Ares Trading SA

欢迎关注凯莱英药闻 2024年10月23日，Aulos Bioscience（“Aulos”）在西班牙巴塞罗那举行的第 36 届 EORTC-NCI-AACR 分子靶点和癌症治疗研讨会上，分享了其主要候选药物 AU-007 的 1/2 期临床试验中2 期扩展队列的部分临床研究数据。 AU-007是一款新型的白细胞介素 2 (IL-2)治疗抗体，是第一个利用人工智能设计的进入人体临床试验的人类 IgG1 单克隆抗体，具有同类最佳的治疗潜力；公司计划于今年晚些时候展示新的 2 期临床疗效和安全性数据，特别是在黑色素瘤和肾细胞癌方面。 关于最新研究数据 本次研讨会上，主要披露了AU-007的药效学、药代动力学、安全性和临床疗效的数据，结果显示： 使用该药物后调节性T细胞（Treg）减少；在不同剂量水平、肿瘤类型和治疗线的患者中，外周血Treg计数的下降与更长的无进展生存（PFS）相关。 随着皮下给药剂量的增加，观察到干扰素-γ(IFN-γ)和效应T细胞（Teffs）的增加。 在安全性上，低剂量时毒性可控，在评估的所有剂量水平下均无血管泄漏综合征或肺水肿。 药代动力学数据显示，没有证据表明它具有中和抗药物抗体（ADA）的活性，半衰期大约超过15天。 关于AU-007 AU-007 由 Biolojic Design 创建，对IL-2的CD25结合部分具有高度选择性。 不同于其它IL-2治疗药物，AU-007通过阻止外源性或由T细胞分泌的IL-2与T细胞上的三聚体受体结合，同时仍允许IL-2结合并扩增T细胞和NK细胞。这可以防止由其他基于IL-2的治疗引起的负反馈回路，并使免疫系统偏向于激活而不是抑制。 此外，AU-007 还可阻止 IL-2与嗜酸性粒细胞、血管和肺内皮上的含 CD25 受体结合，从而显著减少与高剂量 IL-2 治疗相关的血管渗漏综合征和肺水肿。 根据2024年5月披露其在晚期实体瘤患者中的研究显示： 一名接受抗 PD-1 治疗后病情进展的鼻咽癌患者出现确认的部分缓解（减少 32%）； 非小细胞肺癌、膀胱癌、头颈癌、结直肠癌 (CRC) 和肾癌患者的肿瘤出现萎缩； 一名接受抗 CTLA-4 + 抗PD-1 治疗后病情进展的黑色素瘤患者，靶肿瘤减少了 48%； 一名微卫星稳定性 CRC 患者在第一个周期治疗后肿瘤萎缩了 26%； 患者血清 Treg 和嗜酸性粒细胞减少，而 NK 和 CD8 细胞计数呈上升趋势。 所有药物相关不良事件 (AE) 均为1 级或 2 级。最常见的药物相关不良事件是发热（18%）、疲劳（16%）、恶心（14%）、淋巴细胞减少（8%）和发冷（6%）。两名患者出现一过性 2 级药物相关严重不良反应：发热和细胞因子释放综合征；两名患者均继续治疗。 此外，公司于2024年5月与默克的瑞士子公司Ares Trading签署了一项新的合作与供应协议；根据协议条款，默克将向Aulos免费提供Bavencio（PD-L1抗体），用于在Aulos的AU-007治疗实体瘤癌症的1/2期临床试验的额外2期队列中，评估Bavencio与AU-007和低剂量皮下注射醛固酮的联合用药情况。公司称，Bavencio可与AU-007产生独特的机理协同作用，通过称为ADCC的过程调动自然杀伤细胞杀伤肿瘤细胞，同时还能干扰抑制效应T细胞的PD-L1/PD-1检查点，有望创造出一种强大的联合治疗方案，可根除多种癌症类型的肿瘤细胞。 关于IL-2药物 IL-2也称为T 细胞生长因子，是一种主要由活化的T 细胞，尤其是CD4+T 辅助细胞产生的多功能细胞因子，IL-2 通过与不同细胞上IL-2 受体的结合，在免疫反应中介导多重作用：1）IL-2 具有免疫系统刺激作用，可以刺激T 细胞和天然杀伤（NK）细胞增殖和分化；2）IL-2 能够促进免疫抑制性CD4+CD25+调节性T 细胞（Treg）的维持，在患者中引起由激活的Treg 细胞导致的免疫抑制。 功能性IL-2 受体（IL-2R）的3 种亚基具有不同的亲和力和信号传导功能。其中，IL-2Rα又称为CD25， IL-2Rβ 又称为CD122，IL-2Rγ 又称为CD132。IL-2Rβ/γ异源二聚体复合物具备中等亲和力（ Kd=1nmol/L ）， IL-2α/β/γ 异源三聚体复合物具备最高亲和力（Kd=10pmol/L），以上复合物主要启动JAK/STAT5、PI3K/Akt/mTOR 和MAPK 三种信号通路，在细胞生长、存活、分化和免疫中起着关键角色。 目前，IL-2 药物开发历程不断进阶，主要的开发类型包括：1）免疫调节剂，例如重组IL-2、突变IL-2、受体偏向性IL-2 和靶向CD-25 抗体被开发出来调节IL-2 信号；2）递送细胞毒素，例如抗CD25 RIC，抗CD25 IT 及ADC 药物。 在交易上，早在2018 年，BMS 以36.5 亿美元拿下Nektar 的偏向性IL-2 候选药物的部分权益；2019 年赛诺菲以25 亿美元收购Synthrox，其中核心资产包括重组IL-2 THOR-707；2020-2023 年，国内外陆续有多家企业针对IL2 药物进行交易。尽管各家开发思路不同，但是针对IL-2偏向剂，企业开发思路多为降低IL-2Rα结合力，目前临床数据并不乐观。 关于Aulos Aulos是一家免疫肿瘤学公司，致力于通过一流的IL-2疗法引导患者的免疫系统杀死肿瘤细胞，从而彻底改变癌症患者的治疗。该公司由Biolojic Design和Apple Tree Partners (ATP)创立，由人工智能、抗体开发和癌症免疫疗法领域的先驱领导。 参考资料 1、公司官网 2、国联证券 3、智药邦 感谢关注、转发，转载授权、加行业交流群，请加管理员微信号“hxsjjf1618”。 “在看”点一下

Combination of novel IL-2 therapeutic AU-007, Bavencio® (avelumab) and aldesleukin in Phase 2 cohort of AU-007 clinical trial to build on compelling preclinical evidence of eradication of solid tumors LARKSPUR, Calif.--(BUSINESS WIRE)-- Aulos Bioscience, an immuno-oncology company working to revolutionize cancer care through the development of potentially best-in-class IL-2 therapeutics, today announced a new collaboration and supply agreement with Ares Trading S.A., a Swiss subsidiary of Merck KGaA, Darmstadt, Germany, for use of Bavencio® (avelumab) in a clinical study of its lead human monoclonal antibody candidate, AU-007. Under the terms of the agreement, Merck KGaA, Darmstadt, Germany will provide Aulos with a free supply of Bavencio to evaluate in combination with AU-007 and low-dose, subcutaneous aldesleukin in an additional Phase 2 cohort of Aulos’ Phase 1/2 clinical trial of AU-007 in solid tumor cancers. Bavencio is a human anti-programmed death ligand-1 (PD-L1) antibody approved for use in multiple clinical indications. “We are excited to embark on this clinical trial collaboration with Merck KGaA, Darmstadt, Germany, which will enable our team to further investigate AU-007 in tandem with an anti-PD-L1 antibody, based on positive preclinical results,” said Aron Knickerbocker, Aulos Bioscience’s chief executive officer. “We believe Bavencio may offer distinct mechanistic synergy with AU-007 when compared to other immune checkpoint inhibitors because it is the only approved anti-PD-L1 antibody that has effector function and engages natural killer cells to kill tumor cells by a process known as ADCC, while also interrupting the PD-L1/PD-1 checkpoint that inhibits effector T cells. This unique pro Bavencio, along with the ability of AU-007 and aldesleukin to accelerate the activation and expansion of effector T cells and natural killer cells, holds promise for creating a powerful combination therapeutic regimen that may eradicate tumor cells in multiple cancer types.” AU-007 is the first human IgG1 monoclonal antibody designed using artificial intelligence to enter a human clinical trial. In preclinical studies, strong anti-cancer activity, including complete tumor eradications, was observed when AU-007 was dosed in combination with a single loading dose of human interleukin-2 (hIL-2) and an anti-PD-L1 surrogate of avelumab. A Phase 1/2 study is currently evaluating AU-007 and is enrolling patients with unresectable locally advanced or metastatic cancer at multiple clinical trial site locations in the United States and Australia. Interim data from the Phase 1 portion of the study indicate that AU-007 is the only IL-2 therapy ever to demonstrate an overall trend in decreasing regulatory T cells (Tregs) and eosinophils, with encouraging early signs of anti-tumor activity. Aulos plans to present additional Phase 1 data and preliminary Phase 2 data, with a focus on melanoma and renal cell carcinoma, at an upcoming medical conference. The company anticipates commencing patient enrollment in the Phase 2 cohort studying Bavencio with AU-007 and aldesleukin in the second half of 2024. About AU-007 AU-007 is a computationally designed, human IgG1 monoclonal antibody that is highly selective to the CD25-binding portion of IL-2. With a mechanism of action unlike any other IL-2 therapeutic in development, AU-007 leverages IL-2 to reinforce anti-tumor immune effects. This is achieved by preventing IL-2, either exogenous or secreted by effector T cells, from binding to trimeric receptors on regulatory T cells while still allowing IL-2 to bind and expand effector T cells and NK cells. This prevents the negative feedback loop caused by other IL-2-based treatments and biases the immune system toward activation over suppression. AU-007 also prevents IL-2 from binding to CD25-containing receptors on eosinophils, as well as vasculature and pulmonary endothelium, which may significantly reduce the vascular leak syndrome and pulmonary edema associated with high-dose IL-2 therapy. To learn more about the AU-007 Phase 1/2 clinical trial program, including study locations in the United States and Australia, please visit ClinicalTrials.gov (identifier: NCT05267626), (U.S.) and (Australia). About Aulos Aulos Bioscience is an immuno-oncology company working to revolutionize cancer patient care through best-in-class IL-2 therapeutics that direct patients’ immune systems toward killing tumor cells. Matching world-class machine learning from co-founder Biolojic Design with an in-depth understanding of the immune system, Aulos’ initial clinical candidate, AU-007, is a computationally designed human antibody that harnesses the power of IL-2 to induce tumor killing while limiting the immunosuppression and toxicities typically associated with this validated pathway. The company was founded by Biolojic Design and Apple Tree Partners (ATP) and is led by pioneers in the field of artificial intelligence, antibody development and cancer immunotherapies. For more information, visit , X (@AulosBioscience) and LinkedIn.

3 月 28 日，德国默克宣布，已与辉瑞终止了关于 PD-L1 单抗阿维鲁单抗（BAVENCIO）的全球合作，重新获得该药权益。这两家公司在 2014 年达成阿维鲁单抗合作，如今在 9 年合作后最终分手。这也反映出 PD-(L)1 单抗赛道如今国内外格局基本已定的特点，由几家大头引领，后发者往往需要重新调整自己的定位和策略。当前接棒 PD-(L)1 的热捧「明星」赛道已经转向 ADC。 交易及项目状态截图来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）在 2014 年达成交易之时，阿维鲁单抗刚刚处于临床 I 期。两家公司共同推进，最终在 2017 年 3 月赢得全球首批，后又陆续在欧洲和日本上市。2022 年度，阿维鲁单抗的全球销售额是 9.14 亿美元，仍在同比大涨当中。阿维鲁单抗全球销售数据趋势截图来自 Insight 数据库（http://db.dxy.cn/v5/home/）6 月 30 日之后，默克表示，将通过其附属公司 Ares Trading SA 全面控制阿维鲁单抗的全球商业化。辉瑞将收取 15% 的特许权使用费。对于已经在进行的临床试验，两家公司将继续推进，后续将启动的其他研发活动则由默克控制。免责声明：本文仅作信息分享，不代表 Insight 立场和观点，也不作治疗方案推荐和介绍。如有需求，请咨询和联系正规医疗机构。编辑：加一PR 稿对接：微信 insightxb投稿：微信 insightxb；邮箱 insight@dxy.cn点击卡片进入 Insight 小程序国内审评进度、全球新药开发…随时随地查！多样化功能、可溯源数据……Insight 数据库网页版等你体验点击阅读原文，立刻解锁！