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3月8日,赛诺菲·巴斯德(以下简称“巴斯德”)研发的RSV疫苗申请国内注册成为圈中要闻,区别于获FDA批准美国上市的重组RSV疫苗,该款疫苗为减毒活疫苗。问题来了——众所周知工艺上重组疫苗通常优于减毒活疫苗,为何美国用的是重组的RSV疫苗却只给中国用减毒活疫苗?是否在搞区别对待? 01 巴斯德对中国市场之重视当然不是。首先,美国那两款上市的重组RSV疫苗由GSK和辉瑞研发,这款减毒活疫苗则是由巴斯德研发。其次,巴斯德研发的这款减毒活疫苗严格来说并非传统意义上的减毒活疫苗那么简单,从技术路线上来讲也是与重组RSV疫苗同等重要的候选技术路线。一如既往我国科技部布局的5条新冠疫苗研发路线一般,并无优劣之分。目前RSV疫苗研发路线分为5大类:基于颗粒(图红色)、基于载体(图紫色)、减毒或嵌合体疫苗(图蓝色)、亚单位疫苗(图橙色)以及mRNA疫苗(图源文献发表于疫情前尚无mRNA工艺的疫苗),若加上RSV单抗就是6种(图绿色)。去岁美国FDA批准的两款RSV疫苗均为基于基因平台的重组RSV疫苗,属于亚单位疫苗(RSV的F蛋白),些微不同的是GSK的那款用了专利佐剂(佐剂AS01E,对RSV A&B两个抗原组的效力相似),辉瑞那款为二价(含RSV A&B两个抗原组)。此外,已完成IIb期但未获批的还有强森的一款RSV疫苗则是腺病毒载体的RSV疫苗(Ad26.RSV.preF),还有Moderna的一款nRNA工艺的疫苗也进入了II/III期。此外前不久赛诺菲刚有RSV单抗在国内上市,而后这款真正意义上的RSV疫苗在全球都未完成III期临床的情况下率先申请中国注册,反而足见巴斯德对中国市场的重视。 02 RSV疫苗的研发黑历史1960s中期,一种经福尔马林灭活的RSV灭活疫苗被研发出来,但不仅没有通过保护效力试验,还导致了严重的安全事件——许多人在接种疫苗后不久后就暴露于RSV的自然感染,但灭活的RSV疫苗并没有保护他们免受RSV的侵袭,却发展为增强型呼吸道疾病(ERD),甚至出现了死亡病例——接种灭活RSV疫苗者反而成了病毒的"活靶子"。此后调查发现,针对RSV病毒的F抗体才是疫苗起保护作用的关键,但这款灭活疫苗无法产生针对F蛋白的靶向抗体,也不能诱导CD8+T细胞免疫。相反它诱导了一种侵袭性的CD4+T细胞和细胞因子反应,由此导致了ERD效应(或AED效应)。ps:该反应也让2021年刚上市的新冠疫苗一度引起医疗专业人士的质疑和担忧。灭活的RSV疫苗都不行,这款减毒的活疫苗够用吗?与传统减毒RSV疫苗有何区别?这款巴斯德开发的RSV减毒活疫苗主要有2个地方不太一样,一是抗原技术,二是给药途径。 03 疫苗抗原并非传统减毒技术传统的减毒手段主要是通过反复传代的方式减弱病原毒性和致病力,低剂量接种后可在人体内复制,刺激机体产生保护性抗体。但该疫苗在传统减毒工艺上还多了2个减毒特性:/1/ 删除了NS2基因:NS2基因是一种干扰素拮抗剂,可增强受感染上皮细胞的脱落,也可能导致小气道阻塞。NS2基因的缺失导致细胞免疫反应的增加,从而减少病毒复制、减少对呼吸道上皮的损伤,并可能增强适应性免疫反应。/2/ 聚合酶蛋白(L)的密码子L1030 缺失和聚合酶中遗传稳定的1030s错义聚合酶突变——L1030缺失还减弱了病毒复制和轻度温度敏感性,使得病毒仅能在局部体温较低的鼻腔复制,无法在下呼吸道复制,从而进一步实现减毒目的。由于该疫苗在动物实验中具有减毒和免疫原性,且可以模拟轻度的自然感染,因此临床研究可以推进到血清阳性和血清阴性的儿童。 04 疫苗接种方式是鼻内接种从前面它的两个减毒特性可以看到,该疫苗大概率为鼻喷给药的方式接种。细胞免疫、粘膜免疫IgA和高水平的中和抗体是降低RSV疾病严重程度的关键,而通过鼻内给药的可以诱导全方位的局部和全身、先天和适应性的免疫反应。黏膜免疫被认为预防呼吸道传染病极为有前途的研发方向,因此预防流感病毒、新冠病毒和RSV病毒感染的黏膜免疫疫苗都有开发或上市。如国外应用较广泛的MedImmune公司开发的Flumist鼻喷流感疫苗,实际并不逊于肌肉注射的流感疫苗,而且具有保护关口前移的优势。此外,人们基于目前的证据普遍认为,粘膜免疫的RSV疫苗不会带来AED/ERD效应。因此该款鼻喷给药的RSV减毒活疫苗除了能够规避了针刺接种带来的疼痛外,可能还将避免灭活RSV疫苗可能带来的AED/ERD效应的弊端。但目前的随机对照研究显示,疫苗接种者尽管有良好的遗传稳定性和免疫原性,但疫苗组的流涕频率却超过了安慰剂组,这可能又是鼻内给药途径带来的。至于该款RSV减毒活疫苗最终能否通过上市考验,我们只能拭目以待。参考资料:J Infect Dis. 2020 Jun 16;222(1):82-91.J Infect Dis. 2020 Jun 16;222(1):4-6.Lancet Infect Dis. 2018 Oct;18(10):e295-e311.J Infect Dis. 2024 Feb 14;229(2):346-354.Waltz E. Nature. 2022 Sep;609(7926):240-242.识别微信二维码,添加生物制品圈小编,符合条件者即可加入生物制品微信群!请注明:姓名+研究方向!版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的,且明确注明来源和作者,不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com),我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点,不代表本站立场。
近日,强生发布了2023年业绩,全年营收为852亿美元,同比增长6.5%,剔除COVID-19疫苗因素后同比增长9%。总体来说,这一年是强生新的开始:在2023年分拆消费品保健业务,将杨森整合为强森创新制药,以一家专注于医疗科技和制药的巨头展露在大众面前。结构上:2023年强生制药业务实现收入547.59亿美元,同比增长4.2%,医疗科技业务收入304亿美元,同比增长10.8%。而就在不久前的去年12月,强生在纽交所与投资界举行会议展望未来,以2030年为阶段性年限,强生已经进入十年战略的下半场。01加码ADC领域,何时进入收获期?从2024年开始算起,强生的首条重磅新闻应该是1月8日以每股28元美元的现金,总共20亿美元收购ADC领域重要公司Ambrx。Ambrx分拆自美国斯克里普斯研究所(TSRI),是一家专注于开发新型工程化精准生物制剂(EPB)的生物医药公司,也是中国药企的老朋友。2015年,由复星医药领投,厚朴投资、光大控股医疗健康基金以及药明康德组成的联盟对Ambrx进行了联合收购。这是首个由中国资本全资收购的美国Biotech。此外,这家公司与无论是MNC还是国内巨头均有过合作,在MNC上,合作过礼来、百时美施贵宝等Biopharma,在国内,与百济神州在2019年达成全球研发合作。Ambrx这所公司的主要魅力,在于它开发了特有的非天然氨基酸定点偶联技术,它是目前已知的唯一一家可以做到在原核和真核细胞中将非天然氨基酸定点插入蛋白中的公司。而在ADC靶向给药系统中,脱靶毒性一直是个重要的问题,因为载荷与赖氨酸或半胱氨酸这种天然氨基酸连接不稳定,容易造成脱靶毒性,而Ambrx的技术平台通过引入非天然氨基酸,可以特异性将毒素连接到筛选出的最佳位点上。管线上,Ambrx进展最快的管线是与新码生物合作的ARX788,是在ADC药物中比较经典的靶点HER2,目前处在临床II期。该药目前在中国的商业化权利在新码生物手中,有意思的是2022年该药内部开发被暂停,主要是源于Enhertu的竞争压力,而两个月后又公布了ARX788的II期临床数据并表示不能放弃这款优秀的药物。本次,强生对它的收购可以看做是强生在ADC领域的下重磅布局,其实强生入局ADC药物领域并不算早,但最近两年一直有奋起直追的势头。2022年3月,强生宣布与Mersana达成合作协议,共同开发3款新一代ADC药物。2022年6月,国内多禧生物与强生旗下杨森公司达成了长期合作协议,根据该协议规定,多禧生物将应用其独有的ADC创新平台与杨森所提供的独有抗体,双方将就至多5个靶点开发新型ADC药物。2023年12月,LCB与强生旗下杨森达成全球权益合作协议,双方将共同开发和商业化Trop2 ADC药物LCB84。根据协议条款,LCB将授予杨森LCB84开发和商业化的全球独家许可。而这一次,强生更是直接全资收购了Ambrx。2023年,新码生物已经向CDE递交了ARX788的上市申请。根据安信证券在研报中的测算,假设ARX788最终达到30%市占率,ARX788销售峰值将达10.47亿元。而根据合作协议,ARX788在中国上市销售后,Ambrx将按净销售额不超过20%的比例提取权益金。也就是说,强生的全资收购将马上带来第一波许可协议上的收入,这也为药物未来在美国市场的临床进度推进与上市建立一定基础。ADC药物市场的火热程度自不必多说,2022年ADC药物全球销售规模超过70亿美元,而2023年Q9已经达到了70亿美元,全年有望突破百亿美元。第一三共与阿斯利康的联合开发的药物Enhertu以经典的HER2为靶点,上市第三年的2022年销售额达到了12.6亿美元,在2023年仅Q9就达到了15.95亿美元,今年有望冲破20亿美元大关。根据中信证券的预测,到2026年预计全球ADC药物市场规模有望超过400亿美元。02创新驱动不断扩大,肿瘤、免疫学药物推动增长根据强生的长期战略,其重点聚焦领域将在癌症、抑郁症和自身免疫性疾病领域。其中,强生重点希望成为肿瘤领域中的top玩家。执行副总裁Jennifer Taubert在业务审查中表示:在更广泛的肿瘤学领域,公司未来几年每年应该有大约2个新疗法推出。从今年的年报可以看出,目前创新药领域,主要的增长推动点也在拉动增长的主要因素是DARZALEX(达雷妥尤单抗)、ERLEADA(阿帕他胺)、TECVAYLI(teclistamab-cqyv)、CARVYKTI(ciltacabtagene autoleucel)等抗肿瘤产品,STELARA(乌司奴单抗)、TREMFYA(古塞奇尤单抗)等免疫治疗产品。剔除了新冠疫苗的因素后,目前的创新药领域增长率为7.2%。从强生创新药领域的基本盘来说,强生的几款基本药物表现依然强劲。达雷妥尤单抗,2023年H1的销售额为46.95亿美元,同比增幅达到了22.2%。在2018年,GlobalData曾预测,Darzalex到2023年销售额可以达到37亿美元,现在看来还是过于保守。事实上,今年达雷妥尤单抗的销售额有可能将突破百亿美元,这款全球首个CD38单克隆抗体靶向药物,同时也是多发性骨髓瘤(MM)领域上市的第一款生物药,没有辜负强生的期望,目前成为了强生创新药营收的护城河之一。另一款护城河是乌司奴单抗,2023年H1的销售额达到了52.41亿美元,保持了同比7.2%的平稳增长,乌司奴单抗在自免领域的地位仅次于艾伯维的修美乐,批准于2009年,作为首个全人源“双靶向”的IL-12和IL-23抑制剂,它主要用于治疗斑块状银屑病。乌司奴单抗的主要问题在于上市时间过长,即将面临专利悬崖。目前既有生物类似药不停进攻,例如安进将在2024年内推出生物类似药,此外,该药在临床试验中也接连在被头对头打败,诺华的司库奇尤单抗、艾伯维的瑞莎珠单抗、礼来的依奇珠单抗等药物接连后来居上展现出了更好的疗效。为此,强生研发了二代抑制剂古塞奇尤单抗,在疗效比较中击败了司库奇尤单抗,目前H1销售额为13.46亿美元,不过也开业看到明显的增速放缓,与2020年左右30%的增速是没法比的。从总体来说,强生也在为即将到来的专利悬崖做着充足的准备,避免青黄不接的创新药销售情况出现。强生提出:2025-2030年将拥有10种以上销售峰值潜力达到50亿美元的药物。强生很注重疗法的迭代性,例如双抗TALVEY和CAR-T疗法药物西达基奥仑赛。TALVEY于2023年被FDA加速批准,用于多发性骨髓瘤的治疗。而不到一年前,强生刚上市了同适应症双抗Tecvayli,二者靶点不同,Tecvali靶向B细胞成熟抗原,TALVEY靶向GPRC5D,是迄今为止批准的第一种针对GPRC5D靶点的药物。西达基奥仑赛是2017年强生从传奇生物引进的CAR-T药物管线,获得了50%的海外权益和30%的中国权益。2022年该药获得FDA批准,2022年西达基奥仑赛的销售额为1.34亿美元,2023年前三季度全球销售额超3.4亿美元。该药目前面临着一个非常大的竞争对手:由百乐美施贵宝和蓝鸟生物共同开发的同类药物Abecma。Abecma获批时间更早,放量稍快,2022年的销售额达到了3.88亿美元。03面向国际,中国仍是强生重要市场强生是最早在中国开设业务的MNC之一。杨森的名字陪伴了业内人士很多年,1985年西安杨森便已扎根于中国,而在2023年9月14日,全球杨森公司均改名为强生创新医学。此外,还换上了新的logo标识,更加醒目,表明了其聚焦于创新药研发领域突破的决心。从2023年的年报来看,强生在本土的增长较为明显。以地域来看,美国地区销售额为464亿美元,同比增长10.6%,国际地区销售额为387亿美元,同比增长1.9%,今年由于受到经济大环境周期的波动,在中国的市场受到了一定的影响,但是长期来看,强生对中国市场的信心不会改变。强生中国区主席宋为群近日说:“中国是强生全球创新的关键战略策源地。中国市场庞大,有很大的发展潜力。”事实上,中国是强生公司唯一一个除美国本土外各大业务都设立了研发中心或研发部门的国家,拥有着几百位科学家,无论哪个部门都有着从端到端的研发能力。强生在中国的创新性投入只会扩大,不会缩小。此前,强生在上海、苏州、西安、广州、杭州等地建设投产了一系列生产基地和研发中心,例如上海的强生研发中心,早在2009年就成为了亚太研发中心。而强生医疗科技苏州产业园,是强生全球唯一一个拥有先进外科、骨科和心电生理产品生产能力的供应链基地。强生的2030战略中,不会缺少中国这块拼图。距离强生的2030年目标还有五年,在肿瘤,免疫疾病上的布局也逐渐向目标靠近,未来如何,且看且期待。参考来源:1.强生官网2.强生2023年报3.中信证券研报4.澎湃新闻:国是访问|强生中国区主席宋为群:中国是全新的创新战略市场声明:本内容仅用作医药行业信息传播,为作者独立观点,不代表药智网立场。如需转载,请务必注明文章作者和来源。对本文有异议或投诉,请联系maxuelian@yaozh.com。责任编辑 | 蓝色转载开白 | 马老师 18996384680(同微信)商务合作 | 张武龙 13368443108(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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