELLUS Health达成收购协议，将以总额20亿美元收购BELLUS，将获得BELLUS的核心产品camlipixant，camlipixant是一种具有best-in-class潜力的高选择性P2X3受体拮抗剂，目前正在开展一线治疗难治性慢性咳嗽（RCC）患者的III期临床试验，该交易预计将在2023年第三季度或更早完成。2023年4月，日本安斯泰来和Iveric Bio宣布，双方签订最终协议，安斯泰来通过子公司以59亿美元现金收购Iveric Bio 全部已发行股份，Iveric Bio专注于眼科领域新疗法的研发，2023年2月FDA接受了Iveric Bio的Avacincaptad pegol（ACP）（商品名Zimura）用于治疗继发于年龄相关性黄斑变性的黄斑地图状萎缩的新药申请。该新药申请已获得优先评审，《处方药使用者费用法案》（“PDUFA”）的目标日期为2023年8月19日。上述这些兼并将会影响2023年度及今后的50强榜单的排名。大型药企们也在通过研发融资和联合研发的方式扩展自己的产品线。大部分的这类融资协议都采取了back-load的支付方式，即先期仅提供少量的研发费用，如果后期能取得预定的里程碑成果，那么就会给到金额大很多的投资。这类融资方案不仅有助于生物技术公司获得经费，也将帮助大型药企获得更多的技术能力或候选药物，甚至最后实现完整的收购。赛诺菲与Scribe Therapeutics 公司达成细胞治疗研发协议，与IGM Biosciences 公司和Adagene公司在免疫治疗领域达成两项协议，与Seagen公司进一步达成抗体药物偶联协议，还与Insilico Medicine 实现了人工智能靶标发现的研发合作。默克也签署了多项此类协议，包括与Orion和Kelun公司在癌症治疗、Orna公司在RNA以及Curve公司在“不可药性”靶标方面的研发合作。辉瑞也继续在联合研发方面大举支出，其中包括与Vita DAO 在老年病方面的合作。在仿制药方面，Viatris（晖致）在2023年的榜单中保持了第19位，其销售额下降了8.6%，保住了全球仿制药领头羊的地位。梯瓦2023年销售额反而上升了15.3%，排名上升一位至第21位，两者的销售额差距在拉近。仿制药业务为主的企业爱尔兰的百利高、印度的太阳制药和美国雅培分列在第32位、第33位和第36位，这些企业研发投入率都在6%以下。2023年，50强门槛有较大幅度下降，第50位的美国Novavax销售额只有15.55亿美元，相比2022年的50强日本协和麒麟销售额的29.59亿美元，下降了14.04亿美元，这个是难以想象的，第49位美国Incyte的销售额还有27.45亿美元，差一名不会下降这么多，估计编辑有意为之将Novavax加入或者2022年后面几名的数据没有公开申报，2022年50强最后几名的印度阿拉宾度、德国Stada(史达德)、爱尔兰Endo International（远藤国际制药）和日本协和麒麟2022年销售额都在29亿美元以上，2023年这几家企业的销售也不会下降很多，但此次没有纳入。所以50强门槛的真实数据应该还是在29亿美元以上。在50强中，与2022年的研发费用投入相比，2023年有12家企业的研发费用同比增长超过20%，为拜耳、欧加隆、莫德纳、再生元、德国默克、费森尤斯、CSL、勃林格殷格翰、雅培、诺和诺德、爵士制药和强生。拜耳的研发费用增长了88.7%，研发投入率为37.1%，在研发投入率排名中排第5位；欧加隆的研发费用增长了70.0%，研发投入率为8.6%；莫德纳的研发费用增长了63.9%，研发投入率为16.2%；而中国的江苏恒瑞虽然研发费用降了3.9%，而其销售额同比下降了22.9%，所以研发投入率反而上升至22.3%，相比2022年的17.9%增加了4.4个百分点，已经超过了50强的平均研发投入率19.9%，为中国4家50强公司中研发投入率最高的；中国石药集团的研发费用增长了14.8%，研发投入率为15.3%，也超过了制药公司15%的门槛。研发费用投入跌幅最大的是福泰，下降了31.0%，其销售额增长了13.7%，研发投入率为24.4%，而其2022年高达40.3%。研发费用投入跌幅排第2的是太阳制药，下降了24.6%，研发投入率为5.4%。礼来、大冢、UCB和卫材的研发投入率2020年至2023年连续四年都超过了25.0%，第一三共研发投入率2021年和2023年连续三年都超过了25.0%。罗氏和百健研发投入率2022年和2023年连续两年都超过了25.0%。而新进榜单的爱尔兰仿制药企业百利高以1.25亿美元的研发投入和2.3%的研发投入率垫底。本次排名基于各大药厂2022年度的销售数据，《制药经理人》每年的榜单数据来自全球医药市场研究机构Evaluate Pharm，这个榜单专注全球制药企业的处方药销售，销售数据反映的是人用药品制剂和疫苗的全球销售，没有把兽药和消费者保健产品的收入计算在内，OTC药品的销售收入也尽可能地被剔除在外，另外技术转让收入和技术性收入也排除在外。所以一直被企业年度总结及医疗机构所重视。几乎全部的美国和欧洲公司的年报数据截止至2022年12月31日，而多数日本公司的财政年度是截止至2023年3月31日。同时各公司本国货币单位以年度平均汇率换算成美元销售额。由于上述原因，报告中的数据在统计口径和结果上，与这50家企业的报告会有些差异。很多企业由于业务难于分清的情况下，会有只进“一年榜单”的经历，如2021年的中国云南白药、2020年的日本明治、2016年的韩国CJ和瑞士雀巢等。除以上变化外，2023年的排名还有以下的特点：一、世界制药企业的格局没有改变，但中国为代表的新兴市场已连续入围 ：资料显示，2023年的50强与2022年相比有些许变化。原50强企业：美国亚力兄（2022年42位）被阿斯利康收购并表后彻底消失，而住友日本制药（2022年36位）、印度阿拉宾度（2022年46位）、德国Stada(史达德)（2022年47位）、爱尔兰Endo International（远藤国际制药）（2022年49位）和日本协和麒麟（2022年50位）等5家企业跌出榜单，住友日本制药估计是统计遗漏的原因，就像今年第35名的日本中外制药，去年也没有进入榜单，今年又突然冒了出来。后面原先排在榜单末尾的4家更多可能会受汇率的影响，但是相信会比今年的第50名美国Novavax的15.55亿美元要高。6家企业新进入50强，分别是首次进入榜单的爱尔兰百利高（第32名）、去年估计遗漏而今年再次进入榜单的日本中外制药（第35名）、首次进入榜单的爱尔兰Horizon Therapeutics（地平线治疗）（第42名）、首次进入榜单的靠新冠疫苗销售的德国BioNTech（第47名）、首次进入榜单的美国Incyte（第49名）和美国Novavax（第50名），爱尔兰百利高是一家总部设在爱尔兰都柏林的跨国化学仿制药生产公司，有处方药和OTC药及特殊药品，2023年估计是参与了评选，未来有业务数据细分后的OTC药被剔除统计而跌出榜单的可能。日本中外制药一直是50强榜单的常客，去年估计统计遗漏而今年再次进入榜单，曾位列2021年第41位，2020年第40位，2019年的第39位，2018年和2017年的第37位，2016年和2015年的第38位，2014年的第36位，2013年的第33位，2011年的第26位和2010年的第27位。爱尔兰Horizon Therapeutics（地平线治疗）是一家总部位于爱尔兰都柏林的全球生物技术公司，专注于治疗罕见，自身免疫和严重炎症性疾病的药物，在2022年12月安进宣布将以278亿美元收购爱尔兰Horizon Therapeutics，但2023年5月受到了美国联邦贸易委员会（FTC）的诉讼，拟阻止交易的达成，如果收购达成，则首次进入榜单的Horizon Therapeutics将在明年的榜单中消失。首次进入榜单的德国BioNTech是仅靠一款新冠疫苗进入50强的专注于mRNA疫苗的企业，BioNtech独自负责复必泰（Comirnaty）在德国和土耳其区域的销售就获得了33.39亿美元，而辉瑞与之合作负责其它地区的销售。美国Incyte是一家2002年最初由一群科学家创立并逐步发展成全球性的生物制药公司，致力于新药的发现与开发，主攻肿瘤、炎症和自身免疫方向，其有第一个批准的JAK1/JAK2抑制剂。美国Novavax是一家1986年成立并以重组纳米颗粒技术生产重组蛋白疫苗的生物技术公司，重组蛋白疫苗Nuvaxovid是其首个上市产品，但因管理层决策、产能限制等因素而一拖再拖，距离Moderna和BioNtech的新冠mRNA疫苗上市已迟到了一年多的时间，错过了“黄金期”。50强企业的国家分布是美国17家，日本6家，德国5家，中国4家，法国3家，爱尔兰3家，瑞士2家，英国2家，印度1家，丹麦1家，以色列1家，澳大利亚1家，加拿大1家，比利时1家，意大利1家和西班牙1家。今年的变化是美国增加1家，日本减少1家，爱尔兰增加1家，印度减少1家。新兴市场如中国、印度的企业已连续多年入围。就国内药企入围情况而言，今年较2022年并无变化，仍是江苏恒瑞、中国生物制药、上海医药集团、石药集团四家国内药企入围，不过今年排名情况却发生了较大的变化。其中，中国生物制药排名微升一未至第39名，一跃成为中国区第一，江苏恒瑞从2022年的第32名下滑至第43名，上海医药集团则与去年排名持平，仍排在第41名。石药则下滑了5名至第48名。印度太阳制药与去年排名持平，仍排在第33位，去年第46名的印度阿拉宾度则未进今年的榜单。二、药企新药研发投入总体仍维持高水平：提高创新能力仍是制药企业提高其竞争力的主要手段，大多数企业维持了相应的研发投入。2022年度，美国FDA批准了36个原创新药（22个新分子实体和14个新生物制品，未包含疫苗），市场还是普遍看好生物制药行业的增长潜力。2023年，全球药企50强在新药研发上共投入1773.1亿美元，与2022年1610.7亿美元的研发费用相比增加了162.4亿美元。2023年50强企业的研发投入率（其中2家未列出研发费用）平均为19.9%，比2022年（其中4家未列出研发费用）的18.8%提升了1.1个百分点。50强中有33家公司的研发投入超过销售收入的15%，由此可见各企业仍对研发创新很重视。TOP10企业的研发投入金额在五十强企业中都占据着举足轻重的地位，各企业的研发占比一直在10%～30%之间徘徊。2012年研发占比最高为罗氏22.5%，最低为阿斯利康15.0%；2013年最高礼来27.4%，最低雅培12.5%；2014年最高礼来26.4%，最低辉瑞13.9%；2015年最高罗氏21.5%，最低吉利德11.2%；2016年最高阿斯利康24.1%，最低为吉利德9.4%；2017年最高默克27.4%，最低为吉利德13.1%；2018年最高赛诺菲24.3%，最低为艾伯维13.7%；2019年最高罗氏22.0%，最低为艾伯维15.9%；2020年最高施贵宝23.1%，最低为武田15.2%；2021年最高辉瑞24.9%，最低为艾伯维13.1%；2022年最高默克28.3%，最低为艾伯维11.8%；2023年最高罗氏30.9%，最低为艾伯维11.5%。50强中有21家企业的研发投入率超过了20%，比2022年的15家增加了6家，主要还是多家企业研发投入的增长幅度超过了其销售额的增长幅度，研发投入率超过20%的公司有排名第3位的强生、第5位的默克、第6位的罗氏、第7位的施贵宝、第8位的阿斯利康、第13位的礼来等，而第1位辉瑞低于15%、第2位艾伯维刚接近12%，第4位诺华低于20%。另外还有一些新兴的生物医药公司也成为新药研发的主力军，通过投入获得了非常有前景的药品，其中比较亮眼的是再生元、UCB、百健和福泰，其研发投入率基本保持在20%以上，2023年投入率分别为55.6%、31.5%、27.9%和24.4%。还有重视研发而趁此新冠疫情脱颖而出的创新公司有BioNTech和Novavax，2023年投入率分别为49.1%和79.4%。日本的三家企业研发投入也普遍提高，大冢、第一三共、卫材的研发投入率分别为29.2%、32.6%和26.7%。Evaluate Pharma数据库显示，2022年度，全球药品研发支出总额约为2300亿美元。而前50强的研发费用总额（其中2家未列出）为1773.1亿美元，占比为77.1%，相比2021年度的1610.7亿美元和76.0%分别增加162.4亿美元和提高1.1个百分点，说明研发投入向50强公司更集中。而前10强和前20强的研发费用分别为1016.76亿美元和1437.60亿美元，相比2021年度分别增加49.41亿美元和95.56亿美元，分别占前50强的57.3%和81.1%,表明了前20强公司维持了其研发投入。三、前20强企业药品销售仍占绝对优势：50强公司2023年的处方药销售收入合计为8931.4亿美元，这一数字较2022年的8560.3亿美元上升了4.3%，这显然是新冠疫苗维持了销售额后新上市的新冠治疗药物销售凸显的“功劳”。在全球药企50强中，2023年前10强药企的销售收入占50强总销售收入的57.4%，前20强药企的销售收入占50强总销售收入的81.5%，而2022年时这两项比值分别也是55.5%和80.7%，前20强处方药销售收入的集中度略有提升，在50强中占绝对优势。四、新兴生物制药公司的研发活跃度更高，收购兼并更频繁：趋势表明，越来越多的新药批准由小型临床阶段开发商赞助，其中许多开发商由私募股权和风险投资提供资金。随着新兴生物制药公司的新药进入研发后期或上市后发展壮大，又会出现多种发展方式，一是与大公司技术合作并借助大公司的营销能力，如与辉瑞合作新冠疫苗的BioNTech、与罗氏合作的日本中外制药和日本盐野义，二是被其他公司收购，原有风险投资股东退出，三是争取上市募集资金后自主发展，发展并购到一定阶段甚至进入50强以后被购并，原股东成为合并公司的股东，如2022年同意被安进收购的新进入50强Horizon Therapeutics、被阿斯利康收购的亚力兄、被艾伯维兼并的艾尔建、被武田吞并的夏尔和被强生并购的爱可泰隆。2022年度，美国FDA批准了36个原创新药（22个新分子实体和14个新生物制品，未包含疫苗），比2021年度的49个减少了13个。2020年初至今，疫情蔓延世界各地，好多个药物公司都转移精力集中在新冠疫苗和新冠治疗药物上，多个治疗新冠的疫苗、抗体药物和小分子化学特效药等先后上市，可以看出，对于2022年度药品的审批上市有所影响。其中22个新药批准获得“优先审评”地位，占比达到61%；20个是治疗罕见病的“孤儿药”，占比达56%；28%（10个）是“突破性治疗药物”认定，为某些疾病提供了新的治疗方法，也有1个被认定为“罕见儿科疾病用药” 和2个被认定为“合格传染病产品（QIDP）”。从治疗领域看，FDA批准的新药仍然以肿瘤居多，为11个，其次中枢神经系统4个，自身免疫疾4个。表1：2023年全球制药50强排名来源：《Pharmaceutical Executive》(The Pharm Exec 50)JUN 2023年度发布2023年《全球药研新动态》《中国医院市场用药格局》（2023版）2023年《数图药讯》权威发布2021年度中国医药工业百强榜单解读中国仿制药发展报告（2022版）医药行业专项报告中国医药中间体和原料药行业调研报告中国非甾体抗炎类原料药市场调研报告中国祛痰类原料药市场调研报告中国钙拮抗剂类原料药市场调研报告中国血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类原料药市场调研报告中国口服血糖调节类原料药市场调研报告中国中枢兴奋类原料药市场调研报告中国抗痛风类原料药市场调研报告中国脑血管病类原料药市场调研报告END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及）。因水平有限，错误不可避免，或有些信息非最及时，欢迎留言指出。 近年来，由于药品带量采购、医保药品目录动态调整，医保支付方式改革等政策的推进，部分药品价格大幅下降，尤其是仿制药，再叠加疫情影响，传统原料药、仿制药上市公司业绩下滑，二级市场估值一降再降。 换个乐观角度来看，这也是倒逼老牌原料药和仿制药企业加快创新，积极转型。 上周恒瑞中报发布，仿制药销量大幅下滑，业绩不及预期，股价被摁在地上摩擦。 急得恒瑞又是首发创新管线，又是和万春达成14亿的巨款合作，期待市场的挥手挽留。 资本和市场时常是盲目的，撇开恒瑞等创新药公司不谈，最近一两年，越来越多的圈友企业IPO，还有一些企业本身已经上市很久，但针对原料药/仿制药企和创新药企两类企业，因为大家对其概念不一样，造成其估值的差异也非常大。 我们可以看到有一些原料药企业，本身就做到非常扎实，像新华制药能有13倍市盈率，国邦好一些，是22倍市盈率。 但与CDMO概念相关的公司却达到了100-200倍市盈率，基本上100倍是标配。 皓元医药6月初刚上科创板，左手换右手，市盈率变成122倍；药石转型成功，一晃眼豪拥40倍的市盈率；九洲药业就更好了，从原料药转型到制剂CDMO，被大家所认可，转眼变成了60倍市盈率的估值。 本文主要讲述原料药、仿制药的估值之痛，那就先论述各原料药、仿制药企情况和盈利，再说解决之道。 因为光提问题不提解决方案，是耍流氓。 像新华制药，它本身就是做传统原料药、大宗原料药的，但实际上现在研究院也开始做创新药、改良制剂。2020年新华制药的化学原料药、制剂、医药中间体及其他销售额所占比重分别为 42.72%、43.39%、13.89%，制剂业务占了半壁江山，原因是新华制药在制剂车间内投资巨大，建了200亿片规模的制剂车间，它的产能 200 亿片的现代医药国际合作中心二期完成了生产许可证变更，品种有序推进。 在这个制剂车间完成之后，新华制药的订单量很大，包括和国际上的大药企拜耳、百利高、罗氏等公司在制剂方面都有合作，产能基本上很满了。 车间目前在准备完成制剂国际化，建立了符合 cGMP 的质量保证体系。所有原料药产品、固体制剂、注射剂均通过新版GMP认证，18个原料药在美国FDA注册登记，11个原料药产品获得欧盟CEP证书，固体制剂生产线通过英国 MHRA 检查和美国 FDA 检查，新华制药现在走的相当于制剂CDMO路线。 整个说来，满负荷代工生产大概能达到20多亿的产值，利润将近3个多亿。药融圈相关人员实地考察了新华制药车间，车间至少满足了一半以上，把现有的项目基本执行完成之后，基本已经差不多了。 当这种体量的制剂业务能够完成，就代表着这是国内最大的制剂CDMO业务，并且单独一个业务的估值可能就比现在新华制药整体50亿的估值更好。要知道目前的（2020年）新华制药只是一个60亿营收、3.6亿的净利润的公司。 据今年公布上半年财报显示，新华制药上半年营收35.5亿元，同比增长8%，扣非净利润1.9亿元，同比增长20%。新华制药营收、扣非净利润增速持涨，但市场却并未向其伸出高估值的橄榄枝。 所以大家可以好好思考一下，是不是我们在原料药企业的估值上出现了什么问题？ 我们撇下新华制药整体估值的悲剧不谈，再来远眺国邦医药的上市后的估值，同样有一种悲壮感。国邦医药费尽功夫进入上市赛道，就被机构判定为“红海”竞争，估值“铩羽而归”。 国邦医药主要从事医药及动物保健品领域相关产品的研发、生产和销售，其中医药板块涵盖原料药、关键医药中间体及制剂。国邦是以原料药业务为核心，向上掌握关键医药中间体的制造，向下通过制剂工艺及医药流通，将产业链延伸至终端药品消费领域。 国邦算是国内体量较为庞大的原料药企业。医药板块中，2017年－2019年发行人阿奇霉素原料药、克拉霉素原料药、（盐酸、乳酸）环丙沙星原料药出口量均占我国首位；动保板块中，2017 年－2019 年发行人恩诺沙星原料药出口量均占我国首位， 2019 年度发行人氟苯尼考原料药出口量成为我国首位。 去年国邦药业销售额是42亿，本身就是生产基地，有1000多亩地，涉及到原料药和兽药全产业链的布局，客户有2000多家，达到了8个亿的净利润，市值是189亿，市盈率在25倍左右。国邦2021年上半年营收22亿元，同比增长5%，扣非净利润3.7亿元，同比减少14.7%，体量庞大却专做原料药的国邦医药并没有得到资本的看好。 国邦在今年8月2日在上交板主板上市，在业绩上没有太大影响，但股票走势却不尽如人意，国邦自上市后市盈率就一直往下滑，现在已经滑到了22倍。 这就是现在常说的“内卷化”，大家认为你是做大宗原料药的，就把你的价值往下压。 但是，往极端情况上说，如果今天中国没有原料药，只有印度在做，我们全和印度买或者其他国家买，这就变成了一个高科技。就和新材料一样，一旦中国人在做，就变成普通材料了。 没有这个道理。 制药公司上市后估值偏低的不仅仅是原料药企业，还有仿制药企业。一些仿制药企业转型“仿制药+创新药”，PE基本处于20-50之间；而一些“纯正”得只做仿制药企业，PE一度下滑，甚至往负的趋势走。 仿制药企业华润双鹤只拥有10倍PE估值，难兄难弟新东阳药甚至是-19PE；而转型中的信立泰因为自主开发了一批具有国际竞争力的创新产品，如中美双报的具有独特分子设计的生物药 JK07（SAL007），全球第二个开展 III 期临床的 ARNi 类靶点新药 S086等，信立泰的创新能力和国际接轨，得到了资本的追捧，估值飙升，现已达到60PE。 原料药、仿制药明明是我们的基础医药产业，估值却越估越低，这是我们资本需要去反思的，对于眼下尚没有办法改变的这种状态，对于现有的标签为原料药、仿制药的企业，又应该怎么办呢？ 只有突围，做出三个调整重新冲上光明顶。 1、平台重构：打造晶型连续流、酶、合成生物学等各种各样平台。我们可以打造技术平台，类似于博瑞医药。博瑞走差异化道路，致力于研发及生产原创性新药和高端仿制药，博瑞的优势在微生物发酵、高难度药物合成工艺、药物合成原创路线设计、药物新晶型及药物靶向递送，目前主要建立了3个难仿药平台与1个创新药平台。博瑞2021年上半年营收4.8亿元，同比增长58%，扣非净利润1亿元，同比增长48%。拥有技术平台的博瑞目前是140亿的市值，65倍的市盈率，资本市场看的是业绩增速以及未来，所以给出博瑞高估值。贵司可以参照博瑞情况依据自身现实优势打造晶型连续流、酶、合成生物学等各种各样的平台，助力药物研发和创新。兵马未动，粮草先行。原料药、仿制药要想进一步提升估值，重中之重是的是要把自身特色技术平台打造出来。2、市场宣传：珠玉蒙尘不是罕见事例，要拓宽宣传渠道。如果贵司已经不是传统原料药、传统仿制药，而已蜕变成创新药、CDMO企业，那又如何呢？这些公司是完全可以把市值往上提升的，但这需要大量地毯式、有效的宣传。酒香也怕巷子深，不管是通过文字宣传、视频宣传，还是其他宣传方式，都需要让别人知道贵司的产品优势和公司性质，让资本不要误判误伤。珠玉蒙尘并不是罕见事例。创新、优质是公司持续发展的源动力，覆盖全国的推广团队是药融圈的核心竞争力，药融圈有数十年的医药公司宣传经验，有丰富的资源可以在这方面进行对接。3、业务拆分：公司可以进行业务拆分，各司其职才能专业专攻专研。药企剥离其中的某个业务，一是主体公司的收入和现金流在下滑，通过业务拆分能在短时间内得到大量现金流；二是拆分出来的公司也能更加聚焦于专业领域。例如GSK先后剥离部分抗生素业务、皮肤科处方药业务，并出售其狂犬病疫苗Rabipur 和蜱传脑炎疫苗Encepur。同时，GSK已经开始出售一些非核心消费产品，包括拉丁美洲的产品组合和几种欧洲药品，潜在价值10亿英镑，以帮助支付现金成本，并将主要精力聚焦在更高利润的产品上。无独有偶，荣昌系拆出了一个荣昌生物公司，前两个星期，荣昌生物和西雅图基因公司的26亿天价license out刷屏制药圈，荣昌生物现在市值是507亿，目前是山东药企市值最高的企业，而且还在不断增长中，未来问鼎千亿市值都有可能。 目前大环境下，仿制药虽已进入微利时代，但鼓励创新、支持优质优价、加速进口替代仍是指导原则和方向，因而仿制药仍然是重点。中国拥有世界第二大的人口体量，仿制药在未来很长时间内都存在庞大市场，同时在国际上的逻辑也是如此。 集采的背景下，国家既要满足临床需求，又要为医保控费，因此治疗效果优异的创新药、孤儿药和低价质优的仿制药都能拿到市场份额。 仿制药企的上游就是原料药企，原料药具有更加集中的优势，并且原料药企的海外订单巨大，集采的影响有限，因此估值突破是有一定机会的。这期间需求各大机构公司和国家政策去认同、去推动这个发展。 未来原料药、仿制药的发展，并非只能往“创新药”一条独木道去钻。 核心竞争力仍是优质特色产品和市场推广，企业应以满足临床需求为核心，拓宽线上线下的宣传通道，通过自主改良、技术合作、海内外引进等多种方式，快速丰富产品管线。发展特色原料药、仿制药产品，打造公司差异化品牌生态链。 各方努力，将原料药、仿制药公司的估值从“深渊”下拖上来。 参考资料：各公司2020,2020H1财报。 ↓↓9月29-30日 苏州国际博览中心 ·第三届CMC-China 大会限时免费报名中，点击海报即可报名↓↓ 药事纵横投稿须知：稿费已上调，欢迎投稿 各位朋友好，觉得本文对您有帮助，请随手点一下下方的在看，以便让你的朋友也能看到哦