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百时美施贵宝的精神分裂症新药Cobenfy(xanomeline/trospium,即KarXT)于今年9月底顺利获得FDA批准,是几十年来精神分裂症领域首个新型作用机制的药物(M1/M4毒蕈碱激动剂)。
就在获得批准前夕,杰富瑞(Jefferies)分析师预测,Cobenfy仅精神分裂症适应症的年销售额最高将达到35亿美元,所有适应症的销售额将达到62亿美元。高盛分析师预测,到2035年,Cobenfy精神分裂症销售额将达到37亿美元。
Cobenfy作为其他精神分裂症药物的辅助药物正在进行Ⅲ期试验,预计将于2025年获得结果;治疗阿尔茨海默病精神病Ⅲ期试验预计将于2026年获得数据。百时美施贵宝还计划启动Cobenfy治疗双相情感障碍、阿尔茨海默病相关躁动和阿尔茨海默病的试验。Cobenfy已计划于2025年启动与自闭症相关的认知障碍研究项目,并计划于2025年底或2026年初启动另一个针对与自闭症相关烦躁的研究项目。
尽管精神分裂症市场有超过20种抗精神病药物可供患者选择,似乎已经非常饱和,但是患者对现有治疗药物非常不满意,主要原因是这些抗精神病药物只对大约30%的患者有效。
与传统针对多巴胺2(D2)受体的非典型抗精神病药物相比,Cobenfy具有差异化的疗效、安全性和耐受性,有望成为该治疗领域游戏规则的改变者。
延伸阅读:70年来精神分裂症First in Class新药KarXT将于9月下旬获FDA批准
与此同时,在精神分裂症新药研发管线中,除了传统抗精神病药物外,Cobenfy还面临着同类机制的追赶者、新机制的突破者以及505(b)(2)挑战者。
追赶者:直接数据PK
NBI-1117568
就在今年8月底,Neurocrine公司公布了其开发的口服选择性M4毒蕈碱激动剂NBI-1117568Ⅱ期临床试验结果:尽管该药物可改善精神分裂症的症状,但只有在最低剂量达到主要终点。即每日一次 20 mg 剂量治疗第 6 周时阳性和阴性症状量表 (PANSS) 总分较基线有临床意义和统计学显着降低,安慰剂调整后平均降低 7.5 分;在此剂量水平下,疾病的严重程度也得到了改善。所有其他剂量组(30mg、40mg和60mg)均未达到试验的主要终点。
该公司股价在结果公布后下跌了20%,部分原因是其PANSS评分低于竞争对手。
Cobenfy在3项关键的Ⅲ期临床试验(EMERGENT-1、2、3)主要终点方面,EMERGENT-3中治疗第五周PANSS总分降低了8.4分,略低于EMERGENT-2中的9.6分和EMERGENT-1的11.6分。
Neurocrine仍旧计划于2025年初把NBI-1117568推进到Ⅲ期临床试验,未来试验数据有待于进一步观察。
不过,该公司还具有丰富的毒蕈碱激动剂组合:M1激动剂NBI-1117567、M4激动剂NBI-1117569和M1/M4双重激动剂NBI-1117570都正在进行Ⅰ期临床试验。Neurocrine在未来有充足的选择机会。
Emraclidine
艾伯维于2023年12月以87亿美元收购Cerevel,从而获得了M4毒蕈碱激动剂Emraclidine,目前处于II期EMPOWER - 2研究开发阶段。不过该研究因为比一般的II期试验规模大得多(招募372例患者),因此被认为具有可用于上市申请潜力。
根据2022年发表于《柳叶刀》杂志上的Ⅰb期试验结果,Emraclidine对精神分裂症成年人治疗六周后PANSS总分出现了具有临床意义和统计学意义的改善。
突破者:多种机制齐出击
ALTO-101
Alto Neuroscience正在开发的新型磷酸二酯酶4(PDE4)酶抑制剂ALTO-101来治疗精神分裂症认知症状。
PDE4抑制剂已获批上市用于治疗慢性阻塞性肺病(COPD )和银屑病。有趣的是,PDE4酶在大脑中高表达,被认为是治疗神经系统疾病的潜在靶点。
Alto于2024年6月启动了ALTO-101的II期研究,计划招募约70名年龄在21至55岁精神分裂症和明显认知障碍的患者。预计2025年下半年将获得主要数据。
在I期研究中,该候选药物对认知和与认知功能相关的脑电图(EEG)测量结果表现出积极作用。该公司报告称,ALTO-101透皮制剂比口服制剂具有更大的全身药物暴露量。透皮ALTO-101将在Ⅱ期试验中进行测试。
MK-8189
PDE10A是一种主要存在于纹状体多巴胺能神经元中的磷酸二酯酶,可终止多巴胺与D1和D2受体结合所诱导的细胞内信号,因此,被认为是治疗精神分裂症的潜在靶点。
默沙东也在开发的治疗精神分裂症的强效选择性PDE10A抑制剂MK-8189。MK-8189在随机概念验证临床试验的初步结果表明:与安慰剂相比,MK-8189在治疗4周后患者PANSS总分相对于基线的变化呈改善趋势。目前正处于Ⅱb期临床开发阶段。
延伸阅读:辉瑞、武田、灵北“三连败”后:默沙东MK-8189初步看到更广泛潜力
Iclepertin
勃林格殷格翰正在开发一种甘氨酸转运蛋白1(GlyT1)抑制剂iclepertin,用于治疗与精神分裂症相关的认知症状。GlyT1被认为在调节抑制性和兴奋性神经传递方面发挥重要作用。
Ⅱ期临床试验结果显示,与安慰剂相比,Iclepertin 2-25 mg剂量组患者的认知功能均较基线改善,其中10 mg和25 mg组患者的认知功能改善幅度最大。所有剂量的Iclepertin总体安全性及耐受性都是良好的。
iclepertin目前正在进行三项大型随机对照Ⅲ期临床试验研究,预计将于2025年公布结果。
505(b)(2)挑战者:最直接威胁
不过,对于百时美施贵宝,Cobenfy最为直接的挑战者可能是Terran Biosciences。
由于Cobenfy两种活性成分xanomeline和trospium都属于“老药”,化合物已失去专利保护。
Terran Biosciences公司正在通过开发xanomeline和trospium前药的组合,有望在未来挑战百时美施贵宝。
为了成功克服xanomeline和trospium的药代动力学局限性,Terran组建了一支由全球药物化学专家组成的团队,设计了10000多种新型前药。Terran的PK建模团队针对各种不同的配方设计和释放曲线开发了xanomeline和trospium的预测模型,以确定最佳药代动力学参数和比例。Terran利用200名化学家组成的团队合成了500多种前药,然后进行了临床前测试,包括285项体外研究和365项体内研究。
Terran目前正在开发Cobenfy的两种前药版本,一种是每日一次的口服候选药物TerXT,另一种是数月注射剂TerXT LAI。长效注射剂可以大大改善精神分裂症患者服药依从性问题。
Terran已通过505(b)(2)审批途径将TerXT提交给FDA申请,目前正在接受FDA审查。
Terran正计划分别针对两个版本启动两项I期试验,以确认安全性和药代动力学。不过,该公司仍需要等待百时美施贵宝的五年市场独占期结束,才能将其产品推向市场。新的制药化学实体从FDA批准开始,将获得五年的市场独占期,以防止仿制药竞争。
当药物的原始成分专利到期时,制药公司可以开发药物前体版本,以绕过原始药物配方或组合的任何其他专利。开发药物前体会创造一种新的可获得专利授权保护的分子,使公司能够重新获得该药物前体的20年专利保护。只要原始成分专利到期,药物前体就可以获得批准和上市,而不会受到原始药物配方其他专利的阻碍。
今年5月20日,Terran称已收到美国专利商标局 (USPTO) 专利权利要求保护全球首款xanomeline前药的物质成分专利申请通知。
备注:本文同时刊载于《医药经济报》,有删改。
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康方生物用实力诠释了“强者没有寒冬”。
10月11日,康方生物以61.28港元每股(较上一交易日折让约4.99%)的价格配售3170万股,募资净额为19.2亿港元,这是康方生物年内第二次进行股票配售。据业内人士指出,本次认购的投资者以长线基金为主。
康方生物在本次股票配售完成后,公司预计现金、其他短期金融资产定期存款总额超过82亿港元。
在公司原有现金储备丰厚的背景下,相信公司未雨绸缪的募资很可能是基于公司年内推进了多项全球多中心临床,由于AK112海外临床由合作伙伴Summit负责,相信其中最重要的主角是CD47抗体AK117(连开两项MRCT)。
“天坑靶点”CD47,显然市场拥有很大分歧,为何康方生物选择死磕?值得细品。
01
CD47一路受挫,AK117前路光明
说CD47是“天坑靶点”不是没有道理的。
2023年可以说是CD47管线集中“爆雷”的大年,吉利德花费49亿美元收购的核心管线Magrolimab联合阿扎胞苷一线治疗高危MDS三期临床ENHANCE失败(随后2024Q1完全将Magrolimab的余下临床全部移除出研发管线),艾伯维在同年决定终止与天境生物Lemzoparlimab的合作(合作潜在总价20亿美元);除了MNC押注的分子纷纷折戟外,最早布局CD47靶点的先驱Arch Oncology也宣布终止其在CD47抗体上的研发工作,而另一家核心管线为CD47药物的ALX Oncology也宣布终止核心管线SIRPα融合蛋白Evorpacept治疗MDS、AML的临床,转向ADC的研究开发。
可从全球CD47单抗与融合蛋白研发情况看到,2019年以前进入临床的管线几乎“全军覆没”。
巨噬细胞是一种广泛分布于全身血液、组织的免疫细胞,能够吞噬和杀灭胞内寄生虫、细菌、肿瘤细胞、以及自身衰老和异常的细胞,属于人体的先天性免疫。而CD47是调节巨噬细胞吞噬功能的最有前景的靶点之一,由于CD47在于肿瘤细胞上高表达,能够向巨噬细胞传递“别吃我”信号(与巨噬细胞表面的SIRPα结合),并战胜肿瘤细胞上表达的“吃我”信号(如钙网织蛋白等),从而屏蔽巨噬细胞的吞噬功能。CD47相关管线,通过阻断CD47/SIRPα信号通路,就可以恢复巨噬细胞对肿瘤细胞的吞噬。
那么,过往遇挫的管线问题出在哪里?
成药难点基于两个大的层面:1)血液毒性:CD47还维持着人体内的红细胞平衡,部分初代CD47抗体与正常的红细胞结合导致血凝反应、血小板减少等副作用,造成严重血液毒性;2)疗效不足:这个层面牵扯到CD47药物在有效性和安全性上的平衡,一方面抗原沉默可能削弱部分CD47药物有效性,另一方面部分开发者为了降低血液毒性副作用在改良药物时选择了IgG4亚型的Fc端,阉割了抗体的杀伤力,使得药物效力进一步下降。
针对这些问题和经历了先驱们的早一代改良方法的失败(包括:改造抗体Fc端、预激给药等),新一代药物的开发者普遍的改造方式集中在这几个方面:1)海选只识别癌细胞CD47的抗体(或红细胞反筛选);2)将CD47做成双抗或者主开联合疗法临床,发挥“1+1>2”的作用;3)将目光放在SIRPα上(特殊的SIRPα结合CD47的结构域策略)。
康方生物的AK117,在成药性上无疑是颇具希望的。
康方生物的的AK117,是一款不诱导红细胞凝集的CD47阻断抗体,在红细胞凝集试验中其在高达3000nM的浓度下也不诱导红细胞凝集(Hu5F9-G4在低至4.1nM的浓度下可诱导),这背后机制AK117与两个CD47蛋白结合构像相关。
另外,在已经完成的I期爬坡试验中,AK117最高给药队列为45mg/kg QW,各个剂量爬坡队列受试者中均未发生剂量限制性毒性(DLT)和未出现有临床意义的贫血。
疗效层面,康方生物在ASH 2023大会公布的高危骨髓增生异常综合征 (HR-MDS)的Ib期临床数据显示:在27例可评估的患者中,完全缓解(CR)率为48.1%,总缓解率(ORR)为 85.2%。 尽管样本量不大,这样的初步数据丝毫不弱于过往吉利德、艾伯维同类管线的疗效表现。
02
布满荆棘路途终点的奶与蜜
AK117,为何值得康方生物这样“大动干戈”?是时候谈论市场空间问题。
CD47靶点的核心适应症市场必然离不开骨髓增生异常综合征(MDS),然而该适应症市场潜力往往被投资者极大的低估。
MDS是一组异质性的造血干细胞疾病,又被称为“白血病前期”,其特征是骨髓、红细胞和巨核细胞祖细胞的发育异常,导致骨髓不能正常生成血细胞,出现外周血全血细胞减少、骨髓细胞增生以及病态造血,约1/3的MDS患者可进展为急性髓系白血病(AML)。当前,MDS治疗方案仍比较有限,患者多因细胞减少症相关的并发症或AML而死亡。
目前,全球每年MDS新增病例约10万例,中国MDS每年新发患者数量约2万人,以目前常用的药物阿扎胞苷为例,国内药物市场至少在10亿以上量级;美国MDS每年新发病例约4万人,死亡7000例/年。
目前低危MDS患者采用对症支持治疗手段为主,主要治疗目标为改善细胞减少症并减少输血,患者总体生存期差异很大(3-9年)且在5年内转化为AML概率为5-50%。
据高盛研报提供的数据显示,红细胞成熟剂罗特西普(Luspatercept )在2023年实现了10亿美元的全球销售(其中美国的销售额为8.11亿美元),推测约5亿美元可能与低危MDS适应症市场相关;另外,美国Biotech公司Geron则是预计自家端粒酶抑制剂Imetelstat在低危MDS的总可寻址市场(TAM)为35亿美元。
相比低危MDS,中高危MDS占MDS总人群45%,患者中位年龄值较大,患者的中位生存期约18个月,急切需要更有效的创新治疗药物。
目前中高危MDS主要采用去甲基化药物(阿扎胞苷和地西他滨)或造血干细胞移植进行治疗,其中老年不耐受移植的患者主要采用去甲基化治疗,但存在ORR率较低、缓解维持时间短;另外,接受去甲基化治疗失败后的患者预后非常差,中位总生存期小于6个月,不到1/3的患者能存活1年,拥有大量未满足需求,据第三方机构推算,高危MDS预期市场规模至少在10-20亿美元。
血液瘤领域,AK117目前另一个主要适应症是急性髓细胞白血病(AML),AML成人中最常见的急性白血病类型,约占成人白血病的70%。尽管AML相关药物研发竞争激烈,数据显示2021年其市场规模接近10亿美元,预计2027年将达到约20亿美元。
03
联用背后的坦途
尽管过往CD47研发前辈们适应症探索集中在血液瘤,但谁说CD47不能干实体瘤?
2024年,康方生物不仅在8月开展了AK117联合阿扎胞苷治疗初诊较高危MDS的全球二期临床,随后在9月便开展AK112联合AK117对比K药一线治疗PD-L1表达阳性复发/转移性头颈部鳞状细胞癌三期临床,这也是全球首个启动的CD47实体瘤疗法三期临床。
据康方生物介绍,CD47的上调,除了可抑制巨噬细胞的吞噬作用以外,也可抑制VEGF/VEGFR抑制剂的抗肿瘤作用;因此,同时阻断VEGF和CD47,可有效抑制抗血管生成治疗而诱导的免疫抑制途径,同时加强巨噬细胞吞噬作用,提高抗肿瘤疗效。
从康方生物的研发管线布局看,AK112与AK117的联用贯穿多个瘤种,包括胃癌、胆道癌、胰腺癌、乳腺癌和结直肠等。另外,AK117与AK104联用主要集中在胃癌领域。
以复发/转移性头颈部鳞状细胞癌为例,过往EXTREME方案、K药联合化疗的中位OS普遍在1年左右,患者预后较差。
康方生物在2024 ESMO大会公布的AK112联用AK117组合二期研究数据显示(入组30人、56.7%的患者为CPS≥20):10例患者的AK112单药组ORR为30%、DCR为80%、中位PFS为5个月,20例患者的AK112联用AK117组ORR、DCR和PFS分别为60%、90%和7.1个月(20例患者中包括11例CPS≥20和9例1≤CPS<20患者)。
与AK112单药组对比,AK112与AK117的组合使得ORR翻倍的同时PFS也有很大的提升。若以该项二期临床与K药的KEYNOTE-48横向比较,可以得出AK112的AK117组合在ORR层面可能具备超越的潜力;另外,K药联合化疗组在KEYNOTE-48研究中面向PD-L1 CPS≥20及CPS≥1的患者取得了4.9个月的中位PFS,而AK112与AK117的组合在没有引入化疗的情况下在早期数据做出了7.1个月的mPFS,或许可以期待一下未来AK112与AK117更多的组合。
安全性方面,30名患者中有20名患者 (66.6%)发生了治疗TRAE,仅有1名患者经历了3-4级 TRAE,未发生TRAE导致治疗停止或死亡。
(图源:医药杂谈社)
K药单药作为目前PD-L1阳性(CPS≥ 1)复发或转移性头颈部鳞状细胞癌的一线疗法,基于AK112与AK117组合表现出的潜力和K药历史数据对比,很有可能做出“围殴式”的优效。
在未来,AK112+AK117或加上化疗的策略,能否对K药单药或加化疗的一线疗法进行全面迭代?我们拭目以待。
结语:从康方生物整体的布局来看,AK112的海外临床的成功与否是一个决定性的奇点,那么AK117的成药与否,不仅是公司的一次豪赌,同时也是公司管线全面开花迭代冲击K药宝座的一个关键僚机。若皆成,大概率将会把康方生物带到一个无与伦比的高度。
本文转载自瞪羚社/Kris.
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10月7日,嘉和生物发布公告,宣布与亿腾医药订立合并协议,嘉和生物将通过合并方式收购亿腾医药,合并后的新公司名称预计将改为亿腾嘉和。该交易以换股形式进行,该建议合并构成嘉和生物的反向收购,在合并后的新公司中原亿腾医药股东占比77.43%,原嘉和生物股东占比22.57%,亿腾医药实际控制人将成为合并公司的控股股东,同时,合并后新公司股东将包括高瓴、淡马锡、奥博资本、红杉资本等医药行业知名投资机构。
合并
资料显示,嘉和生物成立于2007年,主要从事肿瘤及自体免疫药物的开发及商业化,其于2020年10月于港交所上市,股东队伍包括高瓴、康恩贝、沃森生物,淡马锡、高盛、黑石、泰格医药旗下的观由资本等,其IPO获得了约1247倍的超额认购。
刚上市时,嘉和生物手握十多款在研靶向药物,其中曲妥珠单抗类似药GB221、英夫利昔单抗类似药GB242、利妥昔单抗类似药GB241均已进入临床III期,PD-1药物GB226获得NDA优先审评。但上市之后,嘉和生物的产品商业化进展并不顺利。
2022年3月,其GB242(英夫利西单抗)获国家药品监督管理局批准,用于治疗类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病、成人溃疡性结肠炎、成人及6岁以上儿童克罗恩病、瘘管性克罗恩病,该药也成为国产第3款英夫利西单抗生物类似药。不过基于激烈的竞争以及本身市场规模不大,2022年该药销售额为1190万元,之后其销售情况并未有具体披露。
2023年3月,嘉和生物用于治疗复发、难治性外周T细胞淋巴瘤(PTCL)的PD-1药物GB226的新药上市申请未获国家药监局批准,这也成为第一款被国家药监局拒绝批准上市的PD-1产品。据彼时嘉和生物方面向媒体表示,外周T细胞淋巴瘤包括有超过20种亚型,各亚型发病机制非常复杂,部分亚型发病机制尚不明确。目前全球没有PD-1产品被批准用于PTCL的治疗,所以国家药监局对于相关适应证产品的审评就更为谨慎。同时,GB242也早已不是公司的核心产品,从2022年开始,嘉和生物的核心产品就转为了GB491、GB261和GB263T三个双多抗产品。
今年3月,嘉和生物口服CDK4/6抑制剂GB491(盐酸来罗西利片)联合来曲唑治疗既往未经过系统性抗肿瘤治疗的激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2) 阴性(HR+╱HER2-)晚期乳腺癌患者的新药上市许可申请获国家药监局受理,GB491也成为目前嘉和生物最受关注的产品。
财务方面,2021年至2023年,嘉和生物的营收分别为0元、0.159亿元(主要通过GB242的药品销售及按服务收费合约向客户提供研究及制造服务产生的收益)、0元。截止2023年底,嘉和生物的员工数从264人缩减至104人,减员比例达到60.61%。
不过,今年8月,嘉和生物宣布与TRC 2004达成许可及股权协议,将CD20/CD3双特异性抗体GB261除大中华区(中国大陆、香港、澳门及台湾)外全球权益授权给TRC 2004。根据协议条款,嘉和生物将获得数量可观的股权、数千万美元的首付款、高达4.43亿美元的里程碑付款以及净销售额个位数到双位数百分比的分层特许权使用费。
这也使得其2024年收益增长,嘉和生物2024年上半年报显示,其总收益约为1450万元,主要归因于为付费服务合约项下的客户提供研究及制造服务;研发开支约为1.1亿元,同比减少51.2%,主要由于员工福利及新药研发费及临床试验开支减少;全面亏损总额约为1.32亿元,同比减少52.1%。截至2024年6月底,结余10.27亿元现金,足够支持公司未来5年的稳定运营。
嘉和生物在此次的公告中称,其GB491商业化在即,公司的发展到了一个重要的阶段,需要有强大的商业能力来把握著一切可能的市场机遇。经评估多家潜在标的公司后,嘉和生物董事会认为亿腾医药符合上述标准,且与亿腾医药进行合并符合嘉和生物及股东的整体利益,亿腾医药拥有领先的具有巨大市场潜力的创新专利药物和具有竞争市场优势的原研产品的多元化组合,具备完善的商业化平台支持稳健的财务业绩,拥有行业领先的销售及营销网络支援协同管线的未来商业化,具有先进制造平台及全球供应链管理体系。
“借壳上市”
值得一提的是,此次嘉和生物与亿腾医药合并,对于亿腾医药而言,或也是一次“借壳上市”。早在2021年4月,亿腾医药就向港交所递交招股书,已先后四次递交招股书,但始终无法实现上市,此次与嘉和生物合并,也意味着其上市之路迎来新的转机。
资料显示,亿腾医药成立于2001年,是一家拥有研发、制造、销售完整价值链能力的中国综合生物制药公司,聚焦于心血管、呼吸、抗感染等领域。产品管线方面,亿腾医药目前拥有3款核心商业化产品,分别是稳可信(注射用万古霉素)、希刻劳(头孢克洛胶囊)、亿瑞平(丙酸氟替卡松雾化吸入用混悬液),以及3款创新产品唯思沛(二十碳五烯酸乙酯)、稳可达(芦曲泊帕片)、景助达(恩替司他片)。据嘉和生物的公告称,亿腾医药的景助达(HDAC抑制剂,用于治疗HR+╱HER2-乳腺癌)预计将与嘉和生物的GB491在商业化方面及治疗HR+╱HER2-晚期乳腺癌方面产生有非常强的协同效应。
财务方面,亿腾医药2021年至2023年的收入分别为20.73亿元、20.74亿元和23.03亿元,其中税后净利润分别约为1.57亿元、3.063亿元和3.08亿元。截至2023年底,亿腾医药三大主要商业化原研产品的总收入合共为21.92亿元,占该年度总收入的88.3%。
截至2022年底,亿腾医药拥有超过300个区域分销商,覆盖中国30个省份的16000多家医院和13000多家药店。
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