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0 项与 上海迪赛诺化学制药有限公司 相关的专利(医药)
Synthesis Methods of An HIV Integrase Inhibitor Raltegravir
作者: Zhu Jun
Synthesis methods of Raltegravir were summarized and analyzed, possible industrial production method was suggested.
2024年6月,在生物医药领域,3家公司采取IPO形式上市,1家公司SPAC合并上市,1家公司反向并购上市,1家公司进行分拆上市。
IPO上市
6月,有3家医药公司采用IPO形式上市,融资规模为7.57亿美元。
今年以来,生物医药领域已经有14家公司IPO上市,累计融资规模超22亿美元,其中不乏CG Oncology、Kyverna Therapeutics等IPO规模超3亿美元的公司。
IPO存在严重分化现象,在近两个月公开递交上市的医药公司有Artiva Biotherapeutics、Actuate Therapeutics等十余家,最终上市的仅有3家,甚至还出现了核药巨头Telix Pharmaceuticals撤销IPO的现象。
1、Rapport(NASDAQ:RAPP)
6月7日,Rapport Therapeutics在纳斯达克交易所上市,发行价为美股17美元,发行800万股,IPO规模达1.36亿美元,是今年第七家IPO规模超过1亿美元的创新药公司。
Rapport Therapeutics由著名生物医药投资机构Third Rock Ventures 和强生的投资部门JJDC联合成立于2022年,是一家专注于开发治疗神经系统疾病的精准靶向小分子药物公司,曾入选BioSpace评出的NextGen Class of 2024。
Rapport利用基因组学、蛋白质科学和大脑成像技术来识别用于神经药物的受体相关蛋白(RAP)。与传统疗法不同的是,Rapport利用RAP来发现选择性作用于基因和临床验证靶点的小分子疗法,以前所未有的精度靶向神经系统疾病病理生理学特定神经解剖区域的受体。
Rapport的创始人兼首席科学官David Bredt博士是受体相关蛋白(RAP)生物和治疗应用的开拓者,在20多年前就发现了RAP及其在调节受体表达和功能中的作用,并提出利用RAP来靶向特定神经元回路的设想,有潜力减少不需要的药物与靶标的相互作用,最终实现以更大的功效和更少的副作用来调节神经递质受体。
目前,Rapport仅有一款药物RAP-219,用于治疗耐药性癫痫症,处于临床一期研发阶段。
Rapport的管理团队经验丰富,创始人兼首席科学官David Bredt博士拥有20多年的神经科学药物研发经验,曾担任礼来公司神经科学副总裁和Janssen Neuroscience神经科学研发全球主管;首席执行官Abraham N.Ceesay博士曾担任Cerevel(被艾伯维收购)总裁、Tiburio Therapeutics首席执行官等职务。
Rapport亦有名声卓著的科学顾问委员会,包括诺奖得主、美国国家医学院和美国国家科学院的院士David Julius博士、诺奖得主、英国皇家科学学会院士David MacMillan博士、美国国家科学院院士Allan Basbaum博士、美国癫痫协会的前任主席Jeffrey L.Noebels博士等专家。
在一级市场,Rapport受到资本的追捧,进行了两轮融资:
2023年3月,公司完成了1亿美元的A轮融资。本轮融资由Third Rock Ventures、ARCH Venture和JJDC领投;
2023年8月,公司宣布完成1.5亿美元B轮融资。本轮融资由Cormorant Asset领投,富达、高盛、Third Rock Ventures、ARCH Venture、JJDC等机构跟投。
2、Alumis(NASDAQ:ALMS)
6月28日,Alumis(NASDAQ:ALMS)在美国纳斯达克交易所上市,发行价为每股16美元,发行1312.5万股,IPO规模达2.1亿美元,是今年以来,IPO发行规模第三大的创新药公司。
Alumis成立于2021年,由Foresite Capital旗下的Forsite Labs孵化设立,是一家专注于TYK2抑制剂在自体免疫性疾病领域运用的生物医药公司。
目前,Alumis有两款在研药物,其中进度最快的是ESK-001。该药物源自海思科旗下的子公司FT集团。
2021年,FT集团以6000万美元首付款,以及1.2亿美元里程碑的价格将TYK2项目转让给FL2021-001公司(Alumis的前身)。
ESK-001是一款高选择性且有Best-in-Class潜力的TYK2抑制剂,研发进度处于全球第三,仅次于BMS和武田。
ESK-001在其选择性、优化的分子性质/药代动力学、最大化靶点抑制效应、更好的耐受性等方面均具有差异化的优势。在不久前发布的治疗中重度斑块状银屑病的临床二期STRIDE试验中,ESK001的数据优异:
有效性方面,228例银屑病患者随机接受5种剂量ESK-001或安慰剂治疗12周后,治疗组均达到了PASI 75的主要终点与关键的次要疗效终点,并且展现出明显的剂量依赖性;
安全性方面,治疗组没有出现与治疗相关的严重不良事件,AE发生率与安慰剂组相近。
Alumis计划在2024年下半年推进ESK-001用于治疗中重度斑块状银屑病的3期试验,同时开展两项治疗系统性红斑狼疮和非传染性葡萄膜炎的2期临床试验。随着今年下半年ESK-001的三期临床启动,海思科预计将收到第二个里程碑付款(约1284.32万美元)。
Alumis的另一款药物A-005是一种中枢神经系统渗透性变构TYK2抑制剂,用于治疗神经炎症和神经退行性疾病,2024年4月在健康志愿者中启动了A-005的临床一期试验,测试其在健康志愿者中的安全性和耐受性,预计在今年年底前发布初步结果。
公司CEO Martin Babler于曾担任Principia Biopharma的总裁兼CEO(被赛诺菲收购)与Talima Therapeutics的总裁兼CEO。在此之前,他曾在Genentech、礼来担任免疫学副总裁等多个职位。
在一级市场,Alumis在3年时间累计融资5.29亿美元(不含IPO融资),从金额上来看,Alumis凭借ESK-001获得的融资金额已经远超引进资产的潜在总成本(为什么license-out的中国药物常被赚取差价?):
2021年5月,Alumis完成的7000万美元A轮融资,由创始股东Foresite Capital投资;
2022年1月,Alumis完成2亿美元的B轮融资。本轮融资投资方有Matrix Capital、Baker Brothers、Foresite Capital等机构;
2024年3月,Alumis完成2.59亿美元的C轮融资。本轮融资由Foresite Capital、Samsara、venBio Partners共同领投,Cormorant Asset、SR One、礼来亚洲、Nextech、Ally Bridge 、HBM Healthcare、Omega Funds、Piper Heartland Healthcare、AyurMaya等机构跟投。
TYK2赛道属于biotech领域的热点之一,多家TYK2药企获得融资或合作:
2022年12月,武田与Nimbus Therapeutics就TYK2抑制剂TAK-279(此前名为NDI-034858)达成了总额60亿美元的合作;
2023年1月,TYK2药物公司Myrobalan获得2400万美元的A轮融资;
2024年1月,TYK2药物公司Sudo Bio完成1.47亿美元的B轮融资。
3、Tempus AI(NASDAQ:TEM)
6月14日,Tempus AI在美国纳斯达克交易所上市,发行价为每股37美元,发行1110万股,IPO规模达4.1亿美元。
Tempus AI成立于2015年,是一家人工智能驱动的精准医疗公司。公司的创始人是知名创业者Eric Lefkofsky,他曾创立多家互联网企业,包括礼品网站Starbelly、打印采购服务公司InnerWorkings、货运物流公司Echo Global Logistics和广告分析公司MediaBank。
其中最为知名的是团购网站Groupon,该公司在2011年在纳斯达克上市,市值一度超过177亿美元,Lefkofsky财富也达到了数十亿美元。
Tempus开发了一个数据网络,包括专有软件和专用数据管道,以提供低价测序服务为切口,自建了CLIA认证的自动化实验室,覆盖了2000多个医疗机构的约450个独特数据库,已经积累了超过9亿份文档,560万份匿名患者记录,其中包括约13亿页丰富的临床文档、100万条带有图像数据的记录、超过90万条带有与基因组信息相关的匹配临床记录,以及超过22万条带有完整转录组谱的记录。
目前,基于庞大的数据库,Tempus提供三项产品:
基因组学产品线:利用tempus的实验室为医疗保健服务提供商、生命科学公司、研究人员和其他第三方提供NGS诊断、分子基因分型及解剖和分子病理学测试;
数据和服务产品线:主要有两个产品,一是Insights产品,tempus授权相关的临床、分子和成像去识别数据库,并为制药和生物技术公司提供一套分析和云计算工具。二是试验服务,利用公司在肿瘤学领域合作的医生网络,为制药公司提供临床试验支持,让制药公司有机会接触到难以找到和服务不足的患者群体。
人工智能平台Next:利用机器学习主动识别和减少肿瘤和心脏病患者的护理差距,亦计划利用大语言模型、生成式人工智能和临床数据库来开发算法诊断。
根据2023年的收入,Tempus的产品已被约95%的制药公司采用,客户包括葛兰素史克、辉瑞、阿斯利康等。
Tempus在上市之前已经累计获得九轮总计13亿美元的融资,其中不乏软银、普信集团、诺德诺德、富兰克林邓普顿基金、谷歌等知名机构。
2023年,Tempus收入达5.32亿美元,同比增长65.73%,2024年Q1,公司实现了1.46亿美元的收入,不过公司尚未盈利,2022年和2023年分别亏损2.9亿美元和2.14亿美元。
Tempus未来的战略重点是将其产品服务扩展到肿瘤学以外的其他疾病类别,例如癌症、心脏病学、神经心理学和放射学的人工智能诊断和个性化医疗。
SPAC上市
6月,生物医药领域仅有1家公司完成与SPAC公司的合并,但公司质量较为一般。
反向并购上市(Reverse Merger)
5-6月,共有1家生物医药公司宣布了反向并购上市。
1、Reneo(NASDAQ:RPHM)
5月13日,Reneo(NASDAQ:RPHM)宣布与OnKure合并,合并后的实体将作为OnKure运营,将继续在纳斯达克交易所以OKUR的代码上市。
在宣布合并的同时,Reneo(NASDAQ:RPHM)获得6500万美元的PIPE融资,投资方有Acorn Bioventures, Cormorant Asset, Deep Track, Perceptive Advisors, Samsara bioccapital, Surveyor Capital (Citadel旗下公司)和Vestal Point Capital,预计合并完成后的公司拥有1.2亿美元的现金。
OnKure总成立于2011年,是一家表观遗传疗法研发公司,旨在延迟对药物靶向治疗的耐药性和利用合成致死性来治疗患者。
OnKure的研发管线主要是选择性P13Kα H1047R抑制剂。PI3Kα是癌症中最常见的突变癌基因,而PI3Kα h1047r是该基因中最常见的突变,在15%的乳腺癌和4%的癌症中都有发现。虽然靶向PI3Kα的新型药物已被批准,但这些治疗方法缺乏突变选择性,通过抑制各种组织中该蛋白的正常版本,导致相当大的靶毒性。
OnKure的药物OKI-219是一款潜在best in class的高选择性PI3Kα H1047R口服抑制剂,于2024年2月进入临床一期阶段,旨在评估OKI-219作为晚期实体瘤患者的单药治疗和晚期乳腺癌患者的内分泌治疗或HER-2靶向治疗的安全性、耐受性、药代动力学、药效学和疗效。
OnKure的两项临床前药物也属于P13Ka靶点领域,一款药物针对H1047X突变,另一款药物则针对E542K和E545K突变。
其他公司也在开发对PI3Kα突变的疗法,包括Relay Therapeutics正在研究一种泛选择性抑制剂、Scorpion Therapeutics也有自己的小分子突变选择性阻滞剂,同样处于1期研究中,而礼来公司也有一种PI3Kα抑制剂。
OnKure成立至今一共完成了8轮,共计约1.198亿美元的融资,其中不乏贝莱德、Perceptive Advisors、Acorn Bioventures等知名机构,以及德联资本、龙磐资本等中资机构。
分拆上市(Spin-Off)
6月,有1家公司以分拆的方式在纳斯达克交易所上市。
1、Grail(NASDAQ:GRAL)
6月25日,Grail从母公司Illumina(NASDAQ:ILMN)分拆,在纳斯达克交易所上市。
Grail成立于2016年,是一家癌症早筛公司,由全球基因测序巨头Illumina投资1亿美元设立,此后获得了强生、亚马逊、麦肯锡、工商银行、高瓴资本、红杉资本、通和毓承等多家知名机构的投资。
成立四年内,Grail累计融资约9亿美元,2017年,以2.78亿美元的价格从Illumina手中赎回了股份。在CCGA(循环游离基因组图谱)计划一期完成后,Grail身价暴涨,成为炙手可热的明星独角兽公司,并于2020年9月申请在纳斯达克交易所上市。担心失去机会的Illumina迅速以80亿美元的价格收购了Grail。
自2021年起,这起并购就受到美国联邦贸易委员会(FTC)和欧盟监管机构的起诉,在经历三年的拉锯战之后,最终Illumina决定放弃并购Grail,并担负4.76亿美元的创纪录罚单,仅保留Grail公司14.5%的股权,剩余85.5%的股权将全部无偿分配给Illumina的股东。在此期间,Illumina的市值也从750亿美元,暴跌至150亿美元,跌幅达80%。
Grail的泛癌早筛采用的是ctDNA检测路线,只需要抽取受试者的外周血液,对血液中的游离DNA(cell-free DNA,cfDNA)进行检测,通过分析cfDNA中的ctDNA含量及其特征,即可判断该受试者是否罹患癌症以及癌症的类型。
Grail的核心产品Galleri已经于2021年6月在美国上市,是全球首款泛癌种血检产品,可筛选覆盖50多个癌种的超过10万个甲基化区域的超过100万个CpG位点,作为处方检测用于对癌症高危人群进行早期筛查。
不过,自Galleri上市后,Grail的业绩表现差强人意,2022年收入仅为0.55亿美元,亏损6.26亿美元,于2023年实现9300万美元的总营收,同比增长68%,但同期营业亏损高达15亿美元。今年Q1季度,Grail营收再度同比增长36%达到2700万美元,但营业亏损依旧有2.27亿美元。
Grail持续亏损的原因主要是样本需求量大、随访时间长,导致研发费用高。据Grail预测,Galleri拿证和进医保的时间点大概在2026年下半年,期间仍需要近10亿美元的投入,而公司目前仅有2亿美元的现金储备,在失去Illumina的支持后,能否度过下一个冬天仍存在不确定性。
Grail缘起于全球癌症早筛先驱Exact Sciences的示范,后者以10年市值增长近50倍,而受到资本市场的追捧,在Exact Sciences的成功激励下,众多企业也想通过布局癌症早筛后来居上,Grail也是其中之一。
在Grail申请上市的2020年,来自中国的癌症早筛公司泛生子和燃石医学先后登陆纳斯达克,市值分别高达14.14亿美元和16.8亿美元。如今,泛生子已经完成私有化退市,估值仅为1.26亿美元,燃石医学的市值不足0.8亿美元。
而曾经的行业先驱Exact Sciences的股价也已经跌去近70%,在同行纷纷遇阻的情况下,Grail的发展之路或许并不平坦。
封面图来源:pixabay
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引言
没有一款药能完全改变糖尿病。
这是近百年时间里,经过与糖尿病的多番斗争后,大部分糖尿病患者及医药从业人员达成的一种共识。的确,从最基础的胰岛素,到广为普及的二甲双胍、再到如今热度难掩的GLP-1类药物,所有这些糖尿病患者的常用药都仅仅只是在降低血糖,尽管有些药物能让患者在除降糖外的某些方面获益,却并不能阻止疾病进展。
但这句话也并非真理,随着行业内对糖尿病领域的深入研究,仍然存在被推翻的可能.......
01
华领医药:降糖,我有新发现
2024年6月21~24日,备受关注的第84届美国糖尿病协会(ADA)科学大会在美国佛罗里达州奥兰多举行。
参会者穿过熙熙攘攘的人群,心中回想着刚刚听过的演讲。在经过一面壁报时,参会者忽然停了下来,开始仔细端详起来。
壁报的编号为879-P,以“多格列艾汀与卡格列净联合用药对小鼠血糖稳态的影响”为题,左上角赫然印着华领医药的Logo。
壁报展示了一项基础研究的成果,研究人员对野生型(WT)小鼠分别口服给予多格列艾汀(30mg/kg)、卡格列净(30mg/kg)及相同剂量的两药组合。并在这之后以2g/kg的剂量给小鼠口服葡萄糖。之后的5天时间里,这些已经服药的小鼠将继续被分别给予多格列艾汀、卡格列净及两药组合,不过研究人员对多格列艾汀组的剂量进行了调整,相较初次给药剂量减半至15mg/kg。
最终结果显示,相比于2个单药组,联合用药组小鼠的血糖下降幅度显著。
研究中用到的多格列艾汀由华领医药自主研发,是全球首创葡萄糖激酶激活剂(GKA),目前已在中国上市。另一款药卡格列净则为常用的SGLT2抑制剂(SGLT2 i)类降糖药,两款药均为降糖领域的明星产品。
研究人员测量了不同组小鼠体内的GLP-1、胰岛素及胰高血糖素含量,并进一步对不同时间点小鼠体内的这三种激素与葡萄糖的比值进行了统计分析。从壁报上展示的图表来看,研究再次确证了多格列艾汀和卡格列净的作用机制,并证实当两药联用时,两种药物的作用机制都得以保留,有1+1>2的可能。
事实上,这并不是华领医药带去ADA科学大会的唯一成果,还另有三项研究以壁报的形式在会议上展示。
一项编号为1887-LB的壁报信息显示,基于一项基础研究结果,多格列艾汀在机制上具有将IGT逆转为NGT的潜力。
其中,IGT患者常表现为空腹血糖水平正常,但餐后血糖水平升高,是介于正常血糖与糖尿病之间过渡状态,即糖尿病前期,也被称为糖调节受损。相应的,NGT则指的是糖调节未受损,即血糖正常人群。
华领医药研究显示,在高血糖钳夹试验中,IGT患者在使用多格列艾汀(50mg)后,第二时相胰岛素分泌明显增加。
一般来讲,第二时相胰岛素通常在餐后半小时左右出现,且持续时间较第一时相胰岛素久。试验中,IGT患者第二时相胰岛素的增加,意味着经多格列艾汀治疗后,患者已经显示出了更好的餐后血糖水平调控可能。
IGT患者尚未达到糖尿病诊断标准,但若不介入治疗,大概率将转为真正的2型糖尿病(T2D)患者。这项研究的重要意义在于,用数据展示了多格列艾汀在糖尿病预防方面的潜力。
此外,华领医药及其合作者还展示了其他基础研究结果,包括:
壁报1740-P:SGLT2抑制剂卡格列净对SUR1基因敲除小鼠胰高血糖素分泌的影响。
图片来源:华领医药
壁报1748-P:胰岛的NMDA 受体参与了甘氨酸对胰岛素分泌的放大作用。
图片来源:华领医药
02
一个小目标:
做降糖“老药”的最佳CP
2022年,华领医药的首款自研产品——多格列艾汀被NMPA批准上市,商品名华堂宁。
罕见的,NMPA一次性批准了多格列艾汀两项适应症,分别为:1)单药治疗未经药物治疗的T2D患者;2)与二甲双胍联用治疗经二甲双胍治疗失效的T2D患者。
作为全球首款GKA,作用机制上的差异让多格列艾汀区别于其他降糖药。
多格列艾汀靶向葡萄糖激酶(GK)。GK是葡萄糖代谢的第一个关键酶,在胰腺β细胞和肝细胞中,GK能“感知”人体内的血糖水平变化情况。当血糖升高时,GK开始工作,参与启动机体糖代谢,进一步促进胰岛素分泌,从而维持血糖稳态。
GK的降糖潜力早已被验证,华领医药的产品能先一步上市,是因为其成功攻克了GK赛道中难以解决的低血糖、无法长期控制血糖及高血脂三大难点。
多格列艾汀的 III期SEED研究、DAWN研究结果显示,经多格列艾汀治疗24周时相比于基线,两项研究中受试者的糖化血红蛋白含量均显著降低。并且,两项研究中均未发生严重的低血糖事件,52周内低血糖事件发生率均<1%。
多年研究中,华领医药就多格列艾汀进行了不少基础研究,这款药的潜力被持续挖掘,比如被发现可修复胰岛素早相分泌、修复GLP-1分泌、改善患者的TIR、降低胰岛素抵抗、降低餐后血糖,具有重塑血糖稳态的能力。凭借这些机制优势,多格列艾汀在糖尿病预防、糖尿病缓解等领域或将大有可为。
其中,重塑血糖稳态是多格列艾汀在降糖方面难以忽视的优势,决定了这款药有能使部分T2D患者实现停药缓解的潜力。DREAM研究显示,多格列艾汀能使部分患者在服药52周有效后,停药一年,血糖依然维持在正常水平。
多格列艾汀之后会有哪些突破?这或许能从华领医药的管线中窥探一二。
华领医药部分管线(图片来源:华领医药)
从华领医药管线可看出,当前公司就多格列艾汀的管线计划大部分为联合用药方案,包括与二甲双胍、西格列汀、GLP1R、胰岛素等经典降糖药联用治疗T2D、T1D,以及与恩格列净联用治疗糖尿病肾病。
可见,糖尿病“基石用药”——就是华领医药对多格列艾汀的定位与未来期望。
另外,值得注意的是,多格列艾汀与GLP1R的联用方案纳入了肥胖适应症。
03
未来远不止于此
2023年是多格列艾汀在中国上市的第二年。全年,华领医药共售出多格列艾汀约251000盒,销售额约76.6百万元,同比增长335.2%。
据悉,目前在中国,已有约20000名T2D患者使用多格列艾汀超过14个月。
2023年12月,医保目录公布,多格列艾汀成功进入医保,价格定为10.78元/天,大大增加了患者的可及性。
另据悉,这是历史最高定价的糖尿病口服药,比第二名整整高出46%。
高价背后是高价值。针对多格列艾汀的医保谈判中,从企业第一次所报价格到最终敲定的价格,两个数值之间降幅达64%,属于医保谈判常态化较高水平。同时,考虑到医保定价策略通常平衡着患者/医保支付端、企业支出成本端等与医疗事业发展相关的多方面考量,多格列艾汀“最高定价的糖尿病口服药”背后反映的是其本身创新疗效带来的患者价值。
成功进入医保也将进一步提高多格列艾汀的患者可及率,可以预见的是,2024年其销售额将再度实现突破。
除了医保助推,目前在生产端,华领医药也已经与常州合全药业、浙江瑞博及上海迪赛诺就多格列艾汀的商业化生产达成合作,以应对市场供应。
此外,在销售端,华领医药则与已经进入中国多年的老牌药企拜耳达成合作。借助后者已经建立的渠道和品牌效应,多格列艾汀在上市后已迅速实现医院、零售、互联网三大渠道覆盖。目前已经发展了72家一级经销商,在全国各省市进行供货,协助拜耳推进华堂宁的商业化。
从近期消息来看,华领医药已然将降糖的目标放在了大洋彼岸的美国。
2024年4月26日,华领医药宣布,其第二代GKA的1期临床试验已于美国正式启动,并完成第一例受试者入组。据悉,相比于第一代产品,第二代产品借助独特的制剂技术,延长了药物在肠道内的停滞时间,能更有效地修复糖尿病患者GLP-1分泌不足。
04
结语
在早期的采访中,当被问及企业经验的核心要点时,华领医药创始人陈力博士曾提到,华领医药始终坚持的发展路径是“专注与聚焦”。
当前的中国医药产业正在逐渐从高速发展期过渡至新纪元。新纪元必定制定新规则,也必然将筛选掉一部分不符合下一个阶段标准的“玩家”。从当下政策风向来看,未来的确将属于那些“专精特新”,有一技之长的企业,而华领医药已经走在了正确的路上。
封面图来源:Pixabay
首张处方已开出!「全副武装」的华领,如何走好biotech的「商业化」之路?
十年时间做出全球首创新药,跨国巨头都失败的路,他为何走成了?——「专访」华领陈力博士
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以“共创偶联药物产业未来”为主题,一场主论坛,九场主题论坛,火热报名中!2024年的医疗投资,没有人们想象得那么“冷”。在新年伊始的19天,中国医疗产业一级市场发生投资事件98起,仍是所有行业中最多的。平均每天5起医疗投资事件,与2019年大致相当。 2024年,恰好走到2015“中国医疗投资元年”以来第十个年头。那时,阿里健康、平安好医生刚刚成立,互联网的投资热潮带火了线上医疗。不过,人们还未意识到,年中的药品医疗器械审评制度改革,将助推这个行业起步狂奔。 十年轮回,2024年初的医疗行业,有人蛰伏,有人收缩,更多人对行业新方向作出了自己的选择。龙头企业把并购和分拆当作未来发展的伏笔,投资机构更深地介入企业,被投企业更积极地嵌入全球产业链。 钱和人都未离开。1“新钱”流入医疗投资都说2023年是医疗的“资本寒冬”,也要看和谁比。这一年,中国医疗投资一级市场发生1000多笔交易,再找不到第二个行业可与之比肩。只是,相比2020年—2021年的医疗投资热,这个行业,变得静水流深。看似平静的冰层之下,一批“新钱”正悄悄流入医疗投资。它们来自医疗行业的老“玩家”,要么是行业龙头企业,要么就是关注、支持医疗行业发展多年的地方政府。 2022年—2023年,药品器械两大龙头恒瑞医药、迈瑞医疗,都新设或与合作方共同设立了自己的产业投资基金。 国际投资机构华平基金的首只人民币基金,也选择了大健康产业。这是一家成立于1966年的老牌投资机构,此前在中国医疗健康产业投资逾160亿元,新基金落户江苏宜兴,规模30亿元。有全新的医疗产业基金已完成募资。2023年,浩悦中国医疗基金美元基金成功完成募集,人民币基金完成首个产品备案。不少出资者(LP)是大型药械企业,也有人们熟悉的财务投资机构。 被谈论最多的则是国资。2023年1月,安徽打响了“第一枪”;随后西安、广州等地陆续跟进;4月,上海设立了总规模1000亿元的系列产业投资基金,等。 图1:2023年各地引导基金成立情况新设立的大型政府引导基金纷纷布局医疗行业。国资对大健康产业青睐已久,2023年找到了入场时机。2023年四季度,国资参与医疗行业一级市场融资次数占比,由2021年一季度的8.29%升至15.13%,将近翻了一番。图2:国资参与医疗行业一级市场融资次数占比2023年医疗投资排名前20的机构中,6家是地方政府投资基金,其中深圳3家,苏州2家。它们在医疗投资领域的战绩令人羡慕。 经历15年发展,苏州的生物医药产业园BioBAY,已成中国医疗领域的“硅谷”。500余家各类生物医药创新企业聚集在内,形成基因治疗、细胞治疗、核酸药物、IVD、植介入心脑血管、手术机器人等多个产业集群。百济神州、信达生物、基石药业、康宁杰瑞、亚盛医药等企业实现IPO(首次公开募股)。 在深圳,仅坪山区就拥有近千家生物医药企业,每年新增企业超过100家,产业产值年均增长超过20%。这个城市既聚集了行业领军企业,如赛诺菲巴斯德、国药致君、新产业、理邦精密等;也培育了中小微型的创新型企业,如普瑞金、华先医药、艾欣达伟等,初步形成大中小企业梯度创新微生态。 为让自己所在城市成为下一个苏州或深圳,地方国资、政府基金负责医疗赛道的投资经理们正在“连轴转”,周一到周五出差看项目,内部汇报只能放在周六周日。有人直言,“得扛着今年投资金额与项目推进的KPI”。 创投机构也在2024年初忙了起来,赴美参加摩根大通医疗健康年会(JMP大会)。这是全球规模最大的行业会议之一,估计有8000人线下参会。中国人尤其多,用君联资本联席首席投资官王俊峰的话说,“三步五步就碰见一熟人”。 一些中国公司在主场附近设了自己的会场,吸引企业和投资人洽谈。医疗投资泡沫破裂的影响出清尚需时日,人们都在找新机会,吸引投资,或继续投资。 “我们势必会继续投资。”晨兴创投中国区总经理黄璐称,老牌基金都经历过金融更迭和行业周期,中国医疗产业已经历了二三十年的发展,出现了一大批创业型、管理型人才,国家的投入、医疗消费的增长,都在给人信心 。 王俊峰则对《财经》表示,“我们笃定看好中国创新、中国制造服务全球供应链”,在未来十年中国医疗健康产业的First in Class(同业首创)会不断出现。 历经十年发展,中国拥有了很多医疗企业,但,还不够大、不够强,这个行业,还有很大发展空间。 “行业天花板还远远没有到来。”浩悦资本创始人、CEO(首席执行官)刘浩告诉《财经》,中国的医疗产业,800家上市公司市值加在一起,也比不上诺和诺德和礼来的总市值;市值200亿元以上的也就100家左右。 “极度恐慌时敢于出手的投资者,一定会获得超额回报。”刘浩曾在2008年全球金融危机爆发后有过这样的经历。他协助融资的迪安诊断,撑过危机实现IPO,最高为投资人创造了逾100倍投资回报;另一家企业康龙化成,也已成为国际领先的生命科学研发服务企业。2医疗投资的“长期主义”产业投资人和地方国资带着大笔 “新钱”涌入,正用完全不同于传统财务投资人的追求,引导医疗产业向下一个十年转型。他们不只要挣钱,还要挣来产业链上下游的协同,乃至地方经济的腾飞。 “思路不一样了。”刘浩介绍,产业资本的投资,不只算财务账,更多的是算产业账。他们没那么在乎企业能否在短期内实现IPO,而更看重企业的中长期发展是否能为产业发展创造价值。首先,产品是否能满足巨大的、未满足的临床需求;其次,产品的机理对应的上市风险,临床所需的资源和时间,获批后大规模生产的成本,将来市场准入是医保、商保还是自费为主;最后,是否能和产业资本拥有的渠道有协同效应等等诸多因素。 IPO是简单的财务投资逻辑,企业上市即变现退出,就像买房卖房,挣的是差价;产品上市挣销售收入,更像买个商铺做生意,要的是活水长流。 地方政府资金引导基金要得更多。浩悦资本创始管理合伙人、首席运营官丁亚猛介绍,“它们希望被投企业能带动当地经济,企业体量扩大后的税收、对当地就业的带动,甚至整个产业链和产业集群的发展,都是它们考虑的因素。”国资和产投的“算式”,都比PE、VC复杂得多,也与它们“高风险,高收益”的投资风格迥然不同。 无论国资还是产业投资人,都更注重“确定性”,青睐有收入、有利润、有增速的企业。尤其国资,据丁亚猛观察,一些基金并不单独设立投后管理团队,而是由主投的决策人一管到底,因此,他们往往“稳”字当头。如在2023年引入“新钱”的凌科药业,主要产品早期临床试验完成了近千例的验证,数据比某些上市公司新药项目的II期临床还多。针对特应性皮炎的适应症,商业化前景也相对明确。 仅靠一款新药或一张演示文稿,已经远不能让投资人下决心掏腰包。指向真实市场的投资,还要有成熟的掌舵者和健全的团队。2023年9月底,运动医学器械公司利格泰获得数亿元融资,且是由“国家队”领投。浩悦资本管理合伙人杨振军发现,公司创始人超过30年的管理运营经验和多次创业成功,为企业全面吸纳了研发、生产、销售等资深管理团队,才是投资关窍。 对于退出,国资和产业投资人看得反而没那么重,也不着急。IPO当然好,产业并购或老股转让他们也愿意。 他们的投资周期,往往能比传统的财务投资人拉得更长。甚至,一些产业投资人不退出,直接出手收购被投企业,从此长久相伴,只要这家企业能补充自家内部的产业链。 国资投医疗,还要进一步扩展到整个地方经济,企业自身的税收、就业只是一部分,因此撬动银行、保险等业务协同发展,它们同样看重。2023年完成Pre-IPO轮融资的迪赛诺,就是这样一家不断拓展产业链条的企业。成立20多年,这家原料药制剂一体化企业收入围绕抗病毒原料药制剂核心业务,不断拓展核酸药物原料和甾体药等新产业链,带动了大量就业。迪赛诺在Pre-IPO轮融资时吸引了国资大额度参与。“生产基地多点布局,让它收获了这些地方国资的好感。”刘浩分析。 从算财务账投资,走向算产业账资,2023年—2024年,携“新钱”而来的老玩家们,很清楚自己要什么,最终要形成产业赋能、推动行业升级。3增量+存量整合重塑医疗行业新格局“既要、又要、还要,不合适了”,刘浩曾劝某创新药企创始人“断舍离”。 就像一支部队,有人做将军,就要有人做小兵;有人做尖兵,也要有人打辅助。下一个十年,医疗企业想被投资者青睐,要么有做龙头的并购实力,要么有补齐产业链的赋能潜力,要么拥有真正的前沿创新能力。 1997年入行,在医疗产业浸淫十年转向投资,又从2014年起创立浩悦资本,发展成如今医疗行业交易量最大的投行,刘浩见过这个行业里太多浮沉。2008年的全球金融危机、2018年的上一轮“资本寒冬”,哪怕2015年,也有人因盲目跨界并购留下了一地鸡毛,商誉减值至今仍未完成。现在,不少创新生物药企和器械创始人都明白,新的节点到了。 被刘浩劝动的,是一位由科学家转型的创业者。原先,公司拥有至少十个产品管线,“每一个都像他的孩子一样,他都要。我们说,更成熟的产品就像是老大,在美国读大学、毕业了、自己找工作了,那可以跟父母远一点,独立生活甚至未来组建自己的家庭”。刘浩继续打比方,“那些更早期、更看好的产品线,就像企业家年幼的孩子,还在读幼儿园、小学,需要去近距离呵护。” 这位科学家听了劝,将一部分发展较好的核心资产分拆重组,获得了老股东新的注资支持,自己则在前述分拆企业中仅作为小股东,把更多精力专注于更喜欢的细分领域。出让原公司股份得到的现金,可以用来支持企业家这些更早期的资产。 分拆、重组、并购,都是比单纯的财务融资复杂得多的交易。对于这样的变化,丁亚猛认为,在医疗投资的新一个十年,这意味着更广阔的未来。“单纯靠信息不对称做生意,如果把效率做到足够高,也行。但新的十年,要接受的是产业的检验。” “复杂交易需要解决一些比较棘手的问题,对管理多方利益诉求和交易设计、达成能力都有很高的要求。”王俊峰认为,为企业和投资机构提供服务的投行角色变化,集中反映了这个行业未来的并购、整合趋势。 CVC基金全面收购西安怡康,就是这样的交易。它是中国西北地区最大的连锁药房,到2023年拥有超过1600家门店,位居中国药房百强榜第八位。但因资金等原因,发展一度遇到问题。2021年,CVC基金成为该公司的战略投资者;2023年,在集中力量优化大股东股权结构后,CVC百分百收购了它。丁亚猛和团队全程跟进了这两次交易。“现在企业发展得不错,连锁药店数已扩展至1700家,注册会员超过1600万人。”丁亚猛说。 上世纪90年代就进入中国的晨兴创投,则在评估是否要把已投资的部分企业,交予行业整合。“晨兴投资一直是长线策略,但现实来说,也不是所有公司都适合由我们这样的纯投资型机构长期拥有。比如有些企业药品上市了,我帮它卖不了大价钱,可能恒瑞、豪森可以,所以势必要把它‘嫁’出去。”黄璐对《财经》坦言。 虽然资本寒冬,但龙头企业还是敢于出手。浙江省最大的中药企业康恩贝正在寻找并购机会。康恩贝董事长胡季强表示,中国医药大健康产业的增速将进入一个相对平缓的时代,企业一定要内生外延齐头并进,充分发挥资本的力量,通过并购重组来加速发展。 康恩贝已为并购储存了“弹药”。2021年中,该公司找到浩悦资本,寻求拆分旗下从事眼科药品和眼健康消费品为主的业务板块珍视明。同年12月,珍视明以16.8亿元的价格转让42%股权,估值40亿元。据悉,珍视明将启动独立上市。通过并购整合谋发展,早已有之。2009年,全球金融危机发生不久,刚刚IPO的爱尔眼科开启频繁并购,从上市时的19家医院,到2021年拥有超过700家眼科医院和中心,年门诊量逾1000万人次。 如出一辙,2023年—2024年由中国医疗企业主导的并购,也会更多。这次,它们走得更远,走向了南美、中东、东南亚等新兴市场。 2023年,体外诊断企业颐坤生物并购巴西最大的体外诊断公司,全面接收它的团队、品牌、客户群。公司创始人张晟告诉《财经》,“加入后把我们的化学发光产品线向巴西转移,2024年中就可以完成仪器试剂转产。它也将成为首家具备此类产线的当地企业。” 在东南亚,颐坤生物选择于印尼自建工厂,从零开始做本地化并获该国生产质量管理规范证书,它也将成为印尼目前最完整规模最大的体外诊断公司。“当国内供需过剩,一定会形成企业的集体出海,全球化布局的趋势。”王俊峰认为,无论海外授权,还是并购,都将在下一个十年成为中国医疗投资的新趋势。2023年末,君联资本与康龙化成、康哲药业共同完成了对新加坡某制剂研发和生产合作机构(CDMO)业务工厂的收购。而对东南亚和海外商务拓展(BD)的布局,则始于两年之前,这亦是指向整合的谋篇布局。 正如刘浩所说,医疗投资过去的十年,是增量机会;未来十年,则是增量与存量整合并行,它将带来整个行业的价值重塑,推动行业整体价值大幅提升。这将是属于中国医疗产业新一个十年的未来之路。更多优质内容,欢迎关注↓↓↓
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