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非酒精性脂肪肝炎(Nonalcoholic Steatohepatitis,NASH)是一种由非酒精性脂肪肝(Nonalcoholic Fatty Liver Disease,NAFLD)进展而来的严重慢性肝脏疾病。根据流行病学调查,全球的NAFLD患病率约为25%,其中10% - 30%最终会发展为NASH,这意味着全球的NASH患者在1.9亿至5.8亿之间[1]。
2020年,NASH全球药物市场增涨至19亿美元,并有望在2025年突破百亿大关,开发NASH药物的市场前景极为可观。虽然NASH药物需求的蛋糕越来越大,然而,目前为止尚未有NASH适应症的药物批准上市。
2018年维生素E和吡格列酮获得FDA优效评价,但中国临床诊疗指南并未推荐该用药方案,原因是其在日本中心的试验结果不理想,且药物长期用药有中毒风险。其他临床应用有一定时间的药物,他汀类和贝特类降脂药、二甲双胍等药物对NASH的疗效也均未在《中国非酒精性脂肪肝病防治指南》中得到认可[2]。适用脂代谢异常的药物用于NASH治疗还需要进一步的上市后临床试验验证。
真正可改善肝代谢、改善炎症和逆转纤维化的NASH治疗药物仍在被全球市场期待。本文将梳理NASH药物的研发进展。
NASH治疗药物作用机制可以分为四类:改善糖脂代谢异常、缓解肝脏炎症、降低脂肪毒性减少肝细胞死亡以及抑制或改善肝纤维化,对应NASH的病理状态[1]。值得注意的是,药物的作用机制并不是单一的,同一种药物可以通过多种作用机制治疗或缓解NASH,如FXR激动剂除了能改糖脂代谢异常状态,还具有抗纤维化的作用。
NASH的真正病因是体内代谢失衡,因此针对糖脂代谢开发的靶点及对应进入临床试验的药物最多,这种倾向从全球著名药企NASH在研管线布局中即可瞥见。但从NASH病理的复杂性可看出,未来的NASH药物处方可能类似其他营养代谢疾病,倾向于多机制调节药物或多种药物联合用药。
临床试验情况
针对NASH开展的临床试验大多集中在临床I期(65例)和II期(155例),临床III期的开展数量相对较少,仅20例。靶点布局方面FXR激动剂、GLP1类似物在研发热度上远超其他靶点。
值得注意的是,闯入临床III期决赛圈的药物,多在其他适应症中已成功获批上市。例如在美国被临床诊疗指南推荐有限度用于NASH病人的FXR激动剂[3]奥贝胆酸上市适应症为胆汁性肝硬化;诺和诺德的明星药GLP-1类似物semaglutide已获批二型糖尿病和肥胖症;同样的还有糖尿病药PPARγ激动剂吡格列酮和SGLT2抑制剂恩格列净等,实际上均为已上市药物,重新就NASH适应症开展临床试验。该部分药物由于安全性已被充分验证,因此即使对NASH的疗效不佳,部分也在临床诊疗指南中被酌情推荐使用。
真正以NASH为主要适应症进入临床III期的未上市药物只有Madrigal的THRβ激动剂Resmetirom,该药原研公司为Roche。其他针对NASH开发新药、新靶点大多数还处在早期的临床概念验证或药效验证阶段,有效性还等待临床试验进一步讨论
临床阶段药物的靶点前10位集中针对改善糖脂代谢异常,FXR、GLP-1R、PPAR为临床试验申报数最多的药物靶点。
药物类型分布
不追热点,另辟蹊径是否又能摘得桂冠呢?生物制药、siRNA技术或许为NASH治疗药物带来新的可能,另外通过调节肠道菌群纠正人体正常糖脂代谢的策略也被考虑用于NASH治疗。
生物制药产品拥有药代清晰、非靶效应少的优势,小RNA药物能够靶向一些难以成药的靶点,肠道菌调节治疗代谢疾病这一概念也在今年来被广泛认可。
生物药以GLP-1R和FGFs类似物居多,另外Cytodyn的CCR5单抗Leronlimab进入临床II期,Merck和Ngm Biopharmaceuticals合作的GDF15类似物NGM395进入临床I期。
小RNA药物方面,针对HSD17B13的RNA干扰药物包括Aligos Therapeutics与GSK合作开发的ARO-HSD和Alnylam Pharmaceuticals同类药物ALN-HSD进入临床II期;百时美施贵宝和Nitto Denko Corporation靶向HSP47的小RNA也进入临床II期;Aligos Therapeutics与Merck今年1月也宣布会加大合作开发适用于NASH的siRNA药物。
肠道菌疗法方面,慕恩(广州)生物科技有限公司开发的胃肠道微生物调节剂MNO-163处在临床前阶段;LISCure Biosciences的细菌替代物LBP6在临床I期;Mikrobiomik Healthcare开发的MBK-01进入临床II期,均探索肠道菌群调节糖脂代谢的可能性。
生物制药、siRNA技术与肠道菌调节技术打破不可成药靶点的铠甲,在NASH药物开发路程上另辟蹊径。
优效或积极评价药物
截止目前为止共有24项NASH相关临床试验获得优效或积极评价,试验集中在II期临床。在获得优效或积极评价的药物看见了更多新靶点的面孔。受试药物的靶点仍然集中在糖脂代谢调控。
开发企业中,辉瑞凭借果糖激酶抑制剂PF-06835919、DGAT1/2抑制剂Ervogastat和ACC抑制剂Clesacosta 3款药物拔得头筹,ervogstat和clesacostat的组合疗法在2022年5月更是活得FAD授予针对伴纤维化的NASH适应症快速通道资格;诺华凭借SGLT1/2双重抑制剂Licogliflozin和DGAT1抑制剂Pradigastat 2款药物紧随其后。
Conatus开发的一款caspase抑制剂Emricasan通过降低脂毒性保护肝脏细胞,成为众多优效受试药物中唯一不针对代谢调节机制的药物,只可惜虽然获得了积极评价,但最终试验结果仍然没有显示药物有改善患者NASH和先前存在肝纤维化的患者的肝脏炎症或纤维化的能力。
值得注意的是这些试验中目前只有3例继续往前推动,且除了已上市药物奥贝胆碱和二甲双胍外,继续挺入临床III期的只有Inventiva的泛PPAR激动剂Lanifibranor,该药物已获得FDA突破性疗法称号,今年1月刊登在《柳叶刀》子刊上的文章明确Lanifibranor对改善肥胖病人NASH评分的效果,是NASH药物开发赛道上的一名热门选手[4],国内正大天晴已正式引进该药。
除了Lanifibranor外,2022年还有不少NASH新靶点治疗药物临床研究的好消息:
今年1月89bio的FGF21类似物pegozafermin在一项1b/2a期概念验证临床试验中获得积极结果。
2月Axcella Therapeutics新药AXA1125获得FDA授予的快速通道资格,适应症为NASH伴肝纤维化;AXA1125是一种代谢调节剂,目前已进入临床II期。
5月Gilead的ACC1、ACC2双重抑制剂宣布了II期临床试验的积极结果。9月,Akero Therapeutics的FGF21类似物efruxifermin在2b期临床试验中也取得积极数据。
真正以NASH为适应症开发的药物陆续取得捷报,未来NASH用药有望突破老药新用的局限,呈现靶点及药物百花齐放的局面。
根据药渡数据,处于IND申报阶段之前,靶点明确的NASH药物共85例(除却无进展及终止项目)。前10位布局的靶点基本与进入临床III期的靶点一致。
结合临床试验进展,不难看出FXR激动剂、GLP-1R激动剂和PPAR的赛道十分火热。学术界广泛认可这3类靶点治疗机制,《柳叶刀》子刊今年发表的1篇文献认可了这3类靶点对NASH的治疗作用[4]。
然而,众多企业对热门靶点布局,也注定在这些管线中终将有一大部分将面临失败或失去市场空间。开辟新药物类型,如抗体药、siRNA药物靶向难以成药靶点或自主开发新靶点或许才是后起之秀们反超的唯一办法。
FXR激动剂
FXR,法尼酯x受体,激活FXR可以抑制胆固醇7α羟化酶,从而减少胆汁酸的生成;上调肝细胞上的胆盐输出泵,从而增强胆汁酸从肝细胞向胆小管转运;下调肝脏牛磺酸钠协同转运体,增加胆汁酸在肝中的的重吸收;上调回肠胆汁酸结合蛋白,增加胆汁酸在肠中的重吸收。以上各种调控最终使得脂肪吸收量减少。
此外激活该受体可以降低血浆甘油三酯,提升HDL水平。Intercept开发的奥贝胆酸是最有望在众多FXR抑制剂中突出重围获得NASH适应症批准的药物。虽然临床瘙痒副作用一直为人诟病,同时国内临床指南并不承认其对NASH的疗效,2020年奥贝胆碱申请NASH适应症上市更是被FDA拒绝,但今年Intercept宣布奥贝胆酸III期临床试验终于达到试验主要终点,再次申报获批的概率大大增加。
推荐项目:项目合作|FXR激动剂
FGFs类似物
FGF21、FGF19由胆汁酸与FXR结合后经肠道内释放。修饰后的FGF类似物不具有刺激增殖和致癌性质,而保留了其对脂肪代谢的调控作用。比起FGFs类似物具有胰岛素增敏和抗肝脏纤维化的作用,对肝硬化也有效果。
89bio的FGF21类似物pegozafermin在临床1b/2a期结果中获得积极评价,诺和诺德的FGFs调节剂NN-9499目前已进入临床II期,国内东阳光生物药研发有限公司开发的HEC-88473也正在开展临床I期试验。
GLP-1R激动剂
胰高血糖素样肽GLP-1,可激动GLP-1R有促进胰高血糖素降解,抑制胰高血糖素分泌,增加胰岛素的分泌,提高机体胰岛素敏感性的作用,是目前常用的抗糖尿病药。
最近研究表明,GLP-1类似物具有减重效果,已获FDA批准肥胖症、超重等适应症用于减肥。肥胖会导致糖脂代谢异常,加重NASH病情,因此GLP-1R激动剂也是潜在的NASH治疗靶点。然而诺和诺德的GLP-1类似物semaglutide今年也宣布其针对NASH开展的临床II期试验没有达到理想终点。但这并不意味着GLP-1R激动剂的策略彻底失败。
糖脂代谢是一个复杂的过程,接受着众多激素的调控,Altimmune、Zealand Pharma和道尔生物研发的GLP-1R/GIPR双重激动剂,或者多种NASH靶点药物联用都有可能让GLP-1R激动剂突破重围成为首获批NASH适应症的药物。
PPAR(α、γ、δ)激动剂
PPAR(α、γ、δ)是一类过氧化氢酶体增殖物激活受体。激活PPARα可以促进脂肪酸氧化和促进脂肪细胞分化。激活它可以增强脂蛋白脂酶的活性加速脂蛋白的分解,同时也能减少肝脏中脂蛋白的合成,从而降低血脂(降低甘油三酯,提升HDL)。贝特类降脂药,为其临床使用的激活剂,主要通过纠正血脂异常来发挥抗动脉粥样硬化作用。
PPARγ正常情况下由游离脂肪酸激活并促进胰岛素分泌。吡格列酮就是常用的PPARγ激动剂,虽然它对该靶点的激活作用较弱,但是其对mTOT也有一定作用,使得其在NASH可能中有疗效,目前已进入III期临床,试验其联合维生素E治疗NASH的效果。然而使用该类药物有体重增加、增加骨折风险和体液潴留的副作用。
然而在国内临床诊疗中对PPARα和γ的治疗效果有所保留,并未推荐用于NASH治疗。PPARδ在巨噬细胞和kupffer细胞中均有表达,激活它可以抑制炎症。但是单纯激活该靶点也会引起能量代谢异常,导致类似胰岛素抵抗的代谢综合征出现。
由于单独激动某一亚型的PPAR受体均有局限性,目前NASH的药物开发策略是开发泛PPAR多亚型激动剂,Inventiva的PPAR三重激动剂Lanifibranor在临床II期获得有效,有望完成III期试验顺利上市;国内的杭州百诚医药科技股份有限公司布局PPARα和δ双重激动剂;深圳微芯生物科技股份有限公司原研PPAR三重激动剂西格列他。
然而,Genfit的PPARα和δ双重激动剂Elafibranor在III期试验中期没有达到试验预期,它的失败给PPAR激动剂对NASH的开发蒙上了不确定性,但也能为PPAR激动剂临床试验方案提供经验。
THRβ激动剂
THRβ,甲状腺素受体β,它的激活除了产生甲状腺素的相关功能,还被证明具有降低脂毒性物过载的作用,并能够调节血脂,使肝脏快速“去脂”。
Madrigal Pharmaceuticals开发的THRβ激动剂Resmetirom已进入临床III期,2019年《柳叶刀》杂志已发表其II期临床试验结果,充分肯定其有效性,不良反应为中轻度可耐受[5]。
Viking Therapeutics的VK2809在II期临床取得出色结果,目前多国II期试验在同步开展,试验有望在2023年12月结束。
ACC1、ACC2抑制剂
ACC,乙酰辅酶A羧化酶。参与脂肪酸的重头合成过程,抑制脂肪的氧化。抑制它的活性可以减少脂肪酸的生成。有研究表明它的抑制会引起SREBP-1代偿性激活,阻碍脂肪酸进一步生成甘油三酯,减轻高甘油三酯血症。
Gilead Sciences的ACC1、ACC2双重抑制剂GS-0976管线进度到临床II期并于今年5月获得积极结果;辉瑞的Clesacostat单用已完成II期临床试验,与DGAT1、DGAT2双重拮抗剂Ervogastat联用的II期试验更是得到优效评价并获得FDA快速通道资格。这些成功弥补了辉瑞PF-05175157和默沙东MK-4074失败的阴霾,重新让ACC抑制剂走上NASH治疗的赛道。
CCR2、CCR5拮抗剂
CCR2-CCR5信号轴,可以放大肝脏内的非特异性免疫响应,并引发炎症,从而使肝星形细胞激活,肝脏发生纤维化。拮抗信号轴被认为是逆转、改善纤维化,降低炎症防疫的手段。Tobira和Takeda原研的CCR2-CCR5双重拮抗剂Cenicriviroc曾在临床II期试验中失败,然而数据再分析显示出其抗纤维化作用,并被艾尔建收购继续开展III期临床试验,目前试验已终止,但具体结果分析尚未公布。Cenicriviroc和诺华FXR激动剂Tropifexor联用方案也在II期试验中。国内广东众生药业和药明康德也共同布局了CCR2、CCR5拮抗剂WXSH-0213。
DGAT1、DGAT2
DGAT-1、DGAT-2是一种甘油酰基转移酶,主要作用机制是使二酰甘油加上脂肪酸酰基形成三酰甘油,参与脂肪代谢,脂类在组织中扮演重要角色。辉瑞的DGAT1、DGAT2双重抑制剂Ervogastat,Ionis Pharmaceuticals的DGAT2抑制剂IONIS-DGAT2Rx均已走上临床II期。青岛黄海制药的DGAT-1抑制剂WXFL-50010210已获得中国I类新药称号,目前处在临床I期。
SUMMARY
小结
NASH作为严重慢性代谢性疾病,其病因复杂,但最终带来的结果是肝脏糖脂代谢紊乱,肝纤维化及肝功能受损,引发肝硬化甚至诱发肝癌。NASH目前的药物需求市场巨大,然而尚未有获批NASH适应症的药物,我国临床诊疗指南并不承认常用的糖尿病、高血脂药物对NASH的治疗效果。
所幸NASH的药物研发火热,处于临床III期、II期药物种类和靶点类型数目众多,联用方案也已开展临床试验,不少药物获得FDA快速通道资格,相信在不久的将来NASH适应症药物将会陆续上市。面对NASH复杂的病理状态,未来很有可能迎来多药或多靶点治疗NASH的用药局面。
精彩内容日前,国家药监局官网显示,乐普药业以仿制4类报产的硝苯地平控释片获批,视同过评。米内网数据显示,硝苯地平控释片在2022年中国公立医疗机构终端销售额超过50亿元,是高血压用药TOP1产品。来源:米内网项目进度数据库硝苯地平控释片由拜耳研发,适用于高血压、冠心病、慢性稳定型心绞痛(劳累性心绞痛)。近年中国公立医疗机构终端硝苯地平控释片销售情况(单位:亿元)来源:米内网中国公立医疗机构药品终端竞争格局硝苯地平控释片在2022年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院(简称中国公立医疗机构)终端销售额超过50亿元,是高血压用药TOP1产品,拜耳的市场份额最大。硝苯地平控释片过评情况来源:米内网一致性评价进度数据库米内网数据显示,硝苯地平控释片有18家企业拥有生产批文,扬子江药业、华海药业、立方制药等17家国内药企过评。亚宝药业集团、青岛黄海制药、山东新时代药业等9家企业均以仿制4类报产在审,获批后视同过评。截至目前,乐普医疗在高血压用药领域已拥有11款产品生产批文,硝苯地平控释片、苯磺酸氨氯地平片、氯沙坦钾氢氯噻嗪片、缬沙坦氨氯地平片(Ⅰ)、缬沙坦胶囊均是2022年中国公立医疗机构终端高血压用药TOP20产品。资料来源:国家药监局官网,米内网数据库注:米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》,统计范围是:中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院,不含民营医院、私人诊所、村卫生室;上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。如有疏漏,欢迎指正!本文为原创稿件,转载请注明来源和作者,否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ:412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦
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最新最热的医药健康新闻政策11月6日早上,连日来异常升温终于回归了正常凉意的上海,迎来了第九批国家集采。在临开标前一刻,仍有企业在商定,最终要选取哪个报送价格方案。第九批国家药品属于前几批国采中规模最小的一次,但竞争激烈程度远超前几批集采。42个品种中,符合申报资格企业数≥10的品种数达20多个。挤进集采只是第一步,它们更强烈的目的是抢夺报量大的省份的市场份额——报量高和报量低的省份,市场可能会相差上百倍。42个品种,22个品种为注射剂,其销售渠道基本都在医疗机构,一旦无缘参与集采,那意味着基本失去赖以生存的市场,这注定了集采一战的激烈性。“市场比利润重要。”有现场企业坦言,已做好了这样的打算:靠中集采来打开产品的知名度,以期能再和客户“合作一些别的产品”。而若不中,没有销售,市场与利润将“双输”。一家高端制剂企业代表称,虽然集采对于高端制剂来说降价压力较大,但一旦进入集采,产品的市场认可肯定会大大提高。该企业产品最终在本次国采中顺利中标。下午4点半左右,中标结果陆续出炉——41种药品采购成功,拟中选药品平均降价58%,降价幅度仅次于此前最高纪录4+7试点后的第一次国采(59%)。预计每年可节约药费182亿元。投标企业拟中选比例约78%,平均每个品种有6.5家企业拟中选。一家南方药企以低于竞争对手3毛钱的微弱优势挤到了顺位第二,成功借由集采抢占到了报量可观的省份,企业极大可能实现以价换量,前来投标的员工认为这次运气太好了。但与他所在注射剂企业长远转型阵痛相比,这份喜悦却显得平静而克制,大部分注射剂企业已经没有什么新的利润空间大的品种。另一家北方药企没有这么幸运,三个产品竞选,却只有一个中标,顺位的名次也不太理想。那些刚过一致性评价却失标的注射剂产品几乎没有零售药店、医药电商的市场扩展的可能性,这家公司掌舵者如今要应付的是如何攻占份额较少民营市场,又如何寻找到增量来弥补这些没有进入集采的产品在一致性评价上的成本投入。在此次集采规模前三的品种中,原研的退出,可能对于国产药企来说,是除了延长采购周期之外,另一个好消息。但这些瓜分到原研药市场的药企们,尤其是注射剂企业们,面对转型与集采带来的阵痛仍旧存在。一些仿制药企已经不再把集采作为逆袭的唯一手段,在严峻的生存考验之下,这些企业需要布局的战略方向,远不止于集采。-01-前三大品种原研均未中标集采又一次引起了新一轮市场洗牌。作为此次集采42个品种中市场规模最大的品种,去年销售额高达39亿元,雷贝拉唑口服常释剂型吸引了11家药企竞争,8家中标企业中,珠海润都制药以每粒0.22元的价格第一顺位中标。在此之前,济川药业以41.07%的市场占有率稳坐第一把交椅,原研卫材则是以16%的市场占有率位列第二,第三才是珠海润都。此次集采,卫材出局,济川药业成为最后一家中标企业。8家中标企业中,山东新华制药、江西山香药业、上海安必生制药、湖南九典制药此前在雷贝拉唑口服常释剂型上没有多少市场份额。重庆药友在10月27日,刚拿到雷贝拉唑的批件,今天以每粒0.3元——仅次于珠海润都的报价,在集采中脱颖而出。第二大品种丙泊酚注射剂的行业排位同样被改写。作为一款麻醉镇静药物,此前市场由跨国药企掌控。其中,阿斯彭制药占据35%的市场份额;费森尤斯卡比的市场份额占比22%。西安力邦、四川国瑞等国产药企位列其后。但此次集采,跨国药企全部退出,整个市场将由四川国瑞、广东嘉博、西安力邦、江苏盈科和辰欣药业瓜分。这5家药企的报价极为接近,甚至只差几毛钱。卡泊芬净注射剂,作为此次集采的第三大品种,年销售额超过23亿元。原来市场竞争格局中,默沙东一家独大,市场占有率高达61%。此次集采,默沙东退出。广州一品红、齐鲁、恒瑞、正大天晴、海思科、海南海灵6家抢占市场。乙酰半胱氨酸颗粒剂的院内市场一家独大的局面也同样消失。坐拥近99%的份额的赞邦制药(意大利制药企业赞邦集团投资)此次未中标,取代之的是赛力克、康恩贝、华信制药、九典制药、众延医药入场。数据显示,2023上半年院内市场中,乙酰半胱氨酸颗粒剂已经接近1.7亿的规模,同比上涨54%。在ED用药枸橼酸西地那非口崩片的竞标中,报价74.5元、原价128元的原研辉瑞没有中标,齐鲁制药、河北龙海、科伦药业、景时药业、青岛黄海以10元左右——不足辉瑞价格的七分之一中标。有意思的是,印度瑞迪博士实验室有限公司,一家印度仿制药企参与了氟维司群注射剂的集采竞标,最终败于恒瑞、正大天晴、豪森等国内仿制药巨头。中国的仿制药巨头们则是在氟维司群注射剂上抢占到了阿斯利康的市场份额。4款竞争最激烈的注射剂,葡萄糖酸钙注射剂、缩宫素注射剂、头孢替安注射剂、特利加压素注射剂过评企业均达10家及以上。艾司洛尔注射剂型、右雷佐生注射剂、氟马西尼注射剂、阿昔洛韦注射剂型符合条件企业数均有5家,竞争格局还算较好。注射剂院内销售为主的独特性,让不少药企不遗余力赶在集采前上市,压线获得报名资格。胞磷胆碱钠注射液,几天内新增5家刚过一致性评价的企业,品种的竞争企业数达到14家之多。最终湖北津药以一支注射剂6毛5的低价成为顺位第一。-02-最大亮点:采购周期延长,规范批件转让,中选价格协同与前八批国家集采不同的是,第九批国家集采的采购周期长达4年,是目前九批集采中采购周期时间最长的一次。4+7带量采购的周期只有一年,第八批国采标期为两年半。有注射剂品种参与企业代表称,参加了几次国采,这一次的报送价格降幅是最大的,“结果执行时间有史以来最长,执行4年,上海牵头的14省国采接续联盟又续约3年,一共7年,不中真的不行。”该企业代表表示,第二批国采时,大家还抱有希望“集采不中可以续约再搏一搏”,而结果证明,国采结果和预约中选企业结果基本一致,“一定要中,不然续约也没希望。”“如果价格合理,采购周期延长,对于药企而言肯定是有吸引力。”一家参与中标的注射剂企业负责人坦言。但这也会加剧竞标激烈程度,因为一旦落标,企业将失去市场长达4年之久。相较于前八批集采,第九批国采市场规模为历次国采最小。其中,年销售额过30亿元的大品种只有雷贝拉唑口服常释剂型和丙泊酚注射剂。而前八批中每批都有年销售额大于40亿元的大品种。但每一个品种中,符合申报资格企业数却是历次以来较多。“越多的企业中标,分的省份就越少。”一家药企负责人认为,政策是为了温和降价,给更多企业入场的机会,避免它们杀出地板价。但在这种机会之下,中国人骨子里还是会把事情做到没有退路。为了抢夺报量多的省份,实现以价换量,企业最终会采取低价取胜策略。“规范批件转让,中选价格协同是第九批集采最大的亮点。”一位接近医保局的行业人士强调。政策的确在着力解决持有药品上市许可持有人B证的监管和围标、串标等问题。B证,是药品上市许可持有人委托他人生产需要取得的药品生产许可证。据上海阳关医药采购网发布的《全国药品集中采购文件》显示,中选企业向药监部门申请变更或增加生产企业时,受委托生产企业需满足采购文件的产能要求,且能够稳定足量供应。如果中选企业有4家或4家以下的,中选企业不得将受委托生产企业转为其他中选企业的受委托生产企业。这意味着,持有B证的药品上市许可持有人可以参与集采,但受委托的生产企业必须具备相应的供应能力。为防止企业合谋、围标、串标等违法违规行为,《全国药品集中采购文件》规定,申报同品种的不同企业,具有关联关系的企业只允许1家申报;或具有关联关系的企业可自愿组成联合体作出承诺,授权其中一家企业为代表进行联合申报。文件列举了具有关联关系企业的四种情况,包括企业负责人为同一个人或存在直接控股、管理关系;工信部《2021年中国医药统计年报》显示,存在隶属关系的企业;企业之前存在该品种有效注册批件转让的情况;该品种存在境外药品上市许可持有人境内代理人关系的企业。-03-没有退路的注射剂国家药品集采已进行5年,完成八批药品的带量采购。公众对于集采两字甚至都习以为常,但在第九批集采开标前夕,一家北方中小仿制药企的总经理踌躇之间,还是发出了“好难”、“报价在此刻就如同算命”的感慨。集采政策在一步步地纠偏,规则一次次地被优化,但这种残酷的角逐感在注射剂领域没有消失。在第七批药品集采中,这家公司在某一个注射剂品类上与17家过评企业狭路相逢。它最终以一支注射剂不足一块钱的价格中标,但因为报价太高、顺位次数靠后,只抢到了报量不太多的三个省份的入场券,而原本前三的市场份额被蚕食。刚过一致性评价的品种试图进入集采时,摆在他面前的却是一个两难的局面,价格报太高,无法中标,公司在这个品种一致性评价上投入的六七百万相当于打了水漂。价格报太低,生产成本纵然可控,但毛利不足以抵消公司在一致性评价上的研发投入。在已经落地执行的七批药品集采中,注射剂分别有98款产品被纳入。但在每一次集采之前,仍有企业侥幸认为,下一批并不会那么快砸到自己的主营品种上。有一些中小企业的一致性评价在集采前就已经投入,断然停掉显然会承受损失,如若不停,就必须利用低价策略通过集采“拿到一点市场,挽回一点损失。”这些刚过一致性评价的新面孔们,于是成为原本产品市场占有率极高的龙头企业竞标时最大的威胁所在。甚至会把这些之前没有院内市场销售经历,如今在集采之前通过一致性评价拿到入场券,再肆无忌惮地压低价格企业,视为行业“搅局者”。集采政策从独家竞标修正为允许多家中选,中标期从1年逐渐延长到4年,是为了减少降价带来企业的负面影响。但它改变不了注射剂市场竞争激烈的本质——与制剂不同的是,注射剂以院内市场为主。一旦失标,公立医院市场再难进入。一些注射剂领域多年来形成了一种固化的销售模式,地方企业只要守好一亩三分田,供应周边的县市,日子就足够滋润。往外扩张,无论是成本优势,还是销售服务能力,都无法与几家头部企业相抗衡。某一些产品的地域保护性特别强。集采打破了这一市场格局,给了小药企一张得以走出县、市,把销售网络铺向全国的门票。它得在质量与价格上做到极致平衡,才能拿着这张门票实现逆袭。但在生存压力下,实现这种平衡是极为艰难的。无论是老玩家,还是新选手,在原本就是红海的注射剂市场上,竞争的空间早就被限定无几。一家广东的注射剂企业员工称,集采之前,注射剂市场已经过于拥挤,产品报批速度太快,一个品类有太多家仿制药企来生产。2020年5月14日,仿制药注射剂一致评价正式启动,但药企几乎都是早有行动。在2019年9月,国家药品审评审批中心接受了400多个化药注射剂一致性评价的申请,涉及120个品种。2020年,是注射剂一致性评价爆发的一年。此前两年过评的注射剂品种都为个位数,但2020年一年时间,有183种化药注射剂通过了一致性评价,排队等着国家药监局受理的注射剂一致性评价申报更是数倍。随着集采递进,注射剂企业过一致性评价的热情消减。第五批、第七批、第八批集采中,注射剂品种占比分别达51%、47%、69%。第九批集采拟纳入注射剂品种则有22个,占比50%。其实到第九批国采时,注射剂型大品种已所剩无几,利润空间也大不如前。-04-转型之困仿制药利润的天平在集采制度下失衡,不少药企叫苦不迭的同时,被迫进行创新转型和产品结构调整。一位现场药企代表感慨,公司一开始没有按进集采来规划产品,“我们本来是第三家获批上市,直到市面上开始陆续出现第七、第八家时,他们才感觉这个品类大概率要进集采了”。公司才开始计划开发竞争者更少的产品。“但你是这么想,别人也是这么想的。选小市场怕没有销售,选大市场又怕大家都来做,很难判断,要靠运气。”这位企业代表称,如果大部分企业仍不具备研发“纯粹的新药”的能力,这种是否进集采的“赌运气”模式,只会循环上演。一家注射剂企业负责人称,转型过程中,会把注射剂的公司地位放低,那些已经开展的一致性评价,会接着做下去,没有开始做一致性评价的品种会被砍掉。去年开始,他所在的公司开始寻找能带来增量、且不在集采范围内的新品种。但对于本就处于亏损边缘的小药企来说,这种断臂求生的方式会带来强烈的阵痛。为了穿越这种阵痛,一些拥有注射剂的药企开始转型大健康领域。辰欣药业年报透露,企业将培育并打开OTC药品、中药产品和特医食品的市场拓展工作,孕育成公司三个新的增长点,使公司业务向大健康全产业链辐射和拓展。也有一些药企暂时把目光从注射剂上转移,他们把目光放在了海外。11月3日晚,翰宇药业发布公告称,GLP-1类多肽制剂收到美国合作方1.03亿元的首笔商业采购订单。产品创新之外,还有一些企业致力于“渠道创新”,即开发集采暂未覆盖的小型民营医院和诊所、部分基层医疗机构等“第三终端”市场。有从业者称,这样的模式虽然没有什么技术含量,但竞争也并不算激烈,“因为做起来很累,其实就是谁每天多跑几个社区、几个村子、谁每天多打几个电话,可能业绩就好一点,慢工出细活。”“我待过的两三家企业都有事业部准备做这个市场,但是真正做起来的不多。”该从业者称,国采进行的这些年,有企业已在“第三终端”建立了品牌效应和稳定畅通的渠道,其他玩家想再分一杯羹不是容易的事。有人在转型,也有人在新生。一家坦言是“为了集采做产品”的肿瘤药企代表出现在现场,“这次来学习,希望第十批就能到我们了,到时候我们产品应该也正好能获批了。”“中了吗?”一位在场外等候者问道。“惨中。”走出会场者回答道。一句玩笑,也是一句转型的决心。(来源:深蓝观 作者:韦晓宁、谭卓曌)药闻康策新媒体矩阵微信公众号点击下方 一键关注 【免责声明】1.“药闻康策”部分文章信息来源于网络转载是出于传递更多信息之目的,并不意味着赞同其观点或证实其内容的真实性。如对内容有疑议,请及时与我司联系。2.“药闻康策”致力于提供合理、准确、完整的资讯信息,但不保证信息的合理性、准确性和完整性,且不对因信息的不合理、不准确或遗漏导致的任何损失或损害承担责任。3.“药闻康策”所有信息仅供参考,不做任何商业交易或医疗服务的根据,如自行使用“药闻康策”内容发生偏差,我司不承担任何责任,包括但不限于法律责任,赔偿责任。欢迎转发分享、收藏、点赞、点在看
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