Prescription Nature

撰文丨王聪编辑丨王多鱼排版丨水成文近日，Nature 期刊推出全新子刊——Nature Health。目前，Nature 共有 66 本子刊，其中，26 本为综述期刊，40 本为研究期刊，Nature Health 期刊对研究的考量标准为原创性、时效性以及对健康政策和实践的影响，发表涵盖医学、社会科学和环境科学领域的健康研究，并要求按照 2024 年修订版《赫尔辛基宣言》的规定，与研究参与者及其所在社区进行有意义的互动。Nature Health 期刊优先考虑在资源有限的环境中开展的研究，包括低收入和中等收入国家以及高收入国家中的弱势群体。该期刊考虑所有类型的公共、全球和人群健康研究，包括：定性研究混合方法研究观察性研究建模研究生物标志物研究真实世界证据实用试验荟萃分析当前感兴趣的领域包括但不限于：传染病，包括被忽视的热带病数字健康健康领域的人工智能疾病流行病学基因组医学营养学非传染性疾病环境卫生卫生政策卫生经济学卫生服务研究此外，Nature Health 期刊还发表综述（Review）、观点（Perspective）以及其他内容，这些内容由顶尖健康研究人员受邀撰写，旨在为推动健康领域发展的最新研究提供专家视角和背景分析。Ben Johnson 出任 Nature Health 期刊主编，他在传染病领域接受过培训，拥有英国华威大学的病毒学学士学位、英格兰公共卫生局和雷丁大学的流感病毒博士学位，并在在帝国理工学院从事天花疫苗的博士后研究。他在出版、新闻、传播和参与方面拥有超过 15 年的经验，包括担任 BMC 的副出版人、Springer Nature 的社区与参与部门负责人以及 Nature Medicine 的高级编辑，负责新闻和评论内容。期刊官网：https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/naturehealth/设置星标，不错过精彩推文开放转载欢迎转发到朋友圈和微信群 微信加群 为促进前沿研究的传播和交流，我们组建了多个专业交流群，长按下方二维码，即可添加小编微信进群，由于申请人数较多，添加微信时请备注：学校/专业/姓名，如果是PI/教授，还请注明。点在看，传递你的品味

2024年，Nature medicine公布了KAT6A抑制剂PF-07248144在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中的单药治疗以及与fulvestrant联合治疗的Ⅰ期临床评估结果： 安全性： 单药治疗或联合用药导致的3级不良反应主要为：中性粒细胞减少、白细胞减少、贫血。单药组和联合治疗组分别只有1例和3例患者因此停药。 有效性： 单药治疗：客观缓解率: 11.4 %，中位缓解持续时间：12 months，中位无进展生存期：3.3 months； 联合治疗：客观缓解率：30.2 %，中位缓解持续时间：9.2 months，中位无进展生存期：10.7 months。 PF-07248144在Ⅰ期临床结果发出的积极信号，这意味着KAT6A可能是乳腺癌治疗的重要靶点。 KAT6A简介 赖氨酸乙酰转移酶6A（KAT6A，又称MOZ，MYST3）是MYST家族的一员，负责H3K23的乙酰化。MYST家族主要包含KAT6A、KAT6B、KAT7、KAT5、KAT8五位成员，它们具有共同的MYST催化结构域，其在氨基酸序列上具有95%的相似性。除MYST催化结构域外，KAT6A还主要包括NEMM结构域（负责核定位）、两个PHD锌指结构域（识别如H3K23me3组蛋白甲基化标记并介导蛋白相互作用）以及Glu/Asp富集区和Ser/Met富集区（主要负责转录激活）。KAT6A往往以四聚体复合物（KAT6A-BRPF1-ING5-EAF6）的形式发挥其底物识别以及乙酰化作用。(Nat Rev Drug Discov. 2025 Feb;24(2):112-133. /Trends Pharmacol Sci. 2024 Mar;45(3):243-254.) KAT6A与癌症 KAT6A在乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌和髓母细胞瘤等多种肿瘤中过表达。研究表明，KAT6A与CBP/NCOA3/EP300等发生染色体易位形成融合蛋白并驱动急性髓系白血病的发生发展；KAT6A的敲除能够诱导细胞周期停滞，抑制集落形成能力、促进细胞衰老，在小鼠体内显著抑制AML肿瘤生长，提高生存能力。（Cancer Discov (2022) 12 (3): 792-811.） KAT6A在15%的乳腺癌中发生扩增或过表达，其在ER+HER2-乳腺癌发生的频率更高。KAT6A高表达的肿瘤细胞中的ERα的mRNA和蛋白质水平更高，研究表明KAT6A结合在ESR1基因启动子近端区域催化H3发生乙酰化进而增强ERα的表达，当KAT6A的MYST结构域突变导致其催化活性丧失时KAT6A的表达不会对ERα的表达产生影响。在小鼠体内，KAT6A的敲除有效降低了ERα的表达并能显著抑制ER+HER2-乳腺癌肿瘤的生长，延长了小鼠的无进展生存期。（Oncogene. 2017 May 18;36(20):2910-2918. ） 在肝癌细胞中，KAT6A的表达量显著高于正常细胞，并且对sorafenib耐药肝癌细胞中KAT6A的表达量也是显著提升的。KAT6A的敲除以及KAT6A抑制剂WM-1119与sorafenib联合使用能够有效抑制sorafenib耐药性肝癌细胞的生长。（British Journal of Cancer (2022) 127:202-210.） KAT6A抑制剂的研发进展（临床前） WM-8014：该化合物对KAT6A/6B的选择性较高，同时也保留了一定的KAT5/7的抑制活性。WM-8014能有效诱导细胞周期停止与细胞衰老，不会诱发细胞凋亡。但是WM-8014的血浆蛋白结合率高，不利于体内活性探究。（Nature. 2018 Aug;560(7717):253-257.） WM-1119：是在WM-8014的结构基础上优化得到的，在一定程度上提升了对KAT6A/6B的选择性以及抗增殖活性。只是该抑制剂的体内代谢降解速度较快，需要采用3-4次/天的给药频率。WM-1119在体内能够有效抑制淋巴瘤生长，耐受性良好。（Nature. 2018 Aug;560(7717):253-257.） CTx-648(PF-9363)：是一种KAT6A/6B的高选择性抑制剂，能够有效抑制H3K23的乙酰化，抗增殖活性强。在ER+HER2-乳腺癌肿瘤、PDX模型以及氟维斯群抗性的乳腺癌模型中CTx-648的抗肿瘤活性显著，有效提升了小鼠的生存能力。（Cell Chem Biol. 2023 Oct 19;30(10):1191-1210.e20. ） BAY-184: KAT6A/B的高效抑制剂，仍保留对KAT7抑制活性。BAY-184能够有效抑制多种ER阳性乳腺癌细胞的生长。代谢稳定性一般，半衰期短，口服生物利用度中等（60%）。BAY-184以口服给药的方式实现有效的肿瘤生长抑制活性耐受性良好。（J. Med. Chem. 2024, 67, 19282−19303.） KAT6A抑制剂的研发进展（临床评估） PF-07248144：由辉瑞公司研发，如开头所述在ER+/HER2-晚期乳腺癌患者中体现初步疗效。（NCT04606446） OP-3136: Olema公司研发的KAT6A选择性抑制剂，该抑制剂能够联合抗激素药物Fulvestrant、Palazestrant或者CDK4/6抑制剂Ribociclib在KAT6A过表达的ER阳性乳腺癌细胞中实现更有效的抗增殖活性，在T47D CDX模型中能够有效抑制肿瘤生长。（Olema官网）该抑制剂用于治疗晚期或转移性实体瘤，目前处于临床招募阶段（NCT06784193）。 MEN2312:由英矽智能开发的KAT6A选择性抑制剂，目前处于Ⅰ期临床招募阶段，单一或联合SERD抑制剂Elacestrant用于治疗晚期乳腺癌。（NCT06638307） 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！ 长按关注本公众号  粉丝群/投稿/授权/广告等 请联系公众号助手 觉得本文好看，请点这里↓

2024年末的时候，《自然》子刊Nature Medicine列出了将在2025年对医学领域产生重大影响的11项关键临床试验—“Eleven clinical trials that will shape medicine in 2025”，其中以一项朊病毒病基因治疗试验列居首位。 这可能会引起基因治疗领域对朊病毒病的研发兴趣和热情。 朊病毒病是一种罕见的、致命的神经退行性疾病。朊病毒病是一种一旦致病100%必死的疾病，目前没什么可以治疗的手段。 朊病毒病AAV基因项目 2025年2月28日，Apertura Gene Therapy宣布，正在支持推进一款治疗朊病毒病的基因治疗方法，该项目由麻省理工学院和哈佛大学Broad研究所和Whitehead研究所开发，由Broad研究所Vallabh-Minikel实验室所领导。 根据披露，该朊病毒基因治疗项目结合了Broad研究所和Whitehead研究所的两项尖端技术，Jonathan Weismann博士实验室设计的CHARM表观遗传编辑平台和Ben Deverman博士实验室设计的工程AAV TfR1衣壳。 该朊病毒基因治疗通过CHARM（Coupled Histone tail for Autoinhibition Release of Methyltransferase）来靶向和沉默编码致病蛋白的基因，由Apertura公司的AAV TfR1衣壳进行有效载荷。AAV TfR1衣壳通过与人TfR1受体结合结合，从而能够有效地穿过血脑屏障，使其能够通过静脉给药途径将治疗靶向递送至中枢神经系统 （CNS）。 Apertura公司表示，将基于TfR1衣壳在癫痫项目中的临床前数据和监管经验，作为朊病毒项目的开发指导。在这一指导的帮助下，Broad的研究小组旨在快速推进该朊病毒项目的临床。 朊病毒病碱基编辑项目 2025年1月14日，美国哈佛大学刘如谦、Broad 研究所Sonia Vallabh、Eric Minikel共同通讯在Nature Medicine在线发表了一篇文章——In vivo base editing extends lifespan of a humanized mouse model of prion disease。该研究中，研究人员通过腺相关病毒载体进行体内胞嘧啶和腺嘌呤碱基策略，以永久修饰PRNP基因座，从而在小鼠脑中实现PrP敲除。 全身注射编码BE3.9max的双腺相关病毒PHP.eB和安装PRNP R37X的sgRNA（single guide RNA），编辑效率达到37%，小鼠大脑中的PrP减少50%，以及接种了代表朊病毒疾病最常见的散发和遗传亚型的致病性人类朊病毒分离物的转基因人类PRNP小鼠的寿命延长52%。 在研究中，研究团队进一步改造了碱基编辑系统，以提高体内效力和降低非靶向组织中碱基编辑器的表达，从而导致小鼠脑中PrP平均减少63%，病毒剂量降低了6.7倍，在人类细胞或小鼠组织中没有检测到预期临床意义的脱靶编辑。这些发现支持了体内碱基编辑作为朊病毒疾病一次性治疗的潜力。 进入临床的朊病毒ASO疗法 Ionis Pharmaceuticals正在开发一种治疗朊病毒病的反义寡核苷酸（ASO）药物ION-717。 延伸阅读：不治之症的首款新药是如何诞生的？ 目前，ION-717正在一项1/2期临床试验中进行测试，以评估其对朊病毒病患者鞘内给药的安全性、耐受性、药代动力学以及药效。截至目前，全球已有16个ION-717的临床试验点，首批数据有望在2025年底公布。 该试验也正是被Nature Medicine列为“Eleven clinical trials that will shape medicine in 2025”的临床试验之一。 小结 朊病毒病是一种一旦致病100%必死的疾病，目前没什么可以治疗的手段。 随着科学技术的不断进步，各类有潜力的朊病毒病治疗方式也逐渐涌现，除了以上所述的基因治疗之外，也有团队利用iPSC技术进行朊病毒病的治疗开发。 延伸阅读：朊病毒治疗或将成为可能 1.https://www.prnewswire.com/news-releases/apertura-gene-therapy-supports-the-broad-institute-in-development-of-gene-therapy-for-prion-disease-using-engineered-aav-capsid-targeting-tfr1-for-cns-delivery-302388131.html 2.https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-024-03466-w 3.https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41591-024-03383-y 本周好文推荐 如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处 · · · · · · · ·