Yunnan Mouding Hengrui Biotechnology Co., Ltd.

2023年，全球ADC药物市场规模已突破百亿美元，Enhertu的成功更是让ADC赛道迎来盛况。 除了Enhertu之外，维恩妥尤单抗（Padcev）势头也很猛，2020年上市后首个完整年度销售额达到3.23亿美元，去年销售额首次突破10亿美元，跻身重磅炸弹药物行列。 今年上半年，维恩妥尤单抗销售额达到11.71亿美元（辉瑞+安斯泰来销售额总计），位居ADC药物销售额第三，全年有望突破20亿美元，预计人民币超百亿元。 近期，维恩妥尤单抗又在国内获批上市，百亿大单品将给国内尿路上皮癌患者提供新的选择。 100亿大药登陆中国 维恩妥尤单抗（Padcev）是由Seagen（现被辉瑞收购）和安斯泰来联合开发的靶向Nectin-4的ADC药物，由靶向Nectin-4的人源IgG1单克隆抗体Enfortumab与细胞毒制剂单甲基奥瑞他汀E（MMAE）偶联而成，其中ADC链接子技术来自Seagen，靶点鉴定工作由安斯泰来完成。 此前，尿路上皮癌（UC）一线药物标准疗法为铂类化疗，ORR约为45%—50%，中位OS约为13—14个月，疗效仍有巨大提升空间，而且还有部分患者无法耐受铂类化疗，缺乏有效的治疗手段。 维恩妥尤单抗于2019年12月获得FDA加速批准上市，用于治疗既往在手术前（新辅助）或手术后（辅助）、局部晚期或转移性背景下接受过PD-1或PD-L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性UC成人患者，成为全球首个获批治疗UC的ADC药物，也是首个获批用于先前接受过含铂化疗和一种PD-1或PD-L1抑制剂的局部晚期或转移性UC患者的药物。 随后2021年7月，维恩妥尤单抗在美国获得常规性批准，且同时依据2期临床试验EV-201 cohort 2的结果，扩展了适应症，用于不适宜顺铂治疗但曾受过PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性UC患者。 近期，安斯泰来宣布中国国家药品监督管理局药品审评中心已批准维恩妥尤单抗用于治疗既往接受过PD-1/PD-L1抑制剂和含铂化疗的局部晚期或转移性UC患者。 此次批准基于全球EV-301研究（NCT03474107）和中国2期临床EV-203研究（NCT04995419）的积极结果。 EV-301研究结果显示，维恩妥尤单抗组的中位总生存期（OS）比化疗组长，分别为12.88个月和8.97个月，其无进展生存期（PFS）也长于化疗组，分别为5.55个月和3.71个月。 EV-203研究结果显示，与历史对照相比，在接受维恩妥尤单抗单药治疗患者中，经独立评审委员会（IRC）评估经确认的客观缓解率（ORR）为37.5%，达到统计学意义。 维恩妥尤单抗在EV-101、EV-201和EV-301等研究中均验证了其作为二线治疗局部进展或转移性UC患者中的疗效与安全性，如EV-201 cohort 2的结果显示维恩妥尤单抗单药治疗转移性UC患者的ORR为51%，OS达到14.7个月，PFS为5.8个月，EV-201 cohort 1的结果显示维恩妥尤单抗单药治疗转移性UC患者的ORR为44%，OS达到12.4个月，PFS为5.8个月（图1）[1]。 图1 维恩妥尤单抗临床试验结果 图片来源：参考文献1 2024有望挤进前三 近几年ADC药物总销售额逐年上升，尤其是大名鼎鼎的Enhertu，据第一三共2023年财报，Enhertu全年总收入3959亿日元（约25.34亿美元，按1日元=0.0064美元汇率计算），以3.12亿美元超过Kadcyla登顶ADC药物营收冠军宝座（表1）。 表1 获批上市的ADC药物（单位：亿美元） 数据来源：公开资料整理 注：表格数据顺序以2024H1销售额排序 2023年Kadcyla以22.22亿美元的销售额位列第二，紧接着是Adcetris和Trodelvy，销售额分别为16.5和10.63亿美元，维恩妥尤单抗以10.3亿美元暂居第五。 但是维恩妥尤单抗增长强劲，2023年销售额同比2022年增长37%，据辉瑞财报，今年上半年维恩妥尤单抗销售额达到7.35亿美元（图2）。 图2 辉瑞2024 H1肿瘤药物销售额 图片来源：辉瑞2024H1财报 据安斯泰来2024Q1（2024年4-6月）财报，维恩妥尤单抗2024Q1销售额为384亿日元（约2.46亿美元）（图3），据安斯泰来2023第四季度（2024年1-3月）财报，维恩妥尤2024年1-3月销售额为298亿日元（约1.9亿美元），所以维恩妥尤单抗2024年1-6月总销售额达到11.71亿美元，位居ADC药物销售额第三。 图3 安斯泰来发布的维恩妥尤单抗2024Q1销售额 图片来源：参考文献1 安斯泰来/辉瑞还在进一步开发维恩妥尤单抗一线治疗UC患者试验，包括临床3期的EV-302及临床1b/2期的EV-103。 EV-302是一项研究ADC+IO方案与化疗方案在晚期或转移性尿路上皮癌一线治疗的3期试验，共纳入了886例既往未经治疗的晚期或转移性尿路上皮癌患者。 研究结果显示，截至2023年8月8日，生存期的中位随访时间为17.2个月。维恩妥尤单抗组的PFS比化疗组长，分别为12.5个月和6.3个月，疾病进展或死亡的风险比为0.45，维恩妥尤单抗组的OS也达到统计学意义，维恩妥尤单抗组和化疗组中位OS分别为31.5个月和16.1个月，有望进一步拓展维恩妥尤单抗使用人群，增加销售额[2]。 全球在研进展 Nectin-4是一种Ⅰ型膜蛋白，在正常的胚胎和胎儿组织中含量很高，在成人健康组织中表达量很低，但在多种肿瘤细胞中高表达，已成为一个极具前景的治疗靶点。 维恩妥尤单抗的成功及Nectin-4 ADC的市场趋于空白，越来越多的药企加入Nectin-4 ADC的开发，入局者逐渐增多，如迈威生物、恒瑞生物、礼来、百奥泰生物和石药集团等（表2）。 表2 部分在研的Nectin-4 ADC药物 数据来源：公开资料整理 9MW2821是迈威生物基于链间定点偶联技术将MMAE与抗体偶联的靶向Nectin-4的ADC药物，药物抗体比（DAR）为4，这一比例在血液循环中极为稳定，与维恩妥尤单抗的多变比例形成鲜明对比。 2023年ESMO会议上，迈威公布了9MW2821的临床1/2期研究早期结果：在用1.25mg/kg或以上的9MW2821处理并可评估肿瘤评估的39例患者中，ORR和疾病控制率（DCR）分别为38.5%和84.6%。 铂类化疗和免疫检查点抑制剂给药1.25mg/kg后进展的18例UC患者中，ORR和DCR分别为55.6%和94.4%。在有乳腺癌症和宫颈癌患者中也观察到客观反应。未观察到与治疗相关的死亡[3]。 今年ASCO会议上，迈威更新了9MW2821的临床1/2期研究结果：在接受1.25mg/kg或以上的9MW2821治疗并可评估肿瘤评估的190例患者中，ORR和DCR分别为35.3%和78.4%。 在其他实体瘤如宫颈癌、食道癌和三阴性乳腺癌的患者中也观察到客观反应，9MW2821是第一个在颈癌、食道癌和三阴性乳腺癌患者中显示出抗肿瘤活性的Nectin-4靶向ADC（图4）[4]。 图4 9MW2821临床1/2期研究结果 图片来源：参考文献4 今年美国妇科肿瘤学会（SGO）年会上，迈威生物首次公布9MW2821的宫颈癌临床数据：37例可评估疗效的患者的ORR和DCR分别为40.54%和89.19%，其中1例完全缓解（2.70%），14例部分缓解（37.84%），中位PFS、OS和缓解持续时间（DOR）尚未达到，9MW2821在宫颈癌患者中具有可控的安全性和积极的治疗效果[5]。 SHR-A2102是由恒瑞医药自主研发且具有知识产权的靶向Nectin-4的ADC药物，其有效载荷是拓扑异构酶抑制剂（TOPi），可以抑制细胞黏附分子nectin-4的功能，用于治疗肺癌、食管癌等肿瘤，目前处于临床2期开发阶段。 今年4月份，SHR-A2102获得FDA授予快速通道资格（FTD），用于治疗晚期尿路上皮癌，有利于SHR-A2102加快推进临床试验以及上市注册进度。 结语 相比于ADC热门靶点HER2和Trop-2等，Nectin-4是一个小众而新星的靶点，不过随着维恩妥尤单抗的成功，Nectin-4赛道也热起来了。 除维恩妥尤单抗之外，迈威生物的9MW2821进展最快，有望成为首款获批上市的国产Nectin-4 ADC药物。 参考文献 1.Astellas：Q1/FY2024 FINANCIAL RESULTSENDED JUNE 30,2024 2.Thomas Powles,M.D.et.al,Enfortumab Vedotin and Pembrolizumab in Untreated Advanced Urothelial Cancer,N Engl J Med 2024;390:875-888 3.659MO Preliminary results from a phase I/II study of 9MW2821,an antibody-drug conjugate targeting nectin-4,in patients with advanced solid tumors 4.9MW2821,a nectin-4 antibody-drug conjugate(ADC),in patients with advanced solid tumor:Results from a phase 1/2a study. 5.《迈威生物靶向Nectin-4 ADC全球首次公布宫颈癌临床数据，展现优异治疗潜力》同写意 声明：本内容仅用作医药行业信息传播，为作者独立观点，不代表药智网立场。如需转载，请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉，请联系maxuelian@yaozh.com。 责任编辑 | 斯科尔 转载开白 | 马老师 18996384680（同微信） 商务合作 | 王存星 19922864877（同微信）  阅读原文，是受欢迎的文章哦

作者｜小麦 一年一度美国临床肿瘤学会（ASCO）年会即将于2024年5月31日至6月4日在芝加哥召开，今年超过50项中国研究入选不同类型的口头报告，较2023年数量翻了一倍多，再次创下新高。中国多家药企和biotech纷纷带来最新进展，如恒瑞生物、百济神州、荣昌生物、君实生物、信达生物、正大天晴（以上公司进展详细见后）、科伦生物、亚盛医药、传奇生物、加科思、科济药业和乐普生物等。涉及的产品包括卡瑞利珠单抗、阿帕替尼、泽布替尼、替雷利珠单抗、安罗替尼、维迪西妥单抗等多款国产创新药，包括小分子、ADC、双抗和CAR-T等多种药物疗法。表1. 中国创新药2024 ASCO会议摘要汇总(部分）  01  恒瑞医药78项研究入选，涉及8款已上市创新药和多款未上市创新产品恒瑞医药目前已确定有78项研究入选本次会议，包括4项口头报告、29项壁报展示、45项线上发表，研究成果涵盖消化系统肿瘤、乳腺癌、肺癌、妇科肿瘤、泌尿肿瘤、黑色素瘤、头颈肿瘤、肉瘤、鼻咽癌和血液肿瘤等十余个肿瘤治疗领域（表2）。涉及的创新药包括8款已上市创新产品：卡瑞利珠单抗、阿帕替尼、吡咯替尼、达尔西利、阿得贝利单抗、瑞维鲁胺、氟唑帕利、硫培非格司亭，以及多款未上市创新产品：第二代PARP抑制剂HRS-1167、抗PD-L1/TGF-βRII双抗SHR-1701、EZH2抑制剂SHR2554、HER2 ADC SHR-A1811、CD79b ADC SHR-A1912、Trop-2 ADC SHR-A1921等。表2. 恒瑞2024 ASCO会议部分摘要信息● 消化系统肿瘤领域在消化系统肿瘤领域，PD-1单抗卡瑞利珠单抗（艾瑞卡®）和阿帕替尼（艾坦®）共有22项研究入选（包括7项壁报和15项线上发表），其中9项是被称为“双艾”组合的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼方案。卡瑞利珠单抗是恒瑞医药自主研发的人源化PD-1单克隆抗体，于2019年5月获批上市，目前已获批多个适应症，包括治疗肺癌、肝癌、食管癌、鼻咽癌以及淋巴瘤等，且均已纳入国家医保药品目录，是目前获批适应症数量和医保覆盖范围领先的国产PD-1产品之一。阿帕替尼是恒瑞医药开发的一款针对血管内皮生长因子受体（VEGFR）的小分子酪氨酸激酶抑制剂，于2014年10月获批上市，目前有2个适应症获批，分别针对晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌、晚期肝细胞癌。但是近期，恒瑞医药发布公告称收到FDA关于卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于不可切除或转移性肝细胞癌患者一线治疗的生物制品许可申请（BLA）的完整回复信[1]。回复信中，FDA表示会基于企业对生产场地检查缺陷的完整答复进行全面评估；并且由于部分国家的旅行限制，FDA表示在审查周期内也无法全部完成该项目必需的生物学研究监测计划(BIMO)临床检查，对此恒瑞医药称将尽快重新提交卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼肝癌一线治疗的BLA。● 乳腺癌领域在乳腺癌领域，吡咯替尼、达尔西利、阿帕替尼、阿得贝利单抗、SHR-A1811，或产品间联合或联合化疗，共有23项研究入选（包括4项壁报展示和19项线上发表），其中吡咯替尼占据13项。吡咯替尼是中国首个自主研发抗HER1/HER2/HER4靶向药，于2018年凭借2期临床研究数据获NMPA附条件批准上市，随后2020年，吡咯替尼凭借两项3期研究（PHENIX、PHOEBE）结果获得NMPA完全批准上市，联合卡培他滨用于HER2阳性、接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者的治疗。● 肺癌领域在肺癌领域，阿得贝利单抗、卡瑞利珠单抗、SHR-1701等产品的单药或联合治疗方案相关研究入选1项Rapid Oral（快速口头报告），2项壁报展示和4项线上发表。阿得贝利单抗是恒瑞医药研发的人源化抗PD-L1单克隆抗体，于2023年3月在国内获批上市，用于联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC），是我国首个获批小细胞肺癌适应症的自主研发PD-L1抑制剂。● 其他领域除此之外，卡瑞利珠单抗、阿帕替尼、吡咯替尼、达尔西利、瑞维鲁胺、HRS-1167、SHR2554、SHR-A1912、SHR-A1921等抗肿瘤创新药在血液肿瘤、泌尿系统肿瘤、头颈肿瘤、妇科肿瘤、黑色素瘤、胶质母细胞瘤、肉瘤、鼻咽癌等其他多个领域相关研究一共入选了3项口头报告、14项壁报展示和5项线上发表。  02  百济神州将展示血液学和实体瘤产品组合新数据百济神州也将在ASCO会议上公布多项临床进展，主要来源于泽布替尼和替雷利珠单抗等。（表3）● 泽布替尼泽布替尼是百济神州自主研发的第二代BTK抑制剂，于2019年11月以“ 突破性疗法 ”的身份在美国获“优先审评”批准上市，是百济神州首款“重磅产品”。2023年泽布替尼全球总收入为12.9亿美元，同比增长129%，成为国内首个“十亿美元分子”；2024Q1全球总收入4.89亿美元，同比增长131.11%。今年ASCO会议上，百济神州将公布泽布替尼新数据，主要亮点有比较泽布替尼与阿卡替尼在复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者中疗效的网络荟萃分析以及泽布替尼对比伊布替尼的ALPINE 3期研究事后分析等。● 替雷利珠单抗替雷利珠单抗是百济神州研发的一款人源化IgG4抗PD-1单克隆抗体，于2019年12月26日获 NMPA批准上市，并于2021年6月获NMPA批准用于晚期非鳞状非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗。今年ASCO会议上替雷利珠单抗相关报告的亮点主要有评估替雷利珠单抗联合化疗治疗晚期或转移性食管鳞状细胞癌（ESCC）的RATIONALE-306 3期研究的新数据以及评估HPK1抑制剂BGB-15025单药治疗和与替雷利珠单抗联合用药首次人体研究的初步数据等[2,3]。 表3. 百济神州2024 ASCO会议摘要信息  03  荣昌生物入选16项最新临床研究，涉及维迪西妥单抗和RC882024年ASCO会议上，荣昌生物将披露16项最新临床研究数据，具体包括1项临床科学研讨、5项壁报展示、10项线上摘要，涉及维迪西妥单抗和RC88等，覆盖胃癌、膀胱癌、妇瘤等多个癌种，不仅有单药还有多种联合疗法（表4）。● 维迪西妥单抗(RC48)维迪西妥单抗是荣昌生物自主研发的靶向HER2的ADC，于2021年6月9日获NMPA附条件批准上市，用于至少接受过2种系统化疗的HER2过表达局部晚期或转移性胃癌（包括胃食管结合部腺癌）患者的治疗，是首个获批上市的国产ADC。● RC88RC88是荣昌生物自主研发的靶向MSLN的ADC药物，2018年11月获批在中国开展I期临床试验，2023年3月，RC88联合信迪利单抗治疗晚期恶性实体瘤患者的I/II期临床研究申请获CDE批准，已实现首例患者入组。去年12月，荣昌生物宣布RC88用于妇瘤的一项Ⅱ期临床试验申请，已获得美国FDA许可，即将在美国、中国、欧盟等多个国家和地区开展国际多中心临床研究。 表4. 荣昌生物2024 ASCO会议摘要信息  04  君实生物携30多项创新产品研究亮相，涉及特瑞普利单抗和tifcemalimab等今年ASCO会议上，君实生物将携30多项创新产品研究亮相，涉及的产品有抗PD-1单抗特瑞普利单抗、抗BTLA单抗tifcemalimab等，涵盖头颈癌、肺癌、胃/食管癌、肝癌、结直肠癌、膀胱癌、黑色素瘤等多个领域（表5）。特瑞普利单抗是由君实生物研发的首个国产PD-1单抗获得国家药品监督管理局有条件批准。2023年10月，特瑞普利单抗的生物制品许可申请，获得FDA批准，用于复发或转移性鼻咽癌含铂治疗后的二线及以上治疗，联合用于一线治疗。这是FDA有史以来批准的第一个鼻咽癌适应症，也是FDA批准的第一个中国本土自主研发、生产的创新生物药。2023年，特瑞普利单抗销量上升23.5%达到129.96万支，销售收入约9亿元，同比增长约25%。今年ASCO会议上，君实生物将报道多项特瑞普利单抗单药或者联合用药一线治疗鼻咽癌的临床进展。 表5. 君实生物2024 ASCO会议部分摘要信息  05  信达生物入选约20项最新临床研究数据，涉及信迪利单抗和奥雷巴替尼等信达生物制药集团宣布，将在2024年ASCO年会上公布约20项最新临床研究数据，包括公司旗下一系列单抗、双抗及抗体偶联药物（ADC）在研管线，及信迪利单抗、奥雷巴替尼、他雷替尼等创新肿瘤药物（表6）。● IBI363IBI363是信达生物自主研发的潜在同类首创候选药物，其活性成分是PD-1/IL-2双特异性抗体融合蛋白。IBI363 的 IL-2 臂经过精心设计，可最大限度地提高疗效并降低毒性，而 PD-1 结合臂可实现 PD-1 阻断和选择性 IL-2 递送。因此，IBI363同时具有阻断PD-1/PD-L1通路和激活IL-2通路的功能，可以更精确、高效地靶向和激活肿瘤特异性T细胞。IBI363不仅在多种荷瘤药理模型中显示出良好的抗肿瘤活性，而且在PD-1耐药和转移模型中也表现出显著的抗肿瘤功效;同时，IBI363在临床前模型中表现出良好的安全性。目前，IBI363在中国和澳大利亚开展1期研究，以评估其在晚期实体瘤或淋巴瘤受试者中的安全性、耐受性和初步疗效[4]。● IBI389IBI389是信达生物自主研发的靶向Claudin18.2和CD3的双特异性抗体，目前处于临床1期。信达生物信迪利单抗注射液（商品名：达伯舒）是国内第二个获批的国产PD-1单抗，于2018年12月28日获批上市，首个获批适应症是用于治疗经过二线系统化疗的复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤。 表6. 信达生物2024 ASCO会议摘要信息  06  正大天晴入选51项最新临床研究，涉及创新药安罗替尼和派安普利单抗等2024 ASCO年会上，正大天晴将公布51项最新临床研究和基础研究数据，包括1类创新药安罗替尼、艾贝格司亭α、派安普利单抗及在研创新项目贝莫苏拜单抗（TQB2450）、TQB3617、TQB3728、TQB2930等创新肿瘤药物（表7）。安罗替尼是正大天晴自主研发的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，于2018年5月获NMPA批准上市。基于盐酸安罗替尼对进展或复发SCLC患者的良好疗效和安全性，2019年8月，NMPA批准其用于进展或复发的SCLC患者的三线治疗，盐酸安罗替尼成为了国内首个获批NSCLC及SCLC的抗血管生成药物。今年ASCO会议上，正大天晴将展示安罗替尼单药或联合治疗不同疾病，如骨与软组织肉瘤、肺癌、头颈部肿瘤、宫颈癌等临床最新进展。 表7. 正大天晴2024 ASCO会议部分摘要信息  07  中国创新药其它进展除此之外，中国还有很多药企将在ASCO会议上带来最新进展，如科伦生物、亚盛医药、传奇生物、加科思、科济药业和乐普生物等（表8）。● 科伦生物科伦生物将报道SKB264/MK-2870联合PD-L1抗体KL-A167一线治疗晚期NSCLC患者的II期OptiTROP-Lung01研究。SKB264是由科伦生物研发的靶向Trop-2的ADC，2023年12月9日，SKB264的上市申请获得NMPA受理，成为首款国产Trop2 ADC新药，近期科伦生物公布SKB264三线治疗三阴性乳腺癌III期研究已达到PFS主要终点。● 亚盛医药 亚盛医药将报道四项最新进展，涉及产品有奥雷巴替尼、Bcl-2抑制剂APG-2575以及FAK/ALK/ROS1抑制剂APG-2449。● 传奇生物传奇生物将报道西达基奥仑赛单药或联合来那度胺在多发性骨髓瘤患者中的进展。● 加科思加科思将报道其KRAS G12C 抑制剂Glecirasib等最新临床进展。● 科济药业科济药业将报道其靶向Claudin18.2嵌合抗原受体T细胞用于治疗胃肠道肿瘤患者的CT041-CG4006临床1期试验最终结果。● 乐普生物乐普生物将带来多项临床进展，产品涉及MRG004A、MRG003和普特利单抗等。 表8. 中国创新药2024 ASCO会议部分摘要信息  写在最后  今年的ASCO会议上中国创新药再创新高，从ADC的全面崛起，到双抗、CAR-T的强势进击，以及多款全球首创或有潜力成为同类最佳的药物，越来越多的实力派中国创新药频频亮相。参考文献1.江苏恒瑞医药股份有限公司 收到关于注射用卡瑞利珠单抗的完整回复信的公告2.百济神州：全球肿瘤创新公司百济神州将在2024年ASCO年会上展示血液学和实体瘤产品组合新数据3.2024 ASCO Annual Meeting – BeiGene Presentations4.Innovent Announces the Preclinical Results of IBI363 (PD-1/IL-2 Bispecific Antibody Fusion Protein) were Published in Nature Cancer  BiG 十周年预告  6月26-29日，苏州，将召开BiG十周年庆典，此次会议将首次分为国内和国际篇章，以原创科学和临床需求为出发点，讨论创新技术平台和创新疗法（PROTACT/分子胶、双抗/ADC、siRNA/ASO、CGT、AI制药）的重大进展和发展前景，十年一药曙光现，大浪淘沙始见金！▼架构&完整议程（点击图片，跳转链接）6月27日 （周四）9:00-12:20B2皇冠宴会厅大会主持：卢宏韬：科望医药联合创始人/CSO、BiG总干事钱雪明：创胜集团创始人/CEO、BiG执委9:00-9:30 Keynote-未来十年，值得关注的全球前沿技术施一公：中国科学院院士，西湖大学校长9:30-10:00 Keynote-Recap of ASCO：亮点解析及对国内biotech临床策略启示吴一龙：广东省人民医院终身主任10:00-10:30 Keynote-How to build a “innovative” pipeline: reflection from three companies刘勇军：信达生物总裁10:30-10:50 Break10:50-11:20 创新10年，从西雅图成立Systimmune到MNC进阶之路朱    义：百利天恒药业创始人、董事长11:20-12:20 对话：下一个十年，工业界需要什么样的原创科学？及转化新模式？饶子和：中科院院士、清华大学教授、BiG理事 王晓东：美国科学院院士、北生所所长、百济神州&Sironax创始人、BiG理事 刘勇军：信达生物总裁刘毓文：薄荷天使基金创始合伙人、新生巢创新中心&播禾创新中心创始人、BiG理事（主持）12:20-12:30 BiG新一届委员会&总干事换届仪式杨   颖：泉心泉意创始人/董事长、BiG常务执委（主持）12:30-14:00 午餐&午餐会公开会议报名参会 会议门票：审核制(免费)；含主论坛+分论坛，不含餐；优先biotech/Pharma、临床、院校科学家。咨询BiG商务合作：Lisa 18662346610（同微信）参会/会员：Kathy 17621909690（同微信）媒体合作：静 渝   18335445068（同微信）秘书长：李 圆   18521514899（同微信）共建Biomedical创新生态圈！如何加入BiG会员？

2024年4月22日，ImmunityBio的IL-15超级激动剂N-803获得FDA批准上市，与卡介苗（BCG）联用于对卡介苗无反应的高危非肌肉浸润型的膀胱癌（CIS、乳头状病灶）患者治疗，商品名为Anktiva。N-803的获批是24年来首个针对该类患者的新疗法，大幅降低了膀胱切除率。受此影响，ImmunityBio股价盘后上涨了20%。因CMC缺陷被延迟N-803是一种IL-15超级激动剂，由IL-15突变体（IL-15 N72D）、IL-15受体α链和Fc受体构成。一方面，ImmunityBio引入Fc片段来延长其半衰期，另一方面，对IL-15 N72D位点突变来增强其生物活性。与单独使用IL-15相比，N-803更稳定，在体内的存活时间更长，能更好地刺激免疫系统更长时间。N-803的成功对于这个适应症人群是非常大的一个突破，有高达40%的NMIBC)患者对BCG无反应。N-803对这类人群的疗效十分突出。基于171受试者的Ⅰ/Ⅱ期及一项84名受试者入组的关键临床研究QUILT3032数据，N-803于2022年5月首次向FDA提交BLA，在该项临床中，与FDA批准的与现有疗法相比，71%先前BCG治疗失败的患者对N-803+BCG的响应及中位持续时间超过50%。但在2023年5月，因第三方合同制造商存在缺陷，FDA拒绝了其上市申请。在CRL中，FDA提供了解决CMC问题的建议，并要求提交“反应持续时间以及安全性数据。不过没有要求进行新的临床前或临床III期安全性或有效性研究。这个挫折正值公司处于艰难时刻，2023年Q1季度，公司净亏损1.17亿美元，账上现金余额9126万美元。受此影响，ImmunityBio股价也大跌了55%。CMC问题虽并非致命，问题得到解决后依然能够取得批准，但是延迟了上市进程同样会给制药商造成可见与无形的损失。被拒后，ImmunityBio更新了QUILT 3.032响应持续时间数据并在再次提交了上市申请，2023年10月，再提交的上市申请获得了FDA受理，PDUFA日期设定为 2024年4月23日。在更新数据中，此前对N-803有响应患者的缓解持续时间延长，CR维持时间≥24个月的概率为60%，≥24个月时无膀胱切除率超过90%。N-803不错的疗效也让公司得到了一笔至关重要的资金注入。2024年1月，Oberland Capital与ImmunityBio与签署了一项高达3.2亿美元合作协议，以加速N-803的商业化以及临床试验开发。该笔协议包括2.1亿美元的即时投资，以及N-803获得FDA批准后的1亿美元额外资金。ImmunityBio还开发了N-803的非小细胞肺癌适应症，目前处于Ⅱ期临床阶段。N-803与PD-1单抗联用的ORR为38%(15个 PD-L1高表达的患者中)，mOS 17个月。IL-15的过往IL-15于1994年被发现。2008年一篇发表NCI上的“Twelve immunotherapy drugs that could cure cancers"一文中将IL-15视为潜在肿瘤免疫治疗手段之一。IL-15是一种多效能性细胞因子，在NK、T和B细胞的发育、存活和活化中起着核心作用。IL-15不仅能够增加NK细胞和T细胞数量，而且可以激活NK细胞和细胞毒性CD8+T细胞，从而起到杀伤肿瘤和其他病原体的作用。在肿瘤局部,IL-15具有对淋巴细胞增殖的作用，对目前常用免疫抑制剂如抗PD-1抗体无反应的“冷肿瘤”变成有反应的“热肿瘤”的潜力。在IL-15的开发上，曾有不少熟悉企业，如恒瑞生物、博际生物、Bioniz Therapeutics等等。但是除了ImmunityBio之外，几乎都没有取得什么进展。恒瑞的SHR-150已经多年没有音讯，博际生物已经破产清算。总结天然的IL-15存在半衰期短以及单体生物活性较低，开发起来困难重重，临床进度缓慢。去年10月，SOTIO的IL-15超级激动剂Nanrilkefusp alfa因疗效不足停止开发。如今N-803能够取得疗效突破且获得监管批准，意味着，细胞因子在肿瘤治疗中的重要辅助作用和临床价值重大。参考出处：https://firstwordpharma.com/story/5738548IL-15的抄底人IL-15超激动剂的死与活本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处········