Rutgers University- Newark

引言 阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是全球痴呆症的主要原因，对患者造成认知、情绪及生活能力的全面退化，同时给家庭带来沉重的经济、心理和生活压力。尽管进行了大量的研究工作，但AD的病因和发病机制仍然不明确，旨在阻止或延缓其临床进展的策略仍然面临巨大挑战。 近日，《Cell Genomics》在线发表了题目为Deciphering proteins in Alzheimer's disease: A new Mendelian randomization method integrated with AlphaFold3 for 3D structure prediction的突破性研究。该研究首次将孟德尔随机化（Mendelian Randomization, MR）与先进的蛋白质三维结构预测工具AlphaFold3相结合，成功揭示了驱动阿尔茨海默病发生的关键生物学机制。这项开创性研究为识别阿尔茨海默病蛋白生物标志物及治疗靶点提供了全新路径，为应对这一全球性神经退行性疾病带来了前所未有的希望。 研究团队提出了一种名为MR-SPI（Mendelian Randomization that first Selects valid genetic instruments and performs Post-selection Inference）的新方法。MR-SPI一种高效且稳健的针对蛋白组数据的因果推断方法。该方法的灵感来源于俄国著名作家列夫·托尔斯泰的“安娜·卡列尼娜原则”——“幸福的家庭都是相似的，不幸的家庭各有各的不幸”。该研究团队提出了一个重要观点：“有效的工具变量具有相似的特性，而无效的工具变量则因各种原因产生偏误。” 基于这个原则，研究团队开发出一种多数制投票（plurality voting）算法，用于精确筛选有效的遗传工具变量，克服隐藏混杂变量带来的偏差，最终帮助识别与疾病相关的蛋白标志物。这一技术有望为蛋白组学研究和复杂疾病的精准医疗提供强大支持。通过结合获得2024年诺贝尔化学奖的人工智能蛋白质三维结构预测技术AlphaFold3，研究团队开发了一套计算流程，可以高精度地将基因变异与蛋白质的结构变化联系起来。 计算流程概述（Credit: Cell Genomics） 在研究中，作者利用来自 54,000 多名 UK Biobank 参与者的全基因组蛋白组学数据，以及涵盖 455,258 名个体（其中包括 71,880 名阿尔茨海默病患者）的全基因组关联研究（GWAS），成功识别出 7 种关键蛋白——TREM2、PILRB、PILRA、EPHA1、CD33、RET 和 CD55。这些蛋白不仅在阿尔茨海默病的因果机制中起到重要作用，还因错义突变而发生显著的蛋白三维结构变化。研究揭示了这些基因变异如何破坏蛋白功能，从而可能引发疾病的发生和进展。 与阿尔茨海默病相关的蛋白标志物的因果效应估计和蛋白三维结构变化预测（Credit: Cell Genomics） 综上所述，该研究展示了如何通过整合基因组和蛋白组学数据、因果推断与先进人工智能蛋白质三维结构预测工具，填补该领域的关键空白，为阿尔茨海默病的下一代研究奠定了坚实基础。通过识别蛋白标志物的三维结构变化，促进了对疾病关键通路的靶向干预研究，为精准医学带来了新可能。 哥伦比亚大学生物统计系的刘中华教授是本文的通讯作者，罗格斯大学统计系的郭子剑教授是文章的共同通讯作者，香港大学统计系的尧旻昊博士生是本文的第一作者。合作者是哥伦比亚大学Gary W. Miller教授，Badri N. Vardarajan教授和哈佛大学Andrea A. Baccarelli教授。 参考文献 https://www-cell-com.libproxy1.nus.edu.sg/cell-genomics/fulltext/S2666-979X(24)00329-X 责编|探索君 排版|探索君 声明：本文仅用于分享，不代表平台立场，如涉及版权等问题，请尽快联系我们，我们第一时间更正，谢谢！ End 往期精选 围观 Nature | 单细胞分析技术的革命性进展 热文 Nature | 环状RNA（circRNA）为何成为基因调控的新宠？ 热文 Cell | AI取代科研人员还有多远？ 热文 新英格兰 | 司美格鲁肽（semaglutide）又有新发现：助力关节炎治疗 热文 CRISPR技术进化史 | 24年Cell 综述

在一项新的研究中，来自中国上海交通大学、启东市人民医院、香港大学、江南大学附属医院、罗格斯大学新布朗斯维克分校、新泽西州立大学和塔夫斯大学的研究人员推出了一种新方法，用于鉴定人类常见的、对健康至关重要的一组肠道微生物。这一发现为精准营养和旨在控制与肠道微生物组失衡有关的慢性疾病（包括糖尿病、炎症性肠病和癌症）的个性化疗法提供了新机会。 相关研究结果于2024年10月7日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“A core microbiome signature as an indicator of health”。 核心微生物组的重要性 核心微生物组（core microbiome）是指消化道中的一组在维持消化、免疫防御和心理健康等功能方面发挥着关键作用的微生物。当核心微生物组减少或丧失时，这会导致一种称为菌群失调（dysbiosis）的疾病，即肠道中有益微生物和有害微生物之间的失衡。菌群失调与许多慢性疾病有关，包括炎症性肠病、代谢紊乱、神经系统疾病、慢性肾病和某些癌症。 许多研究已表明，将有益的粪便微生物群从健康的结肠转移到患病的结肠可以缓解这些疾病，这有力地表明核心微生物组对维持人体的健康至关重要。核心微生物组的基本结构——两个不同的细菌群体，分别称为基础菌群（foundation guild）和病原菌群（pathobiont guild），它们进行着动态和稳定的相互作用，对维持人类健康至关重要。 人工智能模型的利用 利用人工智能模型，这种“两个相互竞争的细菌群体”方法将不同人群中的病例与对照组进行了分类，不受种族、地理或疾病类型的影响，并预测了四种不同疾病对免疫疗法的个性化反应。这个领域尚未就核心微生物组的确切构成要素或如何准确识别这些关键微生物参与者达成共识。 传统的微生物组分析方法通常使用人类群体中常见的分类单位（如种或属）来定义核心微生物组。然而，这些分类单元的分辨率有限。例如，在一个物种中，可能既有有益的菌株，也有有害的菌株。众所周知的肠道细菌物种——大肠杆菌——中大部分是良性菌株，但大肠杆菌 O157菌株可导致严重的食源性疾病。 这项新研究利用宏基因组测序数据集直接组装的高质量基因组克服了这些局限性。每个基因组都标有通用的唯一标识符，用于追踪其生态行为。这种基因组特异性方法不仅为分析提供了高分辨率，避免了信号与噪声的混合，而且还包括了新的、无法分类的细菌基因组，不受不完整数据库的限制。 图片来自Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.09.019 罗格斯大学新布朗斯维克分校环境与生物科学学院生物化学与微生物学系教授Liping Zhao说：“我们的研究确定了肠道中保持联系的细菌，无论身体面临什么挑战，如饮食变化或疾病。通过重点研究这些生命力顽强、相互关联的细菌，我们开发出了一种新方法，可以精确确定对维持我们的健康最为关键的微生物。” 两类核心肠道细菌 通过这种方法，作者发现了两类截然不同、相互对立的核心肠道细菌：一类是有益的基础菌群，另一类是必要但可能有害的病原菌群。基础菌群对于构建和稳定整个肠道微生物组至关重要。这些细菌降解膳食纤维并产生短链脂肪酸（SCFA），如丁酸，其中SCFA通过支持肠道屏障、减少炎症并作为结肠细胞的能量来源在肠道健康中起着至关重要的作用。SCFA对抑制有害细菌也至关重要。与此相反，病原菌群虽然对少量的免疫训练和警戒是必要的，但当它成为生态主导时，就会推动疾病的发展。 跷跷板式的平衡 这两个细菌群体之间的跷跷板式平衡至关重要。当基础菌群占主导地位时，肠道健康就能得到维持。然而，当平衡倾向于病原菌群时，就会出现菌群失调，可能导致炎症，从而加重各种慢性疾病。 Zhao说：“我们的模型不仅帮助我们确定了这些核心细菌群体，还展示了如何培育它们以保持其主导地位。这为恢复肠道微生物组平衡的个性化营养和靶向疗法开辟了新的可能性。”针对基础菌群的纤维降解基因，可以提出个性化的饮食建议，以支持这些关键微生物的生态优势。 新标准和未来展望 这种两个相互竞争的细菌群体模型为确定核心微生物组的成员提供了一种新方法和新标准。通过要求核心微生物组的成员不仅是内部共同拥有的，也是外部共同拥有的。这种两个相互竞争的细菌群体模型为确定核心微生物组的成员提供了一种新方法和新标准。Zhao说，该模型要求核心微生物组的成员不仅是群体内的共有成员，而且在环境发生巨大变化时仍能保持稳定的联系，从而为微生物组研究树立了新的基准。 Zhao和他的团队计划开展一系列试验，进一步完善个性化疗法，旨在恢复和维持基础菌群在严重菌群失调患者中的生态主导地位。通过在临床环境中应用这种两个相互竞争的细菌群体模型，他们的目标是将他们的研究成果转化为实用的治疗方法，从而显著改善针对以前被认为不可逆转的疾病的治疗效果。 参考资料： Guojun Wu et al. A core microbiome signature as an indicator of health. Cell, 2024, doi:10.1016/j.cell.2024.09.019. 本文仅用于学术分享，转载请注明出处。若有侵权，请联系微信：bioonSir 删除或修改！ 点击下方「阅读原文」，前往生物谷官网查询更多生物相关资讯~

导读近年来，AI行业迎来了新风口，Chat GPT、AlphaFold等高科技产品层出不穷。然而不管AI如何发展，许多人都坚信一点，那就是AI永远没法模拟人类的大脑。AI和人脑的差别到底在哪里？早在1988年，有学者指出AI缺乏系统泛化（systematic generalization）的能力，也就是说尽管AI学习新知识的能力很强，但它没法和人一样，将新知识与原有知识体系相结合。不过，这一维持35年的“定律”可能要被打破了。今天，《自然》（Nature）发表了一篇研究，研究中展示了一个具有类似人类系统泛化能力的计算模型，运用一种元学习组合性（MLC）方法优化计算模型的组合技能，证明计算模型能掌握与人类相似的系统泛化能力。AI能够模拟人类大脑吗？很多人给出的答案恐怕都是：不能。1988年，罗格斯大学认知科学中心的杰瑞·A·福多尔（Jerry A. Fodor）和泽农·W·皮利辛（Zenon W. Pylyshyn）发表论文论证AI与人类大脑的区别，那就是AI模型缺乏“系统泛化”的能力。 简单来说，虽然AI的学习能力很强大，但很难创建独属自己的知识脉络，将所学到的知识运用到具体的场景之中，而这被认为是AI区别人类的关键之处。 人类比机器更擅长综合泛化35年以来，这一论点一直备受青睐。然而时至今日，这一观念可能要被打破了。本周，纽约大学数据科学中心布伦登·M·莱克（Brenden Lake）团队和特伦托大学心智/脑科学中心马尔科·巴罗尼（Marco Baroni）联合在《自然》（Nature）发表一项研究，证明AI计算模型可以掌握与人类相似的系统泛化能力。研究团队提出了一种称为元学习组合性（MLC）的方法，通过这种方法，AI计算模型能够优化其组合技能，只需通过高级引导或人类示例而无需添加符号来指导模型的学习。 利用综合性元学习让神经网络获得综合泛化能力的模型为了验证元学习组合性方法的有效性，研究团队进行了一系列实验，先对人类进行不同的组合任务的训练和测试后，再将数据与计算模型进行比较。人类与综合性元学习模型在同一个任务上的对比研究团队招募了25名志愿者，他们被要求处理指令并生成抽象结果，然后再根据测试数据总结出三种重要的归纳偏见（一对一翻译、图像串联和每个指令都分配唯一响应）。之后，研究人员将优化过的计算模型与人类进行对比，发现模型有很强的表现能力，能够以接近人类性能的平均速率（82.4%）系统性输出，以接近人类水平的速率（77.8%）处理长输出序列。另外，计算模型还能捕捉更微妙的响应模式，推断未知任务的新规则，在65.0%的样本中完全模拟人类参与者一样的响应，并在大多数情况下实现了与人类相似的归纳偏见：在所有计算模型样本中，66.0%遵循一对一翻译（人类中为62.1%），85.0%遵循图像串联（人类中为79.3%），99.0%选择了对每个唯一指令的唯一响应（人类中为93.1%）。最令人印象深刻的是，这种计算模型能够将指令翻译成动作序列，例如将“走两次”翻译成“走走”，错误率低于0.22%。在将句子翻译成逻辑形式的实验中，错误率仅为0.87%。与传统的符号模型和非系统性的计算模型相比，经过MLC方法优化的计算模型实现了与人类相似的系统性和灵活性。另外，MLC还在多个系统性泛化测试中提高了机器学习系统的组合技能。虽然MLC方法无法让该计算模型对训练之外的任务进行泛化，但他们的研究结果将有助于今后开发出行为更像人类大脑的人工智能。参考资料:1.Human-like systematic generalization through a meta-learning neural network.Nature.2.Connectionism and cognitive architecture: A critical analysis.APA PsycInfo.