未经授权,不得转载瑞卢戈利的合成工艺Synthetic Process of Relugolix李 敏,洪碧波,陈寅波,胡 亮,刘相奎*(中国医药工业研究总院,创新药物与制药工艺国家重点实验室,上海 201203)摘要:以4- 硝基苯基乙酸(5) 和乙酸酐反应得1-(4- 硝基苯基) 丙酮(6),6 先后与氰乙酸乙酯、硫经缩合、环合得2-氨基-4- 甲基-5-(4- 硝基苯基) 噻吩-3- 甲酸乙酯(7),7 经氯甲酸丁酯酰化得2- 丁氧基酰胺基-4- 甲基-5-(4- 硝基苯基)-噻吩-3- 甲酸乙酯(8),8 经2,6- 二氟苄氯取代得2-[(2,6- 二氟苄基) 丁氧基酰胺基] -4- 甲基-5-(4- 硝基苯基) 噻吩-3-甲酸乙酯(9),9 与N- 溴代丁二酰亚胺溴化,再经二甲胺取代得2-[(2,6- 二氟苄基) 丁氧基酰胺基]-4- 二甲胺基甲基-5-(4- 硝基苯基) 噻吩-3- 甲酸乙酯(11),11 经氢氧化钾水解得2-[(2,6- 二氟苄基) 丁氧基酰胺基]-4- 二甲胺基甲基-5-(4-硝基苯基) 噻吩-3- 甲酸(12),12 与3- 氨基-6- 甲氧基哒嗪缩合,再经甲醇钠环合得1-(2,6- 二氟苄基) -5- 二甲胺基甲基-3-(6- 甲氧基哒嗪-3- 基)-6-(4- 硝基苯基) 噻吩并[2,3-d] 嘧啶-2,4(1H,3H) - 二酮(14),14 经钯炭加氢还原得6-(4-氨基苯基) -1-(2,6- 二氟苄基) -5- 二甲胺基甲基-3-(6- 甲氧基哒嗪-3- 基) 噻吩并[2,3-d] 嘧啶-2,4(1H,3H) - 二酮(15),最后15 经氯甲酸苯酯取代,再与甲氧氨盐酸盐反应得瑞卢戈利,总收率为22.9% ( 以5 计)。关键词:瑞卢戈利;促性腺激素释放激素拮抗剂;合成工艺以下为文章节选瑞卢戈利( relugolix,1),化学名为1-[4-[1-(2,6- 二氟苄基) -5- 二甲胺基甲基-3-(6- 甲氧基哒嗪-3- 基) -2,4- 二氧代-1,2,3,4- 四氢噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6- 基] 苯基]-3- 甲氧基脲,系由日本武田、ASKA 和Myovant 共同开发的一种口服非肽类促性腺激素释放激素拮抗药,于2019 年1 月在日本获批用于治疗子宫肌瘤相关症状,商品名为Relumina[1] ;2020 年12 月在美国获批用于治疗晚期前列腺癌,商品名为Orgovyx[2] ;2021 年5 月,1(40 mg) 与雌二醇(1.0 mg)、醋酸诺孕酮(0.5 mg)的复方制剂在美国获批用于治疗子宫肌瘤,商品名为Myfembree[3]。此外,1 治疗子宫内膜异位症处于Ⅲ期临床研究中[4]。本品具有适应证广泛、治疗效果好、不良反应少和安全性高等特点[5—6]。目前,1 的合成方法主要有3 种( 图1)。①用2-[(2,6- 二氟苄基) 乙氧基羰基氨基] -4- 甲基-5-(4- 硝基苯基) 噻吩-3- 甲酸乙酯经取代、碱水解、与3- 氨基-6- 甲氧基哒嗪缩合、甲醇钠环合得1-(2,6- 二氟苄基)-5- 二甲胺基甲基-3-(6- 甲氧基哒嗪-3- 基)-6-(4- 硝基苯基) 噻吩并[2,3-d] 嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮(14),14 经钯炭催化氢化还原硝基得6-(4- 氨基苯基)-1-(2,6- 二氟苄基)-5- 二甲胺基甲基-3-(6- 甲氧基哒嗪-3- 基) 噻吩并[2,3-d] -嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮(15),最后再与甲氧胺盐酸盐反应制得1[7],该路线共7 步,总收率为63.1%,但最后成脲反应会生成约2%的缩脲副产物3-[4-[1-(2,6- 二氟苄基) -5-[ ( 二甲胺基) 甲基] -3-(6-甲氧基哒嗪-3- 基) -2,4- 二羰基-1,2,3,4- 四氢噻吩并[2,3-d] 嘧啶-6- 基] 苯基]-1- 甲氧基-1-( 甲氧氨基甲酰基) 脲(2,图2) 且难以除去[7]。实际操作时也发现,制备15 时,加入0.8 倍摩尔质量的浓盐酸会生成13.58%的杂质,分离后经结构鉴定为6-(4- 氨基苯基)-1-(2,6- 二氟苄基)-5-[( 二甲胺基) 甲基]-3-(6- 氧代-1,6- 二氢哒嗪-3- 基) 噻吩并[2,3-d] 嘧啶-2,4(1H,3H) - 二酮(3,图2) ;当加压反应时间过长时,生成11.64%的6-(4- 氨基苯基)-1-(2,6- 二氟苄基)-3-(6- 甲氧基哒嗪-3- 基)-5-甲基噻吩并[2,3-d] 嘧啶-2,4(1H,3H)- 二酮(4,图2) ;这些杂质会继续参与后续反应,影响1 的纯度。② 用2- 氨基-4- 甲基-5-(4- 硝基苯基) 噻吩-3- 甲酸乙酯先与氯甲酸乙酯反应,再经3 步取代、氢化还原、与甲氧胺盐酸盐成脲、碱水解、缩合后脱去侧链得到1[8],该路线共9 步,总收率仅22.0%,最后2 步反应收率较低(69%、44% ),不适合工业化生产。③ 用1-(4- 硝基苯基) 丙酮和2- 氰乙酸乙酯经环合、与氯甲酸乙酯取代,再经2,6- 二氟苄氯和二甲胺取代,氢化还原、与甲氧氨基甲酸苯酯缩合、碱水解、缩合反应,最后环合得1[9],该路线共10 步,文献未报道各步收率。本研究基于路线①,并结合相关文献[7,10—13],设计了以下合成路线( 图3)。以4- 硝基苯基乙酸(5) 为起始原料,与乙酸酐反应得1-(4- 硝基苯基)-丙酮(6),6 先后与氰乙酸乙酯、硫经缩合、环合得2- 氨基-4- 甲基-5-(4- 硝基苯基) 噻吩-3- 甲酸乙酯(7),7 经氯甲酸正丁酯酰化后经2,6- 二氟苄氯取代得2-[(2,6- 二氟苄基) 丁氧基酰胺基]-4- 甲基-5-(4- 硝基苯基) 噻吩-3- 甲酸乙酯(9),9 与N- 溴代丁二酰亚胺(NBS) 溴化,再经二甲胺取代得2-[(2,6- 二氟苄基) 丁氧基酰胺基] -4-( 二甲胺基) 甲基-5-(4- 硝基苯基) 噻吩-3- 甲酸乙酯(11),11 经氢氧化钾水解后与3- 氨基-6- 甲氧基哒嗪缩合,再经甲醇钠环合得14,14 经钯炭加氢还原得15,最后15 经氯甲酸苯酯取代后与甲氧胺盐酸盐反应得1,该路线共11 步,总收率为22.9% ( 以5 计),纯度可达99.78%。本路线起始原料5 廉价易得;使用氯甲酸正丁酯对7 进行氨基保护时,避开剧毒试剂氯甲酸乙酯;中间体8 ~ 13 系未见报道的新化合物;14 的硝基还原时,不加浓盐酸,能避免生成杂质3,25 ℃反应7 h 可使杂质4 含量减少至0.03% ;路线中由15合成1 的方法未见文献报道。↑长按二维码阅读全文作者简介:李 敏(1996—),女,硕士研究生,专业方向:药物化学。通信作者:刘相奎(1979—),男,研究员,硕士生导师,从事制药工艺研究和新药设计。E-mail:liuxiangkui@sinopharm.com文章详情欢迎登录《中国医药工业杂志》官网查看。—END—如需获取更多数据洞察信息或公众号内容合作,请联系医药地理小助手微信号:pharmadl001