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药时代创新药BD高阶研讨会火热报名中!请点击左下方【阅读原文】报名!他将人类从对疾病原始而迷乱的恐惧中解救了出来。路易斯·巴斯德(Louis Pasteur,1822.12.27-1895.9.28)你是谁?你从哪里来?你要到哪里去?这是保安大爷的“灵魂追问”,更是我们几乎每个人童年的“存在焦虑”。当这个严肃的问题抛给我们的父母,我们得到了荒谬而无从证伪的答案:我们是被捡来的,好一点的捡自河边,差一点的是垃圾堆;看了西游记后,一部分人认为或许自己是从石头缝里蹦出来的,他们对从父母那里得到的至上真理产生了怀疑;后来我们上学了,老师告诉我们,我们是妈妈生下来的,而妈妈是妈妈的妈妈生下来的(尽管这些知识可能来源于我们对小猫小狗出生的观察)。现在,随着科学的普及,在大街上随便拉一个孩子,他都能告诉你人是从猴子进化来的,或者其他什么“童言无忌”的答案。那再加一点难度,我们周围的动物、植物、微生物都是怎么来的呢?早期的猜想——自然发生论古希腊时期,亚里士多德(Aristotle),作为一位希腊哲学集大成者,给鲸鱼开过膛,给小鸡破过肚,是一名极其有威望的经验主义者。他认为,“一切干燥的物体变成潮湿的物体,一切变干的潮湿物体产生动物”——非常有哲学魅力的一句话,以至于在他之后一批又一批的人把它当做一致确认的真理。泰奥弗拉斯图斯(Theophrastus)、狄奥多罗斯(Diodorus)等认为某些生物不可能来自同一物种的繁衍过程:蠕虫、臭虫和蛞蝓不是经过生殖产生的,而是在土壤中和阳光下自然发生的。大朋友们可能一时无法理解那时人们的想法,不妨假设一下,你是一个单纯的大猩猩,什么东西都不懂,但是你从隔壁家的小松鼠那里学到了囤粮食的好习惯。有一天,你闲着没事干,盯着自己囤的肉看,肉已经快要腐烂了,你开始想,这块肉你是吃呢?还是用来做微生物实验呢?迟疑了片刻,你觉得还是用来吃,因为毕竟你只是一只单纯的猩猩,用树枝捅蚂蚁窝已经快要到达理解力的极限了。就在这时,肉好像出现了一些躁动,你定睛一看,一只大白蛆从肉里爬了出来,你感到不可思议,然后脑子飞速运转,动用了毕生所学的经验,半晌过后,你庄严地得出了一个结论,腐烂的肉里可以长出蛆虫!这就是自然发生论,也称为无生源说,它认为生命可以从非生命中产生。可能对于现在的人们来说,这个结论难以置信,但是对于对世界的认识极度缺乏的古人们,“腐肉生蛆”就是最合理、最恰当的解释。17世纪,佛来米人让-巴蒂斯特·凡·海尔蒙特(Jan Baptista van Helmont)做了一个实验:用一件脏衬衫紧紧封住里面装有小麦麦粒的瓶口,过了21天左右,在瓶口发现了老鼠。这个实验巧妙地证明了大麦可以变成老鼠。他还拿出一个配方来产生蝎子:在一块砖头里挖一个洞,里面放上干的罗勒草,然后置于阳光下......17世纪末,理论来到了第一个转折点,德国学者阿塔纳斯·基歇尔(Athanasius Kircher)提出,这类实验需要求助于来自生物的“生殖能力”:在一个完整的有机体中,仅有一部分东西能在死后继续活着,并保留独立的生存能力。在这种想法的支配下,产生活蝎子的配方需要加上尸体,但仍然需要浸泡在相同的罗勒草中,置于阳光下。这思路,《我的世界》游戏设计师看了直呼内行。但真理的光芒是不会被蒙昧的灰尘盖住的,对于一个不成熟的观点,有人赞成,也会有人反对。17世纪后半叶,意大利人弗朗赛斯科·雷迪(Francesco Redi)用一层纱布证明,苍蝇不是出自发酵的腐肉,而是出自别的苍蝇产下的卵;同样,人们也发现苹果里的虫子不是来自水果的腐烂,生虫子的原因是产下幼虫的昆虫。在新旧观念的冲突下,关于自然发生的争论开始发酵了。争论的战场——微生物从何而来18世纪,显微镜的出现打开了新世界的大门,人们发现了微生物的存在。这种比小动物更小的“小动物”似乎更能说明问题。于是对小动物的争论变为了对微生物的争论。但是显微镜外的冲突,却朝着更大的方向发展。一百多年后,当巴斯德坐在昏暗的实验室里看文献时,会不可避免地看到这样一场激烈的论战。英国人尼达姆和意大利人斯帕兰扎尼之间的斗争正方(支持自然发生论):约翰·尼达姆(Johnny Dam)是一位天主教教士,他描述了这样一个实验:一只封口瓶,或诸如此类的东西,装入肉汁,然后密封瓶口,在热灰中加热几分钟,几天后,就将出现微生物的大量繁殖。根据这一实验,尼达姆认为,微小生物只能来自浸液,它们就在那里自然发生。布丰(Buffon)在这个基础上结合“有机分子理论”做了更加细致的补充:生物物质在死亡后仍然保留着残存的“生命力”,生命本质上寓于躯体的最后分子,这些分子就像在模子中那样排列,有多少种生物就有多少种不同的“模子”,当死亡使机体的功能,即模子的作用力停止时,躯体的分解随之而来,仍继续活着的有机分子在躯体分解和腐烂的时候获得了自由,一旦被另一个模子的作用力吸收,就马上进入另一个躯体。作为物种个体的动物消失了,但它的分子以低等有机体的形式重新出现。反方(反对自然发生论):斯帕兰扎尼(Spallanzani, Lazzaro)对尼达姆的实验做了一些改动:用更大的容器,延长加热时间,拉长瓶颈后用瓶塞密封。在这些条件下,微生物不再出现。正方(支持自然发生论):尼达姆解释说,斯帕兰扎尼将装有植物物质的瓶子密封煮了一个小时,这样残暴的方式破坏了“植物性力量”,即植物的模子,同时蒸汽和火力还使玻璃瓶内部的部分空气完全变质,因此没有微生物产生也不足为奇。反方:工业家尼古拉·阿佩尔(Nicolas Appert)用斯帕兰尼扎的方法保存罐头里的食物并使之商业化,用实验支持斯帕兰尼扎。正方:盖-吕萨克(Joseph Louis Gay-Lussac)发现罐头里没有氧气,推断缺氧是保存动物和植物物质的必要条件。反方:施万(Theodor Ambrose Hubert Schwann)把加热的空气通入无菌的肉汁,冷却,瓶子里有氧,但没有出现微生物。施万推断,使肉汁变质的不是空气中的氧,而是包含在空气中且“能被加热破坏的一种成分”。最后,论战仍然没有得出胜负。当巴斯德看完这些论证后,已经有了自己的想法。他批判所有这些互相抵消、不能得出结论的实验。他决心要用自己的实验方法来结束这场论战。决战的勋章——巴斯德与普歇的论战当巴斯德加入论战时,人们已经远远告别了能够产生蝎子的罗勒草,自然发生说也得到了充分的发展。而阿奇米德·普歇(Félix Archimède Pouchet)正是这一观点的继承者,1859年,普歇推出了名叫《无生源说或论自然发生》的巨著,认为“自然发生是无亲代的一个新有机生物的产生,其所有的原始成分取自周围的物质”。按照这个学说,组成机体的不是矿物分子,而是新生命需要的有机粒子,由一种“能形成活组织的力”激活。因此,微生物的存在是值得怀疑的。在书中,普歇附上了一份报告,以这个报告为引子,巴斯德展开了和普歇的论战。第一回合在这份报告中,普歇重复了施万的实验,但做了一些改动:他用沸水灌满一只小瓶,密封后,把它放入水银槽。待冷却后,向瓶中注入氧和一束烤焦的干草。用这种方法,他在瓶中得到了大量微生物。在这个实验中,用氧气代替空气,所以空气中没有微生物,瓶中的水是煮沸过的,水里也没有微生物,干草是加热到100℃的,也不应该有微生物的存在。但是最后的结构却出现了微生物,按照普歇的说法,只能是干草中的有机粒子被激活,形成了新的有机生物。巴斯德在这个无懈可击的实验中,把眼光放到了水银槽上,他认为,水银槽就和产生老鼠的破衬衫一样,微生物就藏在水银槽中。但是,事情的进行并不如此简单。为了向普歇证明他错在理论上,而不是错在实验上,巴斯德又制定了新的实验策略来反对无生源说。第二回合一个关键的点就是空气中是否存在微生物。按照巴斯德的理论,空气中应该是有微生物存在,微生物借助空气流动的作用,依附到食物上进行繁殖。而以普歇为首的无生源论者则认为空气中没有微生物,微生物的发生是依靠空气中的自然力量。巴斯德为此发明了一种能吸取外部空气的装置,将吸取的空气经过棉塞过滤,然后在显微镜下观察棉赛过滤的微粒,可以看到有微生物的存在。为了避免不必要的歧义,巴斯德还将“可能有植物力量”的棉塞换成了石棉塞,仍然得出了相同的结果。巴斯德在实验室做实验除此之外,巴斯德还在导师巴拉尔(Antoine Balard)的启发下设计了著名的鹅颈瓶实验:在烧瓶中加入营养液,然后将瓶颈烧制成弯曲的、鹅颈状的瓶颈,煮沸营养液,再把烧瓶放到不通风的地方,由于容器与空气相通,弯曲的瓶颈也可以阻止尘埃和微生物进入,几个月后,营养液仍然没有变质。这一实验有力地打击了无生源论者,在他们看来,营养液里的生命物质,加上空气中的生命能量,就应该能在营养液中产生微生物。但现在,有营养液,有空气,却没有微生物的出现。如果将烧瓶横过来,使营养液接触瓶颈,一段时间后营养液就会变质。那么导致营养液变质的要么是空气中的尘埃,要么是微生物。对此,巴斯德表示“我倾向于生命来自于生命,而不是来自尘埃。”这就是所谓的“生生论”,意为生命只能来自于生命。图:鹅颈瓶实验但是,面对这些强有力的实验证据,一些反对者仍然顽固地坚持自然发生论,他们无法从实验上找出毛病,就从理论上找错误。普歇提出:“如果到处存在大量微生物,并且以其数学比例将生殖细胞布满整个大气,那么天空将变得异常灰暗,因为它们的密度比形成乌云的水滴高得多,除此之外,我们赖以生存的空气将几乎达到铁的密度”。面对这个推论,巴斯德不得不放弃微生物无所不在的念头。所以他提出了“半有生源说”。他假设,大气中的生殖容量不是固定不变的,而是会随着地点和季节变化,有的地方微生物比较密集,有的地方微生物比较稀缺。为了证明这个观点,就需要在微生物密集和稀缺的地方分别做实验检验。我们平时生活的环境中是很容易找到微生物的,所以密集地的实验很容易做,那稀缺的地方会在那里呢?巴斯德做过物理老师,当过化学教授,他知道尘埃的密度是和海拔成反比的,而细菌也类似于细小的尘埃,所以要收集微生物稀缺的空气,就要到高海拔的山顶上去!第三回合双方不断加码的实验只有一个赌注:巴斯德想证明如果把发酵的液体置于最纯净的空气中,那么微生物将不会繁殖。普歇则试图证明,在任何情况下,都能观察到微生物的繁殖,不管用哪种空气,采用哪些预防措施。于是,巴斯德带着他的发酵液体,普歇带着他的干草浸液,两位“巨人”开始了他们的登高之旅。巴斯德先是去了巴黎气象台采空气,在地下室打开的十只烧瓶里,只有一只变质;而在院子里打开的十一只烧瓶则全部变质。下一个地点是巴斯德家乡阿尔布瓦的布贝山,他在布贝山海拔580米处打开二十只烧瓶,有五只变质。这还不够,下一个目标是阿尔卑斯山,第一天,巴斯德遇到了意料之外的困难,导致只能将收集气体的烧瓶带回山下密封,结果十三只烧瓶全部变质;而次日在山上密封的七只烧瓶,仅一只变质。随后,普歇也和他的朋友们上路了,首先是意大利和西西里:他们在西西里的埃特纳活火山的山坡上采空气。然后去了比利牛斯山脉,在朗克路斯和马拉德塔山,在比阿尔卑斯山的冰川更高的冰川上采空气,在海拔2083米的地方,比巴斯德所到达的地方高83米,但这还不够。他们继续向上进发,直到到达马拉德塔山最高的地方,这里是海拔3000米。最终他们的八只烧瓶全部出现了微生物。双方争执不下,他们找到了科学院,要求成立委员会来调查。但由于普歇对实验过程的吹毛求疵,委员会拒绝普歇提出的条件,于是普歇选择退出争论,放弃了比较实验。而巴斯德继续操作他的烧瓶,结果与巴斯德所描述的完全相同。于是这场论战最终以巴斯德的胜出结束。这样的结果对于普歇等无生源论者确实不公正:其实科学院更愿意支持巴斯德,另外还存在一些复杂的社会因素,最终使人们偏向了巴斯德。但事实上,在几年后就有人发现了普歇实验的关键性问题:普歇所使用的枯草中有一种耐高温的枯草杆菌,它的孢子能够在120℃下存活20分钟,这也彻底为这场论战拉下帷幕。生生论为何如此重要一切似乎都已经尘埃落定。然而,自然发生论与生生论的争论仍未停止,在这之后仍然有不少自然发生论的声音,但巴斯德都一一驳回。不过这并不代表巴斯德完全否认自然发生,事实上,与其说巴斯德相信生生论,不如说他相信实验所提供的事实结果。秉持着一贯的严谨,巴斯德不打算证实自然发生永不存在,相反,他用了二十多年的时间来寻找自然发生,但他还是受到了时代的局限。不过巴斯德的高明之处在于:他预见并接受自己的理论总有一天会过时。那一点肉汤为何臭掉就这么重要吗?巴斯德的工作不仅反驳了自然发生说,而且还为其他试图证明一些疾病是由微观生命形式引起的研究人员提供了指导和支持。生生论的思想是以生物学理解这个世界过程中最重要的观念之一,在巴斯德的坚持下,生生论被应用到工业领域,用于研究导致葡萄酒发酵失败及蚕病的原因,拯救了法国的葡萄酒产业和养蚕业;应用到农业领域以寻找病原体,找到了鸡的炭疽病问题的根源;应用到医学领域,启发了无菌外科手术的发明,解决了狂犬病问题。疾病不是凭空产生的,巴斯德随后所提出疾病的病菌理论(传染性疾病是由病菌引起的),将人类从对疾病的原始而迷乱的恐惧中解救出来,从病原体的角度,给绝大多数传染病的发生提供了科学依据;自然界中微生物几乎无处不在,巴斯德还在无菌法在医学领域的应用作出了不可磨灭的贡献。这些贡献,直到现代仍意义非凡,拯救了无数人。图:巴斯德的里程碑式贡献1895年9月28日,巴斯德长眠于他的研究院的地下室中,当他静静地躺在那里时,作为一个唯灵论者,我们有理由相信,巴斯德在临终之时并不认为他的死亡是肉体的腐烂,而是他所深信的微生物正在将他的精神从肉体中解放出来,从这之后,他的精神不再依附于物质,而是独立存在于这个世界上。在巴黎的巴斯德实验室中,立着几只装有发酵溶液的鹅颈烧瓶,这是巴斯德当年留下的,同他留给人们的其他财富一样,里面的溶液直到现在仍未变质。法国巴斯德研究院参考文献[1]《巴斯德传》[2] 周程. 19世纪前后西方微生物学的发展——纪念恩格斯《自然辩证法》发表90周年[J]. 科学与管理,2015,35(6):3-9. DOI:10.3969/j.issn.1003-8256.2015.06.001.[3] 薛攀皋:1932年生物自然发生说在中国沉渣泛起———一场科学同反科学的斗争[4] Modern History Sourcebook:Louis Pasteur (1822-1895):Physiological Theory of Fermentation, 1879[5] http://m.eeo.com.cn/2009/0924/152124.shtml[6] http://m.eeo.com.cn/2009/0918/151613.shtml封面图来源:123rf推荐阅读卖部门、自愿暂停所有管线、濒临破产,为了通用型CAR-T和实体瘤CAR-T资本寒冬里,我们一起重温王健博士解读的「新药研发投融资之春夏秋冬四季」!我们在冬天里欢聚,一起讲述春天的故事!——第二届中国新药领袖闭门交流会成功举办!推荐阅读AI制药新锐GLP-1RA小分子口服药物获美国FDA临床批件,用于治疗肥胖症无论怎么看,94.75亿美元的BD交易都是里程碑式的卖部门、自愿暂停所有管线、濒临破产,为了通用型CAR-T和实体瘤CAR-T资本寒冬里,我们一起重温王健博士解读的「新药研发投融资之春夏秋冬四季」!沙利文发布:中国首个白血病领域CAR-T产品NDA受理,掀起商业化新浪潮我们在冬天里欢聚,一起讲述春天的故事!——第二届中国新药领袖闭门交流会成功举办!第四届“健康中国思南峰会”在沪召开:数字化转型推动医疗健康产业变革【重磅录像】颜宁:“AI在结构生物学中的未达之地”首款!FDA批准辉凌制药治疗膀胱癌全新基因疗法二期临床刚成功,股票就大涨,看了这款mRNA癌症疫苗,我悟了……药时代BD高阶研讨会火热报名中!
这是一场真实发生的辩论。在新药创始人俱乐部第七届年会上,组织了一场形式完备的辩论。现场生物医药公司的创始人和投资人被分为正反两方,辩论的主题是“项目和公司哪个才是青山?寒冬之下,留下哪个更有利于存活和发展?”观点激烈碰撞,无关对错,公司依旧采用各自认可的策略运营——只有活下去才是重要的。辩题一当前环境下,是否要把自己的好项目卖掉以拿到现金存活下去?正方观点:留得青山在反方观点:好项目卖了,公司也就不值钱了正方一辩以自己的亲身经历来回答这个问题。我在十几年前做过一个DNA疫苗导入装置。当时license给一家公司,我是共同创始人。选的乙肝治疗性疫苗项目2008年就上临床了,到现在还在Ⅱ期。公司想做其他项目没有资金,融资也不顺利。我们昨天把项目卖给了一家香港公司,以非常便宜的价格,但我觉得是件好事儿,因为这家接盘的公司在肿瘤领域非常有经验,也有很好的管线,正好能把我们的技术和经验接过去。每个公司都有它的历史使命,我们的历史使命在前段,如果最终能够把药物做出来,那可能是最好的结局。反方一辩作为一家biotech公司,应该坚持初心,不应该出售核心资产。核心管线形成与背后科学家和创始团队数十年的付出有很大的关系,是智慧的结晶。只是把它当做一个商品进行买卖或者交易,与我们惠及更多患者的初心以及这个核心产品未来的商业价值不符合。这种出售往往是套利的行为,对于生物医药来说并不是一个正常的规律。正方二辩把项目卖了公司就不值钱了,那说明这个公司本来就不值钱。在资本寒冬,项目能不能卖得掉已经很不确定,根本不存在套利可能性。现在这个阶段能够把项目卖出去,然后换成现金,让公司存活下来,留得青山在不怕没柴烧,这才是一个优秀创始人应该做的事情。“卖”的内容很丰富,全部卖还是部分卖、卖国内还是卖国际、一次性卖还是分阶段?方法其实非常多。如何把这个产品的价值卖到最大化,才是考验创始人能力的事。另外,对方辩友说一个好的项目是智慧的结晶,没错,但光自己这么认为不行,得需要市场来证明。纳斯达克很多小的biotech,当他们把核心产品或者是进度比较快的产品跟跨国药企进行合作时,估值不降反升。基于这一点,我们认为其实把核心产品卖掉反而是对公司有利的选择。优秀的创始人确实是要把做出好产品惠及医患作为初心,但是并不是说公司靠一己之力做出好产品是初心。太多所谓的best in class,由于握在手里不合作,最后落后first in class太多,导致产品本身在市场上失去价值。所以,我们认为恰恰是为了最快最好地匹配资源,把产品推销出去才是一个优秀的创始人和创业公司的初心。反方二辩其实对方辩友偷换了概念,把跟其他企业的合作和卖混淆。卖是卖,合作是合作。对于创业者,如果现金流吃紧,应该着重直击问题的本质,集中解决现金流的问题。可以通过合作、股权融资、债权融资,也可以通过做一点服务,开拓现金流。如果着急卖掉项目,会让后续的投资人、股东对创业的决心和初心产生极大的怀疑,也会让他们怀疑已经推进到一定阶段的项目是不是有隐患,或者是不是发现一些问题会造成更不利的影响。正方三辩我想提醒对方辩友一点:现在是冬天不是夏天。冬天就是表明生存已经有困难,你已经考虑到要卖核心产品,还有什么其他办法去增加现金流吗?反方三辩我们都知道发现新药是一个非常非常难的过程。biotech的优质资产是支持估值的。把支持估值的资产卖掉,那等于公司也没有了。这样的事情最近已经发生过几次。比如Arrowhead把乙肝RNAi的资产卖给强生,虽然卖了三十几亿美金,但公司估值大跌。这反映了股民对这个行为是不支持的。另外,一个创新性比较强的产品,很少有其他的收购方对这个产品的了解和操作能超过原始开发者,原始开发者对这个产品的开发能达成更好的推动作用。正方四辩首先要明白我们行业的特点是什么,任何事情回到第一性原理。我们这个行业最鲜明的特点是三高:高风险、高投入、长周期。简单说这个行业是笑贫不笑娼的。我们的药能做成交给谁都可以,功臣不必有我。没有选择的情况下项目要卖,就像打仗没有粮草的时候,汗血宝马都要杀掉,因为你要活下去。只有活下去才有机会。项目是人创造的,只要团队在,一定会创造更好的项目。我们的观点就是可以卖项目不能卖公司。反方四辩回到这个辩题,他说的是在当前环境下是否要把自己的好项目卖掉。好项目是最快或者说最核心、最关键的项目。我相信任何一家biotech或者 biopharma,最快最核心的项目一定是技术或者平台PoC的第一个产品,从战略上,公司肯定是把最有可能开发出来、风险最低、技术最快的排在最前。那在即将要成功或者是进入下一个阶段的时候把它卖掉,后面的管线只会比他慢。当前环境可能指的是现在融资比较困难。做药这么长的周期,有谁没有经历过几个起伏?你得考虑清楚,把核心管线卖掉以后意味着什么。像贝达药业的埃克替尼经历过几次续不上,他坚持过了这个周期,这个药物就成为他的支撑。正方总结现在的创业环境已经不比当初。包括刚才贝达的例子,这么多年还是只有埃克替尼一个产品,究竟好还是不好留给各位听众去评价。把核心管线拿出来合作,并不代表没有后续的管线,今天的创业环境下,单一管线或者缺乏持续创新力的公司和团队其实都是步履维艰的。康方很早把PD-1拿出来跟正大天晴合作,这个品种在天晴手里做到销售额前三,康方的PD-1/CTLA4双抗今年也上市了。我觉得这才是一个优秀公司应该有的姿势。在任何环境下,主动把一些管线拿出来交给市场检验,都是非常有策略性的做法。综上所述,对于一个企业来讲,现金流其实是最重要的,管线该卖就卖。 反方总结实际上我们并不是反对卖项目,只是反对这个辩题的前提,因为环境一时的压力,卖掉自己最好的项目。如果出发点只是因为现金压力,解决现金压力有多种办法,并不是只有卖掉最好项目这一条选择。如果有多个项目,可以暂停第三第四,甚至后面所有项目的开发,力保第一个项目争取获得最大的收益。尤其现阶段是受环境所迫,并不是主动的。应该尽量去想别的办法,留下最好的项目。辩题二目前不少在A/B轮甚至C轮的融资都不容易。投资者或者不喜欢管线,或者不喜欢估值。这些公司的钱也许只能再烧6~9个月。作为公司创始人/董事长应该……正方:坚持继续努力去融资,冒半年后公司关门的风险反方:为投资人/股东着想,寻求企业合并/兼并的退出渠道反方一辩我们要寻求兼并和合并,首先要围绕中国biotech的原生环境来说,中国的biotech面临的药品定价体系跟欧美完全不同。寻求兼并合并其实是为了突破中国单一的市场,形成一艘航空母舰来出海。我们的目标是星辰大海,是去开拓欧美更为成熟、更加市场化定价的市场。第二,我们的biotech核心创始人可能更多是科学家,科学家和企业家之间泾渭分明,通过兼并和合并,我们往往可以跟更加具备市场营销、人力资源等这些偏管理型的企业家进行联合,能够很好补齐biotech的一些短板,让其拥有完整的市场营销和商业化的能力。正方一辩有一个逻辑问题。如果你觉得你需要跟一个管理者联合成为团队,创业的时候就可以联合成团队。创立公司的时候我们跟投资人讲了方方面面,如果真的觉得公司兼并更好,那不就是当初我说错了吗?说明我们不够坚持。还是举我自己的例子,卖掉一个项目,但没有卖股份。我现在还是认为这个技术很好,这个赛道和想法也很好。所以我要坚持理想,不能卖公司。反方二辩公司的合并相当于两家人走到一起,把更多的资源合并到一块儿。兵合一处将打一家。强处加强,短处也可以互补。同样通过公司的兼并,我们能够把更好的资源放到一起,项目还是在的,只是项目的所有权发生了一定的变化,这样项目能够更早推进到下一个里程碑。另外从项目本身来说,合并一些管线能够更集中资源。我方的观点是兼并重组能够很好地发挥双方的长处。正方二辩我们主张的观点是管线可以卖,公司不能卖。题目里说得很清楚,公司的钱只能再烧6~9个月。到底是卖公司容易还是融资容易,有实操经验的人应该都能理解。公司合并兼并,包括各种技术转移、工艺转移,交易当中都能听到各种各样的不确定性,公司并购过程的复杂程度只会呈指数上升。包括我们怎么能排除恶意的收购以及把项目买回来不开发等问题。基于客观的时间窗还有主观意愿,我觉得不能单纯从自己出发认为合并就是好方法。作为创始人就是要坚持下去,公司在就有可能成功。反方三辩我们也认识到了现金流很重要,生存是第一的,但是我们采取的策略可能不太一样。一个原因是产能重复问题,不光在国内,21世纪初,西方很多大药厂也在兼并裁人,就是因为当时项目重复的很多,资源重复用在低效率的项目上。另外,把项目当做孩子的话,你希望给他一个最好的成长环境。一家biotech不一定有把这个项目全部价值挖掘出来的资源,合并可以让项目得到最好的开发。正方三辩实际上兼并并购是非常高风险的事。真正好的并购可能只有10%左右,你冒90%的风险,可能找到一个更恶劣的环境。所以,并购是一个非常难做的决策,而且风险极高。在目前环境下还是继续坚持融资,有很多手段获取资金,包括银行、地方政府。重申我们的观点,留得青山在不怕没柴烧。反方四辩根据我对辩题的理解,应该是指尝试了融资的情况。大家也知道做新药项目非常烧钱,如果通过债权或者一些政府的补贴就能保持临床项目运行,大家也不会在寒冬中感受到这么大的压力。在只有6~9个月现金流的时候,融资也不会停,但我们肯定要谈兼并合并,否则作为创始人和董事长我们就没有尽到自己的责任。技术转移或者相应的活动可以在后续发生,不要因噎废食。“青山”到底指的是公司还是项目,大家站在不同观点。我们认为项目是“青山”,公司在兼并的情况下,如果能保证项目更好地运行或者强强融合,那其实也是保住这个项目本身。正方四辩我们认为每一个创始人都有个梦想,创立一家伟大的公司,不能因为遇到一点困难,就卖掉公司。首先与你的梦想相违背。第二,创业不是董事长一个人的事儿,这是一个团队的事儿。在我们创业的亲身经历当中,最难的是高度默契、融合非常好的团队。而这需要时间,需要运气,由很多因素促成的,是公司最有价值、最有灵魂的一部分。把公司卖掉,你要想想团队。另外,看当前的环境,极有可能是被动卖公司,想卖也卖不到什么好价钱。反方总结如果我们把管线看作是公司的孩子,合并和兼并像两家公司通过结婚来实现孩子的抚养。夫妻肯定要磨合,不能觉得团队磨合很难,就不去兼并。并不是合并或兼并以后,创始人要套现或者走人,大家实际上是奔着共同、更好抚养孩子。保住项目,让药物到达患者,是我们这方认为的青山。公司可以以各种形式存在。当然从股东角度考虑,也应该让他们有退出的机会,中国现在不就在讲biotech都想变成 biopharma,最终很可能都会出现合并和兼并,我们不要因为一些假想的情况就去拒绝这样一个让项目走下去的机会。正方总结回到这个题目,需要钱就集中精力搞钱,这是刚才对方辩友的一句话,我也送给他们。融资和并购从技术难度上不是一个维度的事情。且公司是一个有生命的组织,两个公司的合并,会涉及到很多管理架构的变化,包括当年承诺给核心团队的一些利益很多时候得不到保障。这种情况下,这个创始人其实变相坑了团队,自己也陷入到不仁不义之地。那么是不是对股东有交代?现在的资本环境下,买方给溢价基本上非常难,资本想退出,能拿到本金已经非常好,更多的情况可能就是换股,换股之后变成一个小股东,所有股东权利都没有了。所以抱着美好的幻想,最终可能落到一个比较悲惨的境地。综上,我觉得作为一个公司的创始人,这种时候他最应该做的是调整公司的策略、优化公司的资产结构、优化资金使用效率、调整融资的策略和预期。这才是王道。总第1717期访问研发客网站可浏览更多文章www.PharmaDJ.com
一场激辩正在进行。
主角来自8位本土创新药企的创始人、CEO,探讨的内容是中国Biotech在如今产业创新生态中的战略与战术问题:
Biotech是否一定要成为Biopharma,最终成为Bigpharma?
假设你有5亿美元,你会怎么布局接下来的战略?是否自建工厂?
授权许可是优选全球权益还是中国权益?
规则是8位创始人或CEO作为辩手,分列正反两方,摆事实讲道理,用观点与逻辑说服大家。
辩论的目的不是为了找到唯一答案,战略方向没有定式,合适是重要标准。但这些问题又非常重要,用什么路径发展,直接关系到接下来创新药企在产业中的地位。这三个问题,事实上都是在试图给中国的创新药企,寻找符合自身资源禀赋的可持续发展的路径,这也是此次召开的第七届BiG年会设置此环节的目标。
01 并不是Biotech都能转型成Biopharma
通常情况下,行业内一般认为Biotech与Biopharma差异主要体现在是否自建生产和销售。
要成为Pharma的理由很多:
首先,中国目前的政策与产业生态环境允许,一些头部的创新药公司确实在产品获批上市的过程中,建厂并组建商务团队,比如百济、信达、康方、君实等。有人将创新药企持续发展但并未壮大的称为“巨婴”,“若只是年龄长,但体量没有大,他就是一个巨婴,他可能在到处割韭菜,但没有产出,这个不是我们想做的事情。”
其次,虽然这几年中国医药创新蓬勃发展,但是仍然是处于起步阶段,此时对于每家创新药企而言,彼此的差距并不明显,都有可能在转型成为Biopharma后,逐步成长为代表中国参与国际竞争的Bigpharma。
第三,目前尽管产业界已经出现创新药企与本土或外资大药厂合作,进行不同层面市场的推广,有辩手认为此类合作,给到创新药企的可持续发展的空间是不够的。而且不尽快转型成为Pharma,当公司发展到一定阶段,就会存在被其他Bigpharma并购的危险。
第四,源自东方文化,中国讲人多办大事,因此从研发到生产、销售能够实现全流程的掌控,相比较Biotech而言有更大的优势,“胆小饿死,跑得慢渴死,不坚决会被焦虑困死。”
不成为Pharma的理由也很多:
首先,在美国,Biotech大都聚焦到自身核心技术的拓展上,在其优势领域做深做透,专注、聚焦、深耕是其战略关键词。以mRNA疫苗为例,最先实现技术突破的公司都是Biotech。目前在国际上,原创技术大多来自Biotech公司。当然,这些Biotech公司建成规模后,要么被大药企并购,要么通过授权许可与外部合作。
其次,Biotech公司要真正理解并发挥自身优势,并不是所有的企业都能完成从生物技术公司到生物制药,再到大药厂的蜕变,“如果每家公司都这么做,对中国医药产业的长期发展,未必是好事”。以中国过去十几年仿制药发展历史为例,依靠生产能力和销售布局的优势,诞生了超过5000多家药企,但头部的公司,除去中药企业外,也就50家左右。生物技术公司最核心的竞争力是创新,应该把这个长板做到足够长,再考虑下一步产业链的拓展。
那么若是你现在有5亿美元,你会怎么布局接下来的战略?是否自建工厂?紧随而来的第二个话题的辩论,将Biotech是否要转型成Biopharma的话题做了进一步延展。
正方认为,需要自建,因为不会受制于强势的CDMO“把产品的生产交给另外一个企业去把控,相当于别人把你脖子给掐住了,他可以的随意的涨价,你一点办法都没有”,且自建工厂会增加自身对整个商业链条的把控力。以PD-1为例,最终市场上拼的是价格,而决定价格的则是产能和生产效率。
这也许跟中国CDMO产业发展的阶段有关,“国内目前整个CDMO发展,远不成熟。产业的质量水平,好的凤毛麟角,可能只有一两家独大,其他的都很小。等中国CDMO非常成熟,可能就不需要再自建工厂,但目前来说,远远还没有达到这个水平。”
反方则认为,自建工厂是一件非常难的事情,“很多的生产环节、管理环节、质量环节,要有相应的人才,能够把这个做起来,这个很花时间,而且风险特别高。”“5亿美元建一个工厂,不如做10个新的项目”
也有观点认为,当公司只有1-2个产品时,可以考虑委托生产,但当公司产品逐渐增多到4-5个时,就需要自建工厂。
02 希望拥有全球权益,前提是你能不能“吃”得下
“若中国之外占了全球市场的50%,我们难道把这50%的市场放弃了吗?”
相信每家在授权许可项目时,都会问自己。
认为优先从中国权益切入的一方认为,首先,以扎根中国的企业,最了解中国未被满足的临床需求是什么,将资金投入到更有需求的地方,是明智的选择,“先把自己该做的事情做好,从China right做起,逐渐再往全球去走。把更多的钱花到临床方案的设计和完整性上,尤其在早期的时候当你钱还不是很多的时候,这是一个非常可行的方式。”
其次,全球权益的许可,引入方并不掌握主动权,“有Global right的好项目,人家哪会把Global right给你?都是垃圾项目才给你。此外,Global right价格要高于只有中国权益的项目”。而且全球权益的获得一般都是在试验开展早期,“如果是比较早期的项目,有机会拿到Global right,如果对方已经做到二期、三期,你必然很难拿到。人家已经成功了怎么会给你。”
事实上,全球权益的获得,不止是资本充裕度的问题,还有现下创新药企的能力与经验问题,“有足够多的临床专家吗?能开发吗?国内临床试验资源够吗?获批上市了能生产吗?生产质量能够达到国际标准吗?这都是要考虑的问题。”
认为全球权益重要的一方,逻辑是海外市场同样广阔巨大,不能放弃,同时中美同步开始临床试验,既可以节省时间,也能够降级成本之处,还能够实现上市申请时的数据分享。“目前全球临床开发的战略来说,一定要同步进行才能很好地协调中国和中国和国外的临床开发。没有产生互相影响也不会互相冲突,而是奔着全球的市场去”
此外,在海外完成临床试验,还可以进一步与全球PI深入互动,“全球权益很多时候是需要很多原创性,需要跟国外大牌的PI们打交道,这对于中国临床试验的水平,对于中国的原创,对于我们自己做内生的一流研究会有很大的提高,这个是一个系统性的。”
因此,“一定要拿全球权益,虽然有一定难度和风险,但国外的公司能做到全球同步开发,中国的公司也一定能做到,这样才能让我们的临床试验和团队有更多参与到全球竞争的机会,得到锻炼。”
其实,大家还是希望获得全球权益的,但前提是你能不能“吃”得下。
权益覆盖范围到底怎么选择,其实没有标准答案,不管是全球权益还是中国权益,适合自身公司发展解决最为重要。
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