Kobayashi Kako Co., Ltd.

“新型递药系统——膜剂”专栏未经授权，不得转载氯雷他定口溶膜质量标准的建立Establishment of Quality Standard for Loratadine Orodispersible Films杨柳榴1，王 兵1，洪丽萍2，王稳奇2，陈 芳1*(1. 中国医药工业研究总院医药先进制造国家工程研究中心，上海 201203；2. 康芝药业股份有限公司，海南海口 570311)摘    要为控制氯雷他定(1) 口溶膜的产品质量，同时为同类剂型质量标准的建立提供参考，根据ICH 和NMPA 发布的指导原则，参考1 普通口服固体制剂的药典标准，以及国外上市口溶膜的质量研究资料，结合1 口溶膜的实际情况，建立了1 口溶膜的质量标准。对3 批1 口溶膜进行了质量检验及稳定性考察。结果显示，自制1 口溶膜的性状、鉴别、有关物质、溶出度、溶化时间、含量、含量均匀度和微生物限度均符合标准规定，提示自制产品稳定性良好，所制定的质量标准可有效控制1 口溶膜的产品质量。关键词氯雷他定；口溶膜；质量标准；含量均匀度；溶出度；有关物质以下为文章节选口溶膜是一种在口腔中迅速溶化，药物随唾液递送到胃肠道进行吸收的新型口服速释剂型。因使用方便、剂量准确、患者依从性好，口溶膜尤其适合儿童、老年以及吞咽困难的患者；此外，由于其溶化迅速，对于需要快速起效的疾病，例如急性疼痛、晕动病或过敏发作等的治疗具有优势[1]。氯雷他定(loratadine，1) 是第二代抗组胺药物，被广泛用于治疗过敏性疾病[2]。1口溶膜制剂于2011 年在日本获批上市，由救急药品工业株式会社生产；2012 年，小林化工株式会社生产的1 口溶膜也获准上市。目前，国内尚无1 口溶膜上市。本实验室已开发了1 口溶膜，为有效控制其质量，根据ICH Q6A 质量标准指导原则《新原料药和新药制剂的测试方法和认可标准：化学物质》，照ChP 2020 年版四部通则0125 膜剂项下的要求，参考各国药典收载的1 口服固体制剂质量标准，选择合适的测定方法并进行方法学验证，建立了1 口溶膜的质量标准，规定了合理的检查项目及限度范围。其中，针对1 口溶膜的剂型特点，对有关物质和溶出度等质量检查项的制订思路和过程做了详细阐述。↑长按二维码阅读全文基金项目：国家药典委员会2021 年度国家药品标准制修订研究课题项目(2021Y29)作者简介：杨柳榴(1988—)，女，助理研究员，从事速溶制剂的研究。通信作者：陈 芳(1979—)，女，研究员，博士生导师，从事速溶制剂和黏膜给药制剂的研究。E-mail：chenfang2001@hotmail.com文章详情欢迎登录《中国医药工业杂志》官网查看。END如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001

转自：蒲公英Ouryao 整理：无忧4月27日，日本“极东”制药公司的一桩丑闻震惊了整个医药界。这家公司因为在其主要产品——胃肠药“正露丸”的生产过程中伪造检测数据，被勒令停产停售。这是继小林制药生产的红曲胆固醇颗粒、纳豆激酶颗粒以及降胆固醇健康辅助颗粒等产品可能导致肾脏疾病，已导致5名日本消费者死亡的新闻过后，又一丑闻。详见<<小林制药→问题产品检出“软毛青霉酸”！>> 知名药品，造假30年  据日本《读卖新闻》4月27日报道，知名药品正露丸的生产商日本极东公司被曝连续30年数据造假，当地政府勒令该公司停产停售这款药品。  这家公司因为在其主要产品——胃肠药“正露丸”的生产过程中伪造检测数据，而被富山县政府勒令停止生产与销售，执行期限分别为23天和22天。    报道援引极东公司所在的富山县政府的通报称，在当地一次突发检查中，这款药中的有效成分被发现和宣传功效严重不符。值得注意的是，为了隐瞒真相，极东公司在过去30年一直篡改实验数据，让正露丸得以通过审核并上市销售。  对于检查结果，极东公司表示承认并向消费者作出道歉，截至目前，该公司已经自主回收了516万份流向市场的正露丸。  日本药企数据造假多年，极东公司不是首家。小林化工，40年前就开始造假2020年，日本生产处方药的制药企业小林化工曝出造假丑闻，累计已有200多名患者在服用该公司药品后出现不同程度的健康受损。当地政府对其下达了长达116天的停业整顿要求，创下日本药企最长停业处分纪录。  小林化工方面从2020年12月开始已召回共计41种问题药品。小林化工承认，由于一系列违规操作，其制造的治疗脚癣等病的口服抗真菌药中，原本应该加入的一种主要成分被错误地替换成了睡眠诱导剂成分，而且睡眠诱导剂的添加量还达到了日本最高限量的2.5倍。 截止到2021年2月上旬，服用这一药物的患者中共239名报告健康受损。一些患者服药后失去意识，造成了22起交通事故；还有2名患者服药后死亡。  日本媒体还曝出相关部门在调查中了解到，小林化工发现药品存在问题后依旧出厂，而且近八成药品制造记录涉嫌造假。最令人称奇的是，调查显示小林化工从40年前就开始捏造质量检验结果，而且企业管理层承认从16年前就已经掌握这一情况，但却放任至今。   终于在2021年3月，小林化工被正式吊销药品生产、销售经营许可证。  但有问题的日本药企，可不止小林化工、极东公司和小林制药。  富山县历来被誉为“日本汉方药之乡”，日医工(Nichilko）是富山县的仿制药龙头企业。2020年2月，日医工被发现违规生产，过去这十来年，他们一直把没有通过质量检测的药品，粉碎之后再重新加工，并且发货前也不进行相关检测。  2022年11月，日本百年老字号广贯堂曝出丑闻，不仅在生产方法上违反规定，而且对制药原料居然没有最基本的药物试验。  过去这几年，有超过14家日本药企被处罚，基本问题就是，原料有问题、制造违规、篡改数据、测试造假，在日本仿制药协会38家企业会员自查中，更有超过1000多种药品存在不合规等问题被曝光。参考：环球时报 央视财经更多观点，欢迎留言！  2023年总结类文章推荐:推荐阅读：蒲公英Ouryao视频号投稿、广告、商务合作： Qinrenlvcha

近期药企、CRO违规生产的问题频出。5月20日，EMA发布通知称：由于Synchron 进行的试验数据结果存在问题，建议暂停约100种仿制药的上市许可。EMA指出，主要问题来自于Synchron开展的生物等效性研究中数据质量和可靠性有待考察。因此，依赖Synchron 进行BE研究的仿制药企业现在必须提供替代数据来重新证明这100种药物中大部分药物的生物等效性。在获得来自更可靠来源的支持数据之前，这些药物被暂停使用。不过，EMA也给出了适当宽限，对于部分药物在某些欧盟国家可能至关重要（例如，由于缺乏可用的替代品），这些国家的监管机构可以推迟此次暂停。宽限既是基于药品的重要性，同时也是吸取因暂停而导致短缺的前车之鉴，EMA不得不特殊对待。这个前车之鉴、他山之砖就是日本，仿制药普及的优等生。日本仿制药制药协会是一个由仿制药厂商组成的业界团体。该协会汇总了37家会员企业的供应情况，发现截至5月10日，共有2516种仿制药的出货出现滞后，占整个仿制药的约四分之一。经调查，短缺问题主要由于仿制药厂商违规生产、被勒令停业整顿所致。日本大力推进仿制药以来，国内仿制药产业取得了长足发展，终端市场的仿制药替代率已接近80%。。此次突然暴雷让人警醒，一片向好中仿制药发展的瓶颈和隐忧逐渐浮出水面。仿制药的“黄金十年”尽管创新药的出现可以满足新的治疗需求，提供新的治疗选择，但无论在国内还是国外，仿制药仍是保证群众基本用药需求的主力。这一现象在日本更为明显。随着老龄化问题加剧，经济增速减缓，过高的社会保障费用成为日本严重的社会问题。为了降低医疗费用支出，减轻社会保障压力，日本从90年代末就开启仿制药一致性评价，并逐步提高仿制药替代率。根据日本厚生劳动省的报告，2003年日本仿制药占比不到30%，2016年上升至59%，而同期美国、德国、英国、法国的仿制药比例分别是91.7%，86.3%，76.6%和67.6%。因此，日本政府提出要在2020年将仿制药的市场份额提高到“80%”。图1: 日本历年仿制药占比日本普及仿制药的措施和国内类似，包括开展仿制药一致性评价，确立仿制药监管体系，在支付端对仿制药进行倾斜等。在日本政府的努力下，截至2020年，日本仿制药份额上升至79.3%。仿制药替代有效降低了医保支出。根据仿制药过往一年的使用量并参考其与对应原研药的价格差，日本仿制药的使用大概每年节省药费12991亿日元，约合人民币789亿元，是日本2015 年处方药总费用的14%左右。除了减轻社会保障负担，仿制药激励政策也有效促进了行业和企业的发展。2007年到2017年通常被称为日本仿制药发展的“黄金十年”。国内仿制药产业欣欣向荣，处方药占比不断提升，行业集中度进一步提高，并将产业影响外溢到欧美发达国家。然而，随着行业快速发展到一定阶段，仿制药“天花板”低、缺少竞争壁垒的问题逐渐暴露，各大仿制药企业在高速发展后迎来业绩增长的困境。成也萧何，败也萧何日医工是仿制药企业乘着改革东风脱颖而出的典型代表。2000年左右，日医工抓住普及仿制药的政策红利，通过并购合作加强渠道销售能力扩大自身规模，并先后在美国、泰国、韩国通过联盟合作的方式进行海外市场拓展。截至2017年，日医工公司收入1647 亿日元（约15 亿美元），其中海外市场占比22%。公司拥有8 座工厂，有超过1000 款产品。此时日医工已一跃成为日本最大的仿制药企。问题也随之而来。在改革早期，日医工通过并购小公司快速获得技术、市场和竞争优势，但随着并购的不断进行，仿制药行业集中度越来越高，竞争最终集中在各头部企业之间。大家都很强，仿制药低附加值、无差异竞争优势的缺陷开始暴露，市场成长接近天花板，行业面临重新洗牌，各大仿制药龙头的生存压力加剧。2021年3月，日医工被曝出，其位于富士山县滑川市的富山第一工厂，被发现以未经核准的过程制造药物，而从去年4月不到一年的时间内，日医工已自行回收抗过敏、高血压、糖尿病等75种药物。相关人士表示，日医工的主要违规行为，是将出厂检核不合格的药品，通过日本政府不允许的方法再加工、重新检验等方式重新出厂销售，并且这一过程至少持续了10年。探寻违规背后的原因，知情人士表示，随着仿制药需求不断高涨，日医工的产量急速增加，然而由于公司的人力与生产设备跟不上，最终设定了超量的生产计划，试验不合格的药品未被放弃，而是再次进行试验让其“合格”。这样一种“变废为宝”的行为，在日本已非特例。今年2月份，小林化工曝出造假丑闻，公司存在制药原料使用不当，制药过程违规，用阴阳账簿应付检查，捏造部分质量检验结果，发现异常后依然发货等“8大过错”，近八成药品制造记录涉嫌造假。接连的违规生产暴露出仿制药的发展局限性。日本国内大约有190家仿制药生产商，由于仿制药很难形成不同于其它生产商的竞争优势，因此仿制药生产商更倾向于通过增加产品种类来扩大竞争优势，但是在人员与生产设备的限制下，增加种类很可能导致生产质量跟不上。为了保证药品供应，同时在竞争取胜，企业不惜铤而走险，将不合格药品进行加工后再销售。应对当前的短缺困境，日本厚生劳动省要求各厂商增产，大型仿制药制造厂商泽井制药和东和药品两家公司已公布了大规模增产计划。不过，增设工厂和获得日本政府的认可手续等预计将耗费2年左右时间，医药品供应不足的现状短期内暂时无法消除。小结仿制药高速发展和企业违规造假不能画等号，但行业乱象的背后折射出仿制药的发展瓶颈，如何以小见大、有效突破才是政府和企业未来的重点。聚焦到国内，目前中国的仿制药产业仍处于小、杂、散的早期阶段，短期内不会遇到“发展瓶颈”的问题；但随着带量采购的执行，断供问题时有发生，部分企业会不会为了保障供应、以次充好呢？这是一个概率问题，必须提前预防。政府和相关采购部门应强化监管，加强药品质量检查和飞行检查，设置企业信用评价机制，一经发现就要从严处置。因为这不仅涉及到单个药品的质量问题，更关系到患者对国产仿制药的信心建立。尽管仿制药一致性评价保证了国产仿制药的安全性和有效性，但由于长期的观念和部分药品造假事件，国产仿制药的患者信心仍有待建立。类似的造假事件一旦发生，药品安全“事小”，药患关系疏远，将影响更多的仿制药药企和行业发展。推荐阅读如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作，请联系医药地理小助手微信号：pharmadl001分享 收藏 点赞 在看小孩子才做选择，成年人的我全都要