Cancer Genome Atlas of China:Lung Cancer
Based on 2500 lung cancer tumor tissue samples from about 40 clinical centers in China, the molecular typing of lung cancer in China will be figured out by high throughput sequencing, which will provide the basis for the follow-up research and development of new drugs as well as the guidance of treatment.
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“越来越多患者主动打电话来咨询MRD的问题。”一位肿瘤基因检测从业者告诉动脉网。2023 年初,他所在的企业开始在医院里推广MRD。数月间,已经在国内近30家大三甲医院落地。MRD,即微小残留病灶检测。起初是一种血液肿瘤的检测方法,用来帮助那些接受根治性治疗的患者监测复发风险。2015年前后,有团队尝试把这种检测残留病灶的逻辑,应用到接受根治性手术治疗的早期肿瘤患者的复发监测中,新世界的大门随即被打开。2021年以来,国内各大肿瘤NGS企业纷纷推出MRD产品,争夺肿瘤的术后市场。不过,在那个时期,MRD技术本身还不够成熟,临床证据也十分有限,整体的商业化节奏并不快。如果只能用于预判复发风险,MRD的临床价值无疑很难撑起市场的期待。MRD更多的想象空间,在于决定治疗方案的取舍。过去一段时间,国内外厂商群雄逐鹿,MRD临床研究队列轮番启动,越来越多的MRD临床应用场景,被试了出来。MRD也陆续进入临床指南、专家共识,在肿瘤患者的治疗流程中落地。2020年以来,MRD领域部分热门事件进入2023年以来,MRD相关的临床证据密集发布,覆盖肿瘤临床诊疗的各类决策。在MRD之上押注多年,肿瘤基因检测行业终于等来了MRD商业化的机会期。而沉寂许久的国内肿瘤NGS市场,大战似乎一触即发。来自肿瘤患者的焦虑从某种意义上讲,MRD的商业化应用,超出了厂商的预期,它成为了早期肿瘤患者复发焦虑的出口。“现在的很多肿瘤患者,学习能力很强,他们会自己读指南,了解常规的和创新的诊疗方案。”至本医疗科技首席运营官卢磊磊告诉动脉网,“但总体而言,MRD的临床应用,是非常严肃的事情。”“现阶段,在临床实践中,肺癌、结直肠癌、乳腺癌早期患者用MRD的比较多。”吉因加产品总监龚玉华也提到了MRD的早期肿瘤用户。据了解,在国内发病率较高的几类恶性肿瘤中,肺癌、结直肠癌、乳腺癌都拥有适合MRD推广的特点。研究表明,肿瘤由许多不同的癌细胞群组成,这些癌细胞群携带不断变化的基因组。肿瘤细胞群越是多样化,患者在接受治疗后1年内癌症复发的可能性就越大。“恶性肿瘤之所以让人深感恐惧及彷徨,是因为即便接受了非常规范的根治性手术,依然还有复发和转移风险。”求臻医学首席医学官王东亮博士表示。作为规范化治疗的一部分,肿瘤患者被要求定期复查,来控制复发风险。这样的检查,无疑是对肿瘤患者的大考。毕竟一旦复发形成能够被医学影像捕捉到的肿瘤,处理起来可能比初次发现更棘手。MRD在一定程度上具象化了肿瘤复发时间表,这让一部分早期肿瘤患者免于过多的焦虑。根据过往检测数据,早期患者中,MRD阳性检出率约为10%,对于肺癌III期患者,MRD阳性率约为50%。“我们与国内顶尖肺癌专家团队研究发现,在接受根治手术的早期肺癌患者中,MRD阳性的集中发生时间,是在术后18~24 个月。”龚玉华告诉动脉网。在过去7年间,吉因加联合国内多名临床专家开展了大量MRD临床研究,来观察MRD变化与各类肿瘤发展变化的关系。在另外的研究中,吉因加的团队发现,术后MRD阳性的肿瘤患者,往往会在随访中出现复发。当然,预后评估,只是MRD临床价值的一小部分。更重要的是,MRD要给医生提供更多关于患者病情的个体化信息。由于肿瘤本身是不断发展变化的,MRD必须持续监测,才能输出足够大的信息量。临床实践中,患者在手术中切除的组织,一部分会被作为MRD 的基线样本,做全外显子测序,或者包含大量基因位点的深度测序。此后,患者一般在术后1周到1个月首次采血,随后的每3至6个月,根据不同肿瘤差异化的释放周期采血,做特定位点组合的动态监测。2021年发布的《非小细胞肺癌分子残留病灶专家共识》,就建议MRD阳性结果的非小细胞肺癌患者,在术后进行密切随访管理,建议每3~6个月进行一次MRD检测。相比通常只需要做一次的伴随诊断,MRD用户与厂商的联动更密切。伴随充满不确定性的早期研发终于快结束,如何走好未来的商业化之路比拼,或许对肿瘤NGS企业而言,会是更大的挑战。这是后话。繁荣起来的产业生态MRD一直被产业寄予厚望。在肿瘤NGS的三大应用场景中,MRD是增长最快、最具潜力的部分。根据弗若斯特沙利文数据,2018 年至 2022 年间,国内癌症预后及监测市场规模由6490万元增至6亿元,增幅近 10 倍。而在未来至少 3~5 年内,这样的快速增长还将持续。过去 2 年间,国内MRD产业生态的繁荣,是显而易见的。首先,MRD覆盖的瘤种范围,正在快速扩容。技术层面,任何瘤种都可以做到对MRD的监测,只是突变负荷比较高的癌种,MRD追踪灵敏度会更好。对于追踪位点不足的瘤种,可以通过调整Panel大小,或者追踪更多的克隆性变异来实现MRD监测。“当然,临床需求是最重要的决定因素,比如能否有足够的治疗方案选择,从而根据MRD结果来改变患者病程,总体获益。”臻和科技创始人杜波表示。此前,由于乳腺癌根治术后的无疾病生存期相对较长、标准化治疗更加完善,并不是国内MRD厂商关注的重点瘤种。但随着乳腺癌的相关干预性研究论证了MRD的临床价值,这个领域的产品开发也躲起来。其次,现阶段的MRD,已经可以覆盖肿瘤全病程的监测需求。对于早期肿瘤患者,MRD 可以用于辅助临床调整后续治疗方案。有研究表明,检测术后MRD,如果发现有分子残留,接受用药强度更大的辅助治疗,MRD阴性,则可意味着潜在治愈。“对于连续监测术后MRD阴性的肿瘤患者,我们的研究也表明,这些人都有豁免后续治疗的可能,甚至包括晚期的患者都有享受药物假期的可能。”吉因加龚玉华指出。对于晚期的转移性肿瘤,则采用广义的MRD,通过分子残留来评估疗效。这是因为,任何药物,都可能对部分患者无效。通常,用药后6~8周,患者复查医学影像,看病灶大小变化,来评估疗效。但如果采用MRD,可以在第一疗程结束后的一定时间,采血来预判患者是否获益。一方面,患者不用等很久,另一方面,减少了等待期间,肿瘤进展的风险。“实际上,只要肿瘤有不可控性,MRD就有一定的临床意义。”王东亮博士表示。第三,准确性大幅度提高。经过多年开发,主流的MRD技术,已经把假阳性率能够控制在较低水平,同时保障阴性结果足够高的可信度。“从技术开发的角度,MRD检测的是非常低频的肿瘤ctDNA的存在与否,对检测技术的要求很高。”臻和科技首席科学官陈维之告诉动脉网,“在NGS平台上,如果检测非常低频的信号,技术性噪音和生物性噪音是主要的技术挑战。在确保检测技术特异性基础上,提高MRD的检测灵敏度,一直是各大平台努力攻克的难点。“从最近的临床实践看,做了手术的早期肿瘤患者,如果MRD阴性,短期内确实没有复发。”王东亮博士总结道,基本可以很确定地告诉做了 MRD且得到阴性结果的患者,接下来的3~6月的复发风险非常低,“可以同期买一张彩票,复发的概率和中奖差不多。”作为国内最早布局MRD的企业之一,吉因加从2015年立项,2017年推出第一代MRD产品。“前期在产品技术性能验证、临床验证等方面下了很多功夫,整个过程有很多探索性的工作要做,直到2019年前后专家共识陆续出来,让整个行业对该技术有了更多信心。”龚玉华告诉动脉网,“从那以后,医生、患者对MRD慢慢接受。”她发现,尤其在近2年间,MRD的接受度越来越高,患者主动会询问产品,医生也基本比较了解和认可MRD的临床价值,愿意尝试。“在正规的医院,肿瘤临床医生一定会重视这个结果,因为这已经是一个很共识的东西了。”臻和科技高级医学战略总监张利军表示。至于临床医生是否会根据MRD检测结果,直接调整治疗方案,他认为,目前还不一定会,医生需要更全面、更高级别的证据来指导治疗,而关于MRD,有很多的前瞻干预性研究仍在进行中,“但医生会根据MRD检测结果,给患者讲清利弊,尊重患者的选择。”还需要多点时间回归商业化,MRD的现实困境也是显而易见的。作为一款面向肿瘤全病程的产品,眼下的MRD,活跃的用户圈层还十分小众。据动脉网不完全统计,目前市场上的MRD产品,平均定价约1.5万。以 2022 年的6亿元市场规模计算,即便经历了市场的快速渗透,国内的MRD年检测人次仅4万,在庞大的肿瘤新发和存量人群中,占比非常小。MRD在临床上实现广泛应用,需要解决两端的问题。一端连着临床,如何理解和应用患者的MRD监测结果,这考验着直接做决策的临床医生,更考验着MRD产品的开发者。另一端连着技术,如何在成本可控的前提下,让MRD检测结果真实反映肿瘤患者的微小残留病灶水平,在MRD检测概念越来越普及的当下,更应该被作为MRD产品的立身之本。这两年,我们也看到一些企业已经在做这方面的调整和精进,譬如吉因加提出要从自研自主、全流程智能化等维度来实现临床普及应用。不过,还需要给这项新技术更多一些时间。第一,与MRD可能实现的临床价值相比,现有的研究数据积累还非常有限。理论上,MRD 至少可以提供相当于医学影像的临床信息。根据MRD的定性或者定量结果,临床医生可以决定术后的患者是否接受化疗、化疗中的患者是否结束治疗、治疗中的患者是否更换方案等肿瘤治疗细节。但现有的临床研究证据,很难支撑MRD实现这些临床价值,或者为了验证MRD某些临床价值的实验,在现实中很难落地。比如,在临床上,许多肺癌、肠癌早期患者接受根治术后,会追加辅助化疗。但实际上,对于部分患者,这样的化疗能给复发率、生存期带来的帮助,非常有限。即便有研究表明,对于MRD阴性患者,做了术后化疗,反而复发风险还更高,基于MRD停化疗的直接研究证据非常有限。第二,MRD 到底应该作为肿瘤临床诊疗的哪个环节存在,还很难确定。理论上,MRD阳性并不等同于肿瘤复发或转移。数据现实,MRD阳性是否有临床表现,或者多长时间后出现临床表现,还没有太明确。短则3个月,长则半年、一年。临床上,关于MRD的后续操作,也没能形成共识。“目前看,这取决于临床医生的认知和风格。”卢磊磊博士表示,对MRD比较了解,或者治疗风格相对激进的医生,可能直接根据MRD阳性的结果,追加治疗,也有的医生会建议加上诸如PET CT等其他检查,综合起来看结果。“这种情况在乳腺癌的患者中比较多。”第三,现有的监管环境,对于MRD这类创新医疗器械如何审批,还不明确。这也是MRD在临床渗透面临的最大难题。“并不是医生不接受,医生希望在更合规的条件下,来选择这种先进的技术。”杜波指出,由于国内还没有合规的MRD产品,即便医生认为患者可能获益,实际使用中,也会有顾虑。“从最近的临床实践看,做了手术的早期肿瘤患者,如果术后MRD阴性,短期内确实复发风险很低。”王东亮博士总结道,基本可以很确定地告诉患者,在业内主流公司做了 MR且得到阴性结果,接下来的3 ~ 6月的复发风险往往低于5%。MRD产品化的门槛极高,从产品设计到临床验证,涉及大量临床资源和研发资金的持续投入,产品注册过程更是需要与监管端进行长期、反复的沟通,这需要时间来沉淀。“我们还得更加有耐心,来打磨产品。”卢磊磊感叹。随着更强劲的新治疗方案层出,恶性肿瘤正在,也终将成为人类可以与之共存的慢性疾病。我们期待有一天,MRD之于恶性肿瘤,会如同血糖监测之于糖尿病、量血压之于高血压,是有效的监控,更是常态的陪伴。*封面图片来源:123rf近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
2020年,肿瘤早筛项目在资本市场上叱咤风云,一度被称为元年。2023年,肿瘤早筛行业已正式步入商业化阶段,目前,市场集中度不高,主流技术得到验证,商业模式整体处于探索期。技术上,单癌种、泛癌种产品开发路线愈加清晰,ctDNA甲基化为主流、多组学兴起、原研崛起,2023年国内已有4家企业获得FDA突破性医疗器械认定。商业模式上,院端为根本、体检端是必要、民生项目陆续有布局、C端鲜有尝试,同时,出海渐兴起,下基层暂难落地。这期间,有哪些创新技术出现?国内企业的发展路线是什么?商业模式选择背后的逻辑是什么?未来会有怎样的发展趋势?本报告为蛋壳研究院发布的第三份《肿瘤早筛行业研究报告》,接下来,我们将持续跟进肿瘤早筛赛道、解析行业的变化和趋势。本文通过调研12家企业、近20位专家,对肿瘤早筛的技术与商业化展开分析,并得出以下结论:1、融资上速度变缓,整体更偏向落地性,拿证能力是重要考量因素,创新技术和解决方案仍有机会。2、经专家访谈,肿瘤早筛的生物标志物可以用5个维度进行评价:精准性、适用性、便捷性、技术成本和可及性。3、产业化成熟度上,就不同阶段,ctDNA甲基化是成熟期期望值最高、多组学是成长期期望值最高的肿瘤早筛生物标志物。4、国内大多企业沿着“单癌-高发单癌组合-泛癌”的路线布局,为了打造差异化,近年也有“肿瘤早筛+”的路线布局,特别是“肿瘤早筛+其他慢性病筛查+健康管理”的路线。5、内镜和早筛产品的支付价格对比是出海的关键因素,“一带一路”如马来西亚、印尼等东南亚国家和中东地区等对国内产品认可度高,是现阶段优选的出海地。6、出海渐兴起,肿瘤早筛企业这一阶段多是以经销商合作的形式出海;下基层方面,PCR基建完成是基础,现阶段落地较难,AI辅助诊断可及性高,是不错的选择。7、产品上,单癌种、泛癌种产品定位有区别,将在不同场景实现共发展。场景上,居家检测可带来巨大增量,院内LDT政策或曲折前行。8、支付上,肿瘤早筛产品现阶段没有发挥投保中的控费作用,主要是缺少真实世界的数据积累,未来将在投保前、投保中、投保后都发挥作用。 概况:融资更偏向落地性,产业动态合作频繁◆ 国内多数癌种未进行大规模筛查,整体发展处于起步期整体来看,国外发达国家肿瘤筛查进入逐步规范期。以美国为例,肿瘤筛查在技术达标和全民意识提升的基础上,于19世纪70年代至80年代进行大规模筛查,并在接下来其5年生存率、发病率和死亡率得到显著改善,然后,结合充分的循证医学证据对不同癌种的早筛进行风险和获益评估。发达国家癌症筛查的发展阶段图片来源:蛋壳研究院国内多数癌种还没开始大规模筛查,发展处于起步期。在国内,除了宫颈癌和乳腺癌进行了大规模筛查,多数癌种还没开始大规模筛查。随着发病率和死亡率的改善,肿瘤早筛将迎来进一步的爆发。目前,国内5年生存率有所提高,但总体发病率、死亡率并没有开始下降。大多数癌种早筛的循证医学证据仍不足,有待进一步的数据验证,目前处于商业化初期的肿瘤早筛行业正值快速发展期。我们认为,随着进一步实践,接下来将迎来发病率、死亡率的改善,同时在改善后或将迎来商业化的爆发。◆ 融资偏向企业落地能力,新技术和方案仍有机会整体来看,肿瘤早筛近3年的融资更偏向落地性。我们看到近3年在肿瘤早筛项目的融资上虽然整体热度有所下降,但数量还是不少。据不完全统计,共计52家企业,多为A轮以后的项目,占比约69%,A轮及以前的项目主要集中在新技术和新解决方案上。热度下降的原因主要有两方面:一方面,2020年和2021年是肿瘤早筛企业上市的高峰期,相当于目前已有实力雄厚的玩家走得靠前,资本趋于冷静;另一方面,目前市场已有成功的模式得到验证,投资人更关注能够快速转化的项目,倾向于风险小、轮次靠后、能快速实现商业化的项目,更加注重项目的落地性,拿证能力成为重要考量因素。具体获得融资的项目盘点如下:肿瘤早筛行业近3年融资盘点图片来源:蛋壳研究院目前的市场集中度并不高,早筛也孕育着机会,特别是在新技术与新方案上。在获得融资的A轮及以前的项目中,主要是新技术如蛋白和代谢组学及新的解决方案。如中精普康致力于肠道菌群的血清代谢物分析、光与生物开发基于稀土新材料的单分子检测技术来检测蛋白。众精医学聚焦“尿健康”,布局尿路上皮癌和慢性疾病健康管理,不仅形成了基于表观遗传学的多基因甲基化尿路上皮癌发生风险评估方案,更致力于打造基于中国人群尿液多组学分析的精准医学检验和健康管理解决方案。技术:主流和创新组学协同发展,原研崛起用于肿瘤早筛的各生物标志物产业化成熟度有差异。下图对用于肿瘤早筛的各生物标志物处于的发展阶段和期望值作了分析。其中,发展阶段包括萌芽期、成长期、成熟期和衰退期。如图,在成熟期期望值最高的是ctDNA甲基化,在成长期期望值最高的是多组学,具体如下:肿瘤早筛的生物标志物产业化成熟度图片来源:蛋壳研究院◆ ctDNA甲基化当属主流,片段组学处于萌芽期ctDNA甲基化是肿瘤早筛中运用最成熟的特征之一。ctDNA甲基化异常是驱动癌症发生发展的重要表观遗传修饰之一, 它往往在癌症病程的早期发生。正常细胞与癌细胞的ctDNA甲基化模式有显著差别,因此可作为筛查指标,且其较稳定。ctDNA甲基化是肿瘤早筛中运用最成熟的特征之一,当属主流技术路线。ctDNA突变多是联合其他特征开展多组学检测,癌症早期血液中的ctDNA含量较低。其中,肿瘤来源的ctDNA的片段数量更少,而这部分片段中含有突变的量很难满足NGS或数字PCR对早期患者检测丰度的要求,目前在研的早筛产品多是联合突变和其他特征开展多组学检测。片段组学是一个新兴领域,具有广泛的生物学和临床意义。片段组学依托于NGS技术,其特征主要包括拷贝数变异、核小体印记、片段大小以及片段末端序列特征等。拷贝数变异包括拷贝数变化以及由易位、扩增或缺失引起的重排,通常会导致基因表达的改变,影响基因的正常功能。例如,cfDNA的片段化模式可以反映基因的表达状态,cfDNA的片段组学特征可用于监测DNA核酸酶活性,为自身免疫性疾病提供生物标志物。我们对上述用于肿瘤早筛的生物标志物进行评价,通过专家访谈选取了5个维度,分别是精准性、适用性、便捷性、技术成本和可及性。其中,“精准性”指和早期阶段肿瘤的相关程度,体现在灵敏性和特异性上; “适用性”指同一个技术路径以及检测平台在不同癌症上的拓展适用性; “便捷性”指取样的便捷性,样本是否易于保存和运输,检测过程是否自动化、易操作; “技术成本”指富集、增敏、检测平台等成本,“可及性”主要基于人力物力等成本,成本高则可及性低。根据以上5个维度,我们对ctDNA甲基化、ctDNA突变、片段组学进行综合评价如下图,其中,ctDNA甲基化在五个维度上均占优势。基因组学下的肿瘤早筛生物标志物评价图图片来源:蛋壳研究院◆ 转录、蛋白、代谢、微生物组学共发展,多组学兴起miRNA可参与调控转录后的基因表达。临床目前应用较多的循环肿瘤RNA主要是microRNA(miRNA),miRNA是一类小分子非编码RNA(22~25个核苷酸长度),参与调控转录后的基因表达。目前已发现超过2500种不同的miRNA,每一种可直接或间接调节多种靶点基因,从而调节关键细胞进程,例如增殖、分化,DNA修复和凋亡,发挥癌基因或抑癌基因的功能。蛋白组学更复杂、更直接地反映生命的即时状态。蛋白质处于中心法则的下游,是生命活动的最终执行者,蛋白质与肿瘤等重大疾病的发生密切相关,同时,蛋白质检测样本来源于血浆等体液,无创、易获得,非常适用于疾病早筛。近年来,随着质谱技术的飞速发展,蛋白组学的研究进入新时代。如高通量蛋白质组学技术可揭示肿瘤发生发展机制、寻找特异性生物标志物、阐明耐药性产生机制和发现新治疗靶点等。代谢组学技术分析可直接、及时地反映个体的疾病状态。代谢组学通过对某一生物或细胞中相对分子量小于1000的小分子代谢产物进行定性和定量分析,寻找疾病的生物标记物,从而实现对代谢疾病和癌症的早筛和早诊。研究人员普遍认为,代谢组学技术分析更直接、及时地反映个体的疾病状态。代谢组检测分析可用于疾病早期诊断、药物靶点发现、疾病机理研究等。微生物组学的研究可以从基因、转录、蛋白和代谢的角度划分,同时,近年来,越来越多的研究者开始将微生物组学和代谢组学联合起来,从物种、基因以及代谢产物等水平共同解释科学问题,这样更好地理解疾病过程及机体内物质的代谢途径,还有助于发现疾病的生物标记物,从而应用于临床辅助诊断。肠道菌群是重要的代谢“器官”,影响着宿主的整体代谢。随着基础研究的深入探索,肠道菌群在多种疾病的发病机制或信号通路中的关键作用逐渐明确。但疾病发病机制复杂,与基因组学、转录组学、蛋白组学相比,代谢组学变化与疾病关系最为密切,可及时地反映机体功能状态。比如,中精普康推出的首款用于结直肠癌早期发现的血检产品早长静®,从进展期腺瘤到I、II期结直肠癌,其敏感性和特异性均比肩国际标杆企业Freenome及Guardant health同期发布的数据,该产品于2023年6月获FDA突破性医疗器械认定。将多组学整合分析是主流发展趋势。多家企业布局多组学,结合多维度生物数据分析,包括研究癌细胞在基因组、转录组、蛋白质组、表观遗传组、代谢组等多分子水平的变化。多组学联合应用不受数量限制,其核心还是要围绕所研究的具体问题进行探讨,实际的应用包括跨组学的检测和同组学的联合检测。这里,我们同样对创新组学下的miRNA、蛋白组学、代谢组学、微生物组学和多组学进行“精准性、适用性、便捷性、技术成本和可及性”五个维度的评价。其中,多组学的精准性和适用性最强,微生物组学的便捷性和可及性最高,miRNA的技术成本最高,具体如下图:创新组学下的肿瘤早筛生物标志物评价图图片来源:蛋壳研究院◆ 创新检测技术涌现,AI赋能辅助诊断就检测技术方面,关于PCR、NGS、单细胞测序和核酸质谱、质谱等技术,我们已在《2022伴随诊断行业研究报告》中做过分析,此处不再赘述。这里重点对创新组学下的蛋白组学的检测技术单分子进行介绍,并对AI的赋能作用进行阐述。单分子检测技术可在蛋白检测上实现超高灵敏度。蛋白质检测技术的发展促进了精准医学的发展,单分子检测技术是超灵敏的生物分子检测技术,通过对单个分子进行操纵、分辨并且进行实时检测,可达到飞克/毫升的检测灵敏度,预计可以开发出一千种以上的微量标志物的检测产品。同时,单分子技术的适配性也比较强,可根据不同的应用场景开发高通量或低通量的检测设备。单分子检测技术可用于肿瘤等重大疾病的筛查和诊断。单分子检测技术的应用价值主要体现在两个方面。一是生命科学领域的科学仪器,如marker筛选等,比如根据不同的检测目的开发出定制的诊断产品、在肿瘤领域的临床研究和诊疗发现新型标志物,以及帮助临床医生更精准地判断患者的肿瘤预后情况等;二是应用于AD、心肌、心血管疾病的这些超低浓度的蛋白检测。光与生物主要依托稀土新型的荧光材料做免疫荧光定量检测,针对蛋白质组学定量开发各种各样的检测型平台,如利用荧光材料的高亮度特性做超高灵敏度及微量蛋白检测的单分子检测平台,同时利用荧光材料的高稳定性和高亮度做了POCT的产品。AI辅助诊断在早期筛查和诊断过程中发挥着重要作用。AI技术在图像识别、模式识别和数据分析方面表现出色,可以帮助医生快速准确地发现病变迹象,提高早期诊断的准确性和效率。通过提供快速而可靠的筛查结果,AI辅助诊断软件可以帮助医生更早地采取干预措施,提高治疗效果,特别是医疗资源匮乏的基层。AI辅助诊断和分子诊断可相互补充。分子检测可以提供定量的生物学和化学信息,对于某些疾病的诊断和监测非常重要。因此,在医疗诊断中,影像AI辅助诊断和分子检测应该是相互补充的,共同为患者提供更准确和全面的诊断结果。基于AI的生信分析助力肿瘤早筛产品开发是未来方向。随着技术的发展,生物标志物的发掘可能需要多维分析,病理医生基本无法完成综合分析与量化,AI则可以实现多重分析、预测模型等,解决复杂问题,助力肿瘤早筛产品开发。◆ 原研技术崛起,前瞻性、大规模研究是壁垒从复制到本土化创新再到原研创新,目前,国内技术正逐渐突破。据不完全统计,截至2023年6月10日,在肿瘤筛查/诊断方面,共计34款产品获得了FDA突破性医疗器械认定,其中,国内共7款。可以看出,从2019年实现首个国内企业获得认定到2023年国内已有4家获得,整体实现了突破性进展。国内获FDA突破性医疗器械的企业盘点图片来源:蛋壳研究院2019年,莱盟健康LAMH产品甘倍康获得FDA突破性医疗器械认定,相关研究成果在Nature、Science子刊、PNAS和Cell等全球生命科学顶级期刊发表。2023年6月,甘倍康获NMPA批准,肝癌早筛早检第一证诞生,实现灵敏度95.42% 、特异性96.02%的突破。下表为国外企业在肿瘤筛查/诊断方面获批FDA突破性认定的相关盘点,从2018年开始共计获批27个,具体如下:国外获FDA突破性医疗器械的企业盘点图片来源:蛋壳研究院大规模前瞻性临床试验是早筛产品开发的主要壁垒之一。前瞻验证设计早筛阶段性的临床设施,多中心、大规模的前瞻性研究是十分必要的。在这一过程中的每一阶段所涉及的人群队列、资源走通往往也在逐级增加。一般而言,早筛产品的前瞻性验证临床试验成本较高,为获得统计学意义入组人数需在千人到万人,花费3—5年或以上时间,投入极大。除了开展大规模前瞻性研究外,打造国际影响力亦是壁垒。这里,能和全球优秀企业合作、共同开展研究项目尤为关键。一方面体现了企业的国际实力,另一方面提高了企业的品牌影响力。如基准医疗与钟南山院士合作开展的全球大规模肺癌早诊前瞻性临床研究项目“钟声计划”,和国家呼吸系统临床医学研究中心等23家医院合作开展。同时,国际化方面,公司与跨国药企强生合作肺癌早诊项目,并联合Twist Bioscience开展泛癌产品开发和产业化项目。商业化:主流模式初步验证,创新模式层出◆ 商业化处于初期阶段,市场集中度较低现阶段,肿瘤早筛企业面临的选择诸多,商业化之路多元。这里,除了技术的选择外,癌种和业务布局、商业模式均有多种选择。不同的选择意味着资源配置的差异,不同的组合或将迸发出不一样的能量,如何平衡极其关键,下图为肿瘤早筛企业面临的选择。肿瘤早筛企业所面临的选择图片来源:蛋壳研究院市场集中度较低,主流技术撑起主要阵地。目前,肿瘤早筛行业的市场集中度较低,主要是现有市场上的产品差异化程度不够。虽然国内技术从仿制到本土化创新再到原研,逐步实现突破,但是,目前原研技术下的产品多在研发阶段,并没有大规模投入市场。现有市场上的主要产品基于ctDNA甲基化,这部分产品撑起了主要阵地。资源整合、打造生态圈是这一阶段的主题。现阶段,围绕商业化落地,渠道的整合、生态圈的打造是主题,不仅是和国内企业战略联合,部分企业更是和国外龙头企业达成了战略合作,实现资源互补。 ◆ PCR和NGS协同发展,早筛产品线愈加丰富从最初的PCR和NGS布局差异,到目前的协同发展。从国内早筛企业的业务布局上,可分为两大类:一类是从精准医疗赛道切入,基于NGS技术进行生产和市场的整合,布局伴随诊断、肿瘤早筛和MRD的肿瘤全周期企业,另一类是以早筛赛道切入、PCR技术为基础,专注布局早筛的企业。当然,从实践上看,PCR更适用单癌种,拿证速度更快,NGS更适合泛癌种,也是布局泛癌种的企业要选择的。所以,我们看到,不少企业实现了PCR和NGS的共布局、单癌种和泛癌种的协同发展。在癌种布局上,国内企业多采取“单癌-高发单癌组合-泛癌”的布局。单癌上,结直肠癌在国内外的产业化上最为成熟,虽然结直肠癌的发病率和死亡率均不是第一,但是,结直肠癌的卫生经济学效益最高。从产品上看,同样是结直肠癌的产品最多最丰富。同时,布局高发癌种肝癌、肺癌、胃癌等癌种的企业也逐渐增多。目前,早筛在癌种布局上也愈加丰富。除了这些高发癌种外,目前,尿路上皮癌、胰腺癌、食管癌等癌种也有布局,早筛的产品线愈加丰富。如艾米森针对消化系统、妇科、泌尿系统、高发癌种和泛癌种布局了15条管线,分别包括肠癌、食管癌、肝癌、胃癌和胰腺癌,宫颈癌、子宫内膜癌和妇科两癌联检,膀胱癌、输尿管癌、肾盂癌和前列腺癌,肺癌及消化五癌联检和高发十二癌联检的泛癌种。除此之外,为了打造差异化,近年也有“早筛+”的路线布局,特别是“早筛+其他慢病筛查+健康管理”的路线。◆ 主流模式布局有差异,C端是潜力市场商业模式方面,目前主要是院端、体检端、民生项目及C端这四个方向。从实践上来看,院端和体检中心布局的企业最多,民生项目陆续有企业布局,C端布局较少。究其原因,每个场景的特点不一,投入回报和布局难度不同。具体如下:各商业模式特点图片来源:蛋壳研究院C端的营销,转变观念、增加价值感是关键。不同于院端和其他场景,C端直面消费者,打法有所不同,如何让消费者对产品信任、认可产品的价值是关键。这里首先要转变观念,从消费医疗的角度出发,而不是严肃医疗,给消费者看得懂的专业、感受得到的价值,这里的价值包括外在价值、内在价值及附加价值。比如产品外观、名字等属于外在价值,需要符合C端的需求和审美,不宜过于专业和严肃;内在价值则是产品的性能,如通过专家认可、进指南、获批等宣传点让消费者直观感受到产品的专业性;附加价值则是购买产品附赠的福利,比如相关的保险、专家诊疗号等,让消费者感到物超所值。总之,在早筛产品方面,首先要坚守合规和临床验证,以严肃医疗为消费医疗的基石;其次要注重多渠道合作,比如和保险、体检的合作;最后要创新用户服务和体验,在产品性能准确的基础上,实现居家检测的便捷性、报告解读和搭配的保险。如常卫清开启了居家检测和自测的合规服务模式,用户居家采样,样本免费快递到中心实验室,5个工作日内收到报告,若检测结果阴性有保险服务,阳性有肠镜检查报销。另外,幽幽管居家自测10分钟即可得到结果。我们根据肿瘤早筛检测手段的特点进行分层,从市场空间、主要应用场景角度,根据检测手段特点(成本、可及性、性能等),对其现在和未来的应用作了分析。我们认为,未来,肿瘤早筛市场的第一层可能是成本低、可及性高、性能一般的非侵入单癌检测,这些产品可能纳入医保,也可能没有纳入医保,价格低(100元左右),主要场景在基层、C端和保险公司,目前还没有实现;第二层是现状,即侵入性检测和成本一般的非侵入性检测,侵入性检测主要场景在三级医院,成本一般的非侵入性检测主要场景在三级医院和C端;第三层是成本略高、可及性略低、性能好的单癌检测产品,主要场景在三级医院和体检中心;第四层为成本高、可及性低、性能好的泛癌产品,主要场景在体检中心,具体如下:肿瘤早筛检测手段/产品和场景图图片来源:蛋壳研究院◆ “一带一路”为出海主线,基层建设完成、放量待续内镜和肿瘤早筛产品的支付价格对比是关键因素。以商业化最成熟的结直肠癌为例,在美国,结直肠检查的费用是2125美元左右,而Cologuard的售价只有500美元左右,且可以用商保支付,肠镜替代效应很明显,这也造就了Cologuard的单品销售神话。另外,考量价格因素,香港的肠镜的市场检测费用平均为7800港币-10000港元左右,且多为商保险支付。因此,除了出海,布局中国香港等地也是不错的选择。“一带一路”地区对国内产品认可度高,是现阶段优选的出海地。“一带一路”地区在疫情期间受中国的援助,国内不仅输出了产品同样输出了技术.不管抗原还是核酸检测,“一带一路”地区对中国的产品都很认可,比如东南亚地区(如马来西亚、印尼)、中东等,都是做得比较成功的,这些都为早筛产品的出海起到了很好的铺垫作用。比如,鹍远生物积极布局海外市场。在欧洲与亚太地区,与圣湘生物合作,已实现在中国香港、韩国、匈牙利和马来西亚等地区的销售;在美国,其胰腺癌早检技术获FDA突破性医疗器械认定,并联合多家第三方检验机构推出LDT服务。具体来看,东南亚范围内如新加坡等一些具有相对较高支付能力的国家也是商保模式,且这些国家现有市场上的产品并没有形成明显的品牌壁垒,市场潜力巨大。据沙利文预计,东南亚市场规模预计将从2020年的 3,340万美元增长到2030年的27.9亿美元,复合年增长率为55.7%。目前,基层的民生项目实现了早筛和早诊的闭环服务。比如,2023年5月,广东省县域医共体肿瘤防治中心结直肠癌筛查项目正式启动,将针对普筛出的高危人群、确诊人群,建立“县域医共体内县-镇联合”的全生命周期管理机制以及“三甲医院-县域医共体”的联合模式,实现直肠癌1-3级预防的综合防治机制及早期双向转诊机制,对结直肠癌患者的早发现与早治疗实现闭环管理。总之,随着分级诊疗制度的进一步深化以及医联体的形成,公卫机构、基层医院、专科医院的“三位一体”的防控体系将得以建立,癌症早筛将随分级诊疗和医联体形成基层覆盖网络,助力打造癌症等重大慢性疾病的闭环健康管理模式。比如,泛生子不仅在无锡市惠山区的民生项目上打通了“技术升级-社区筛查-医院转诊-治疗随访”的综合管理链条,在贵州省大方县亦打造了“乡村振兴-医疗帮扶” 样板工程,发起“区域性肝癌早筛综合防控示范项目”,实现“大病不出县”。 趋势:居家检测带来增量,早筛控费作用或将发挥◆ 多技术与多平台同促进、单癌种和泛癌种共发展ctDNA甲基化为主流,多组学、联合检测兴起,多技术多平台同促进。从PCR、NGS到基因组学外的创新组学,如蛋白组学、代谢组学、微生物组学,再到多组学、联合检测,肿瘤早筛在技术上不断丰富。目前,ctDNA甲基化为主流,应用最广泛,同时,多组学、联合检测正逐渐兴起,多技术和多平台同促进,原研技术得到突破。另外,AI的赋能作用愈加明显,目前主要用于辅助诊断,未来在生信分析筛选标志物上将发挥更多作用。单癌种、泛癌种产品定位有区别,将在不同场景上实现共发展。目前,在技术上基本验证了PCR对单癌种更具可行性,NGS对泛癌种更具可行性。当然,基于PCR、NGS的成本差异和单癌种、泛癌种的研发难度不同,这两类产品将在定位和使用场景上有差异。单癌种更适合普通人群的常规健康体检和临床高危人群的筛查诊断,泛癌种则更适合有强烈健康管理需求的高净值人群,用于其高端健康管理。◆ 居家检测可带来巨大增量,院内LDT试点或曲折前行居家检测终将放量,闭环管理可增加粘性。近年,不少在京东健康等平台的肿瘤早筛产品销量喜人,C端的放量潜力已初步显露,同时,疫情加强了人们居家检测的习惯,随着人们健康意识的提升,早筛居家检测终将放量。这个过程中,如何增加用户的粘性、提高用户的满意度是关键,因此,闭环的健康管理很有必要。比如,锐翌生物致力于通过数字化手段,构建“线上+线下”、“预防+诊断+干预”一体化的闭环健康管理模式,用户可通过“线上下单-居家采样-快递送检-手机获取报告”的方式,轻松实现居家肠癌风险检测。LDT院内试点文件落地有困难,或曲折前行。在产业界的呼吁下,今年陆续推出了两份LDT院内试点的文件,至此,LDT院内试点终于进入实践。值得注意的是,这一政策下,医院的管理单位将由卫健委变成药监局。总体来看,目前的文件实践起来还是有困难,特别是企业需要和医院共享知识产权这一点,一方面投资人比较重视企业的知识产权,另一方面知识产权是企业的重要资产,确难共享。目前这个问题还没有很好的解决方案,还需要医院、企业和监管单位不断地磨合。总之,曲折在所难免,但是,我们有理由相信,未来的院内LDT试点会作为创新项目的可选项,会更加规范、更加落实到企业和医院的平衡上。◆ 肿瘤早筛逐渐发挥投保中的控费作用现阶段,肿瘤早筛产品没有发挥投保中的控费作用。就投保中确诊赔付的额度上,一般由保险公司结合患癌症的综合概率、平均的花费及被保人在癌症保费上的投入精算而成,金额上通常为20万、30万或者更多。这就意味着被保人一旦确诊为癌症,保险公司就要赔付大量资金,且被保人确诊为早期或晚期癌症保险公司的赔付金额是一样的。如此,保险公司并没有动力让被保人做早筛,甚至被保人在参保期内越晚确诊对保险公司越有利。而从卫生经济学角度考虑,不少癌种花在筛查上的成本远远小于花在治疗上的成本,因此,定额赔付的模式没有让肿瘤早筛产品的控费作用在投保中得到发挥。国内的早筛控费需要真实世界的数据积累。目前,国内还没有充分的早筛循证医学数据证明早筛的卫生经济学效益,且诊疗费用相比较低。保险公司目前缺少精算数据,但仍有少数公司在肿瘤早筛的控费上探索。我们相信,随着肿瘤早筛产品的卫生经济学效益被证明,未来,肿瘤早筛或将发挥其控费作用。同时,不管未来采取定额支付还是实报实销的方式,保险在精算上结合具体癌种和确诊阶段可能更科学。以上为报告主要内容节选,报告完整框架如下:第一章 概况:融资更偏向落地性,产业动态合作频繁1.1 发展:国内多数癌种未进行大规模筛查,整体发展处于起步期1.2 融资:整体更偏向落地性,新技术和方案仍有机会1.3 放量:甲基化纳入医保,肿瘤早筛门诊或成医院常设机构第二章 技术:主流和创新组学协同发展,原研崛起2.1 基因组学:ctDNA甲基化当属主流,片段组学处于萌芽期2.2 创新组学:转录、蛋白、代谢、微生物组学共发展,多组学兴起2.3 检测技术:创新检测技术涌现,AI赋能辅助诊断2.4 原研:原研崛起,前瞻性、大规模研究是壁垒第三章 商业化:主流模式初步验证,创新模式层出3.1 阶段:商业化处于初期阶段,市场集中度较低3.2 路线:PCR和NGS协同发展,早筛产品线愈加丰富3.3 模式:主流模式布局有差异,C端是潜力市场3.4 探索:“一带一路”地区为出海主流,基层建设完成、放量待续第四章 趋势:居家检测带来增量,早筛控费作用或将发挥4.1 技术与产品:多技术与多平台同促进、单癌种和泛癌种共发展4.2 场景:居家检测可带来巨大增量,院内LDT试点或曲折前行4.3 支付:肿瘤早筛逐渐发挥投保中的控费作用第五章 企业案例5.1 诺辉健康——中国癌症早筛和居家检测的引领者5.2 光与生物——利用蛋白质组解决重疾早筛5.3 泛生子——引领科技创新升级,推动癌症早筛更可及5.4 艾米森——提供卓越肿瘤早筛解决方案5.5 基准医疗——致力于开发First-in-Class癌症早筛早诊产品5.6 莱盟健康LAMH——AI驱动的癌症早筛早诊创新企业5.7 鹍远生物——打造中国癌症早筛和液体活检领域领军企业5.8 众精医学——提供尿液无创医学检测解决方案5.9 中精普康——提供肠道菌群代谢物检测和肠道健康管理服务5.10 锐翌生物——赋能肿瘤早筛产业的数字化、自动化升级请扫描二维码添加小助手获取报告全文,添加过请主动询问:特别鸣谢(按调研访谈顺序):求臻医学高级产品经理刘晟先生、艾米森董事长兼总经理张良禄博士、艾米森研发制造副总经理董兰兰博士、艾米森市场总监孙能彪先生、泛生子、光与生物创始人兼总经理何皓博士、中精普康创始人兼CEO戴旭东博士、莱盟健康LAMH集团全球副总裁丁雅青女士、莱盟健康LAMH技术副总裁徐建锋博士、莱盟健康LAMH产品总监隆浩先生、众精医学创始人兼CEO袁首道先生、基准医疗创始人兼CEO范建兵博士、鹍远生物联合创始人兼CEO张江立先生、诺辉健康。*封面图片来源:123rf近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
近年,NGS当属顶流,随着NGS技术的逐渐成熟、进入临床专家的视野到被接受,当前,诸多NGS下的MRD检测产品进入临床应用研究阶段。从血液瘤到实体瘤,从单癌种到泛癌种,MRD检测在近年变热,行业指南共识、产业合作动态的频次加快,诸多前瞻性研究轮番推进。然而,放眼国内外,NGS下的MRD检测技术路径并不统一,不同于前两年各家在推新的方法学,现在多是用很稳定的方法学做临床场景的价值输出、临床有效性的验证,临床之战即将打响。同时,院内LDT试点正式实施,这一模式将给企业带来哪些机遇和挑战,未来走向如何?本文重点探讨NGS下MRD检测行业的技术发展,通过调研12家企业,近18位专家,对MRD检测技术发展与商业化展开分析,并得出以下结论:MRD检测相关的干预性研究正在进行,或将改变临床指南和治疗格局。目前,作为围术期治疗效果和复发监测的重要手段、MRD检测辅助治疗的临床意义不断被证实。但是,从“证明有效”到“如何干预”才是解决临床问题的关键。比如,基于MRD检测结果如何调整治疗方案,是否加药、换药、用药时间如何安排等,临床医生开始探索MRD作为生物标志物进行临床干预性的研究。当前,有多个MRD检测相关的干预性研究正在进行,如CIRCULATE-US、COBRA、CIRCULATE-Japan、DYNAMIC-III等,这些研究或将改变现有的临床指南和治疗格局。突变+甲基化等的联合检测是未来发展方向,联合判读仍是挑战。毋庸置疑,突变是目前主流的检测方式,然而,单一的检测可能不够全面,甲基化的信号比较集中,为检测提供了比较强的信号簇,在低频的ctDNA中灵敏性和特异性更高,是2022年发表的《肿瘤特征》专刊里重点提出的一个新的特征。突变+甲基化的联合检测或可提高检测性能,也是目前国内外在技术创新上主要探索的方向,而联合检测的结果判读还需要更多的底层生物学研究才能突破。能进入试点医院开展的LDT项目将具有先发优势,但LDT试点不是终点。虹吸效应下,这一阶段的LDT试点医院及合作企业或将集中在头部,能和试点医院合作的LDT项目将具有先发优势,不论是在数据上还是品牌影响力上都将给企业带来益处。长期来看,一旦LDT政策运转成熟,新项目进入LDT目录或是项目开展的必要条件。但LDT试点并不是终点,临床需求和IVD导向下的退出机制将鞭策企业注重研发、提升产品能力,新的模式下,LDT的规范性将进一步加强。概况:产业合作动态密集,近年复合增长率为66.6%MRD这一概念已有十几年,最初用于血液系统恶性肿瘤,即白血病和其他血液以及淋巴系统疾病,定义为微小残留病灶(Minimal Residue Disease)。随着实体瘤基于ctDNA—MRD的临床数据越来越多,分子残留病灶(Molecular Residue Disease)的概念被更多人认可。MRD动态监测贯穿于肿瘤精准诊疗的全过程,其主要应用场景分为辅助治疗决策、预后评估、术后复发监测、免疫治疗疗效监测、临床试验替代终点、基于新辅助治疗反应的手术决策以及临床试验受试者入组筛选。其中,预后评估、辅助治疗决策以及术后复发监测是MRD动态监测的主要应用场景,具体如下图:MRD动态监测在肿瘤精准诊疗的作用图片来源:头豹研究院国外研究表明,MRD动态监测技术能够比传统的CT影像学更早鉴定出疾病复发风险,在不同的癌种中,具体的提前时间约为:乳腺癌10.7个月,胰腺癌6.5个月,肺癌5.2个月,结肠癌11.5个月。◆ 进展:实体瘤方兴未艾,MRD检测近年热起来基于伴随诊断行业的不断成熟,精准诊疗的应用有所延伸。从早筛到MRD检测、伴随诊断,肿瘤精准诊断覆盖了全周期。不同于伴随诊断,MRD检测和早筛对检测的要求更高,同时,他们针对的人群、治疗阶段、目的、技术要求等方面有差异。具体如下:伴随诊断、MRD检测、早筛的区别图片来源:蛋壳研究院MRD检测在血液瘤上的应用相对成熟,在实体瘤上方兴未艾。血液瘤方面,国外,2018年9月,Adaptive Biotechnologies的clonoSEQ获FDA批准,用于进行急性淋巴细胞白血病(ALL)或多发性骨髓瘤(MM)患者的MRD检测,并于2019年1月纳入Medicare的医保。国内,2021年4月,CDE开始就血液瘤的相关应用拟定《多发性骨髓瘤药物临床试验中检测微小残留病的技术指导原则》,同年11月发布正式稿,血液瘤MRD检测产品的临床标准愈趋完善。实体瘤上,MRD检测开始探索应用的时间主要为近5年,整体处于临床研究阶段,方兴未艾。MRD检测在实体瘤上的发展以NGS的发展为源动力。其中,重大事件上,国外以Natera和Guardant Health公司的获批为代表,国内以指南共识为代表,具体如下:MRD检测行业在国内外实体瘤领域发生的重大事件图片来源:蛋壳研究院整体来看,从2020年开始,MRD检测行业在国内外逐渐热起来。随着临床成果发表、产品发布、企业合作,多个不同维度的产业动态陆续登场。国外,2020年5月,阿斯利康与Invitae(ArcherDX)合作开发个体化肺癌检测方法;2021年1月,Grail宣布与安进、阿斯利康、百时美施贵宝达成合作,评估癌症早期检测技术;同年2月,Analytics分子诊断公司ExactSciences宣布收购测序实验室Ashion。国内,2020年10月,泛生子与艾沐蒽在加速血液瘤MRD的产品化上达成合作,11月,臻和科技宣布其MRD检测产品朗微博上市,这是国内首个用于肺癌的商业化MRD检测服务;2021年5月,世和基因在《Journal of Hematology & Oncolology》上发布了国内首个多中心前瞻性肠癌MRD研究结果,6月,Natera与华大基因独家合作将Signatera引入中国。◆ 融资:头部效应明显,进入壁垒较高MRD检测行业在国内火热始于2020年下半年,不同于伴随诊断,MRD检测的技术要求更高、进入壁垒更大,头部效应明显。目前,已有3家IPO,多集中在C轮及以后,A轮及之前的企业很少,且多是头部玩家为扩展产品线、打造竞争优势的战略布局。MRD检测产品的前瞻性研究上对患者筛选和管理上要求更高。不同于早筛,MRD检测的入组人选必须为确诊的患者用于预后的监测,在目标人群的数量上远远小于早筛;另一方面,不同于早筛和伴随诊断,MRD检测产品的使用周期长(一般为两年半),意味着大规模前瞻性研究的时间也需更长,如此,患者的长期管理、样本的长期管理成为挑战。同时,国内的头部玩家均在实体瘤上有布局,且大多涉猎泛癌种,虽然赛道不甚拥挤,但主流的技术路线为Tumor-agnostic 和Tumor-informed两种,国外亦然,且创新方向并没有很广泛。各家竞争实力雄厚,临床之战一触即发。另一方面,我们看到仍然有获得融资的创新企业,比如艾沐蒽、泛因医学,他们在技术上是佼佼者,同时布局上针对血液瘤打造差异化。整体来看,壁垒之下,近年MRD检测领域的融资不算密集,对创新企业的要求甚高,且头部玩家实力雄厚,技术进展上基本与国外同步。虽市场规模上不比早筛大,但入局者相较更少、应用上更刚需,指南共识的发布速度更快、临床的呼吁声更迫切,在国内外的发展同样有一片不错的天地。具体来看,近年融资情况如下:MRD检测行业融资盘点图片来源:蛋壳研究院◆ 规模:近六年CAGR为66.6%,将于2030年增至185亿中国的癌症预后及监测市场有望加速增长。据沙利文数据,中国的癌症预后及监测市场由2016年的1430万增至2021年的人民币4亿元,年复合增长率为97.1%,且预计将于2026年增至人民币54亿元,2021年至2026年的年复合增长率为66.6%,并将于2030年进一步增至185亿元,2026年至2030年的年复合增长率为35.7%。具体市场规模如下:基于PCR和NGS的MRD检测行业市场规模数据来源:沙利文,蛋壳研究院制 技术:路径不统一,进入临床验证阶段放眼国内外,NGS下的技术路径并不统一,不同于前两年各企业在推新的方法学,现在多是用之前很稳定的方法学做临床场景的价值输出、临床有效性的验证,临床之战即将打响。◆ 应用:NGS灵敏度最高,实体瘤检测难度更大目前,MRD检测的技术主要是流式细胞术、PCR和NGS,其中,流式细胞术主要用于血液瘤,PCR和NGS主要用于实体瘤和血液瘤。血液瘤的发展较成熟,在过去的20多年中,流式细胞术是临床上检测MRD的主要技术手段。近年,随着实体瘤MRD检测的应用,PCR和NGS,特别是NGS在MRD检测上的应用越来越广泛。下表为流式细胞术、PCR和NGS在检测原理、灵敏度、样本等方面的区别。流式细胞术、PCR、NGS的区别图片来源:蛋壳研究院 ◆ 布局:国内多布局实体瘤,泛癌种普适性更强实体瘤中各癌种的MRD检测技术上难度不一,主要是其释放到血液中的ctDNA含量有差异。实体瘤的检测难度高于血液瘤,主要是实体瘤和血液瘤细胞在血液中释放的可检测ctDNA的含量不同所致,血液瘤在血液中释放的ctDNA远远高于实体瘤。同样,各个癌种突变位点有差异,病灶大小不一,释放在血液中的对应ctDNA含量也有差异,意味着各癌种的MRD检测技术难度不同。MRD检测的技术难点主要体现在突变的个性化、测序深度和背景噪音上。MRD检测技术难点图片来源:蛋壳研究院另外,各癌种的术后复发率也有差异,相比之下,肺癌的术后复发率较高,具体如下表:常见五大癌种的术后复发率图片来源:蛋壳研究院和单癌种MRD检测相比,泛癌种普适性更强。在实体瘤MRD检测领域,泛癌种检测的普适性更强,一方面,即使是在同一个部位,因为细胞学形态的不同,相关突变的位点也不完全相同,比如肺腺癌跟肺磷癌;另一方面,肿瘤本身会发生一定的远端转移,或者是在耐药后发生一定的转化,可能带来新的病灶、引起新的部位发生突变。国外企业对于技术路线的选择也有差异。国外市场中,Natera、Neogenomics、Invitae和Exact Sciences公司的产品基于Tumor-informed路线,Guardant Health和Grail公司选择了Tumor-agnostic路线,技术路线有差异。国内企业主要聚焦在实体瘤,技术路线同样有差异。我们对国内部分企业已发布的实体瘤MRD产品进行统计。据不完全统计,截至2023年4月,国内共发布了19款实体瘤MRD检测产品,我们按照两种主流技术路径Tumor-informed和Tumor-agnostic策略统计,具体见下表:国内企业已发布的部分实体瘤MRD检测产品盘点图片来源:蛋壳研究院◆ 主流:Tumor-informed和Tumor-agnostic各有特色肿瘤组织先验分析(Tumor-informed assays)需要对肿瘤组织进行WES+个性化panel的检测。肿瘤组织先验(Tumor-informed)策略首先需要对患者的肿瘤组织进行高通量测序(以WES为主),确定每位患者的肿瘤特异突变,并且选择一定数量的高丰度的躯干突变定制个性化panel(通常只包括16~50个肿瘤特异突变),最后在患者血浆ctDNA中检测这些突变,相当于WES+个性化panel的检测。肿瘤组织先验分析策略因检测突变靶点少,大幅降低了由于技术和生物背景(比如克隆性造血)导致的假阳性风险,也因此可以进行极高深度的测序,提高检测的灵敏度,代表产品包括Signatera。肿瘤组织未知分析(Tumor-agnostic assays)不需要获取肿瘤组织,进行固定化panel检测。肿瘤组织未知(Tumor-agnostic )策略主要是用一个普适性、一般有三四百个基因甚至更多基因的大panel进行检测,相当于固定化panel的检测。采用固定的突变panel,无须预先获取患者肿瘤组织进行测序,可以大幅简化流程、降低成本及缩短患者MRD状态评估周期。在制定患者辅助治疗的决策过程中,辅助治疗的延迟可能会降低治疗疗效,因此快速评估患者 MRD状态,从而尽早进行临床决策也十分重要。代表性的产品如Guardant Reveal MRD检测产品,Guardant Reveal采用固定化的panel检测ctDNA甲基化和基因组突变。下表为Tumor-agnostic和Tumor-informed策略的区别,包括检测策略、深度、性能等。Tumor-informed和Tumor-agnostic的区别图片来源:蛋壳研究院在审批与监管方面,肿瘤组织未知分析(Tumor-agnostic assays)可能相对容易些。相比个性化panel的千人千面,固定化panel标准化程度会更高,比如,结肠癌NCCN指南引用的文献主要基于Tumor-informed。另外,个性化panel在监管上会有一定的挑战,或许,最终批准的不是固定的产品,而是一个标准化流程,这还需要和监管部门达成共识◆ 创新:多突变、多组学、AI赋能除了Tumor-agnostic和Tumor-informed两种主流的技术路径外,MRD检测技术还有其他的多创新方案,这些创新解决方案主要是通过检测更多生物标志物,提高单次检测的灵敏度,主要包括增加生物标志物的数量与种类等。我们看到探索的方向有增加检测突变数量的多突变检测、增加检测种类的突变+甲基化多组学联合检测以及突变+染色体的联合检测等。同时,在算法平台和AI应用上,有开发特定的算法平台及AI赋能挖掘突变位点的方案等。增加检测突变数量的多突变位点检测可提高灵敏度。针对肿瘤组织先验分析(Tumor-informed assays)这个技术路线,国内外企业都在开发自己的方案。比如最经典的signatera只用 16个位点,但现在有企业在位点的选择上进行扩充,通过增加检测的突变数量提高灵敏度。除了WES检测还有用WGS的方式去做组织突变检测,进一步提高灵敏度。增加检测种类的突变+甲基化检测可提升产品性能。与其他生物分子标志物临床应用相比,DNA甲基化修饰通常在肿瘤早期就开始出现,且肿瘤组织DNA甲基化在大量基因区域通常保持较好的一致性,并具有组织和癌种间的特异性,可用于不明位置原发性癌症的组织溯源。肿瘤特异性ctDNA甲基化检测在手术或其他根治性治疗后肿瘤MRD检测中有潜在的应用价值。通过对染色体不稳定性的检测可有效识别肿瘤转移。染色体不稳定性是细胞癌变的基础,中低水平的CIN赋予了肿瘤细胞生长优势,高水平CIN与肿瘤转移相关。超过25000例样本、50个癌种的MSK-MET研究证实了染色体不稳定性与肿瘤转移负荷的关系。因此,引入染色体不稳定性,对于评估肿瘤复发转移是很好的补充,能更好地为临床治疗提供决策参考。肿瘤组织和ctDNA同检策略。该策略同时对肿瘤组织样本进行全外显子测序及对患者血浆ctDNA进行固定panel深度靶向测序,整合两种样本的数据,通过生信算法判断MRD状态。这类技术的固定panel一般采用热点突变,在一定程度上简化了流程。但是由于肿瘤患者个体差异,在一部分患者中可能不存在固定panel中的任何突变。除了提高检测的种类和数量外,算法平台的降噪也很关键。在患者异质性比较强或没有热点突变的癌种上,以及在更早期地对灵敏度和特异性要求非常高这样场景中,需要用更高灵敏度的个性化定制检测方法,实现对临床不同应用场景的适应。这就需要算法在不同样本、不同测序平台、不同的panel等,都能够实现非常高准确度突变追踪。比如,臻和科技的MinerVa®平台采用769基因panel(产品:百适博®),可覆盖驱动突变、克隆性突变和搭车突变等多种突变类型,并采用差异权重的panel设计,覆盖肿瘤热点区域检测深度高(≥30000X),为MRD检测灵敏度提供保障。AI技术可帮助优化检测方法,提高检测性价比。在设计固定化panel时可通过AI技术从几十万或更多的样本数据中挑选重要位点,结合发生频率、肿瘤类型、样本类型、检测深度和检测下限等参数形成一个比较经济实用、高效panel的检测方案,筛选出的位点可针对单癌种或泛癌种。比如,慧算基因结合ctDNA突变和染色体不稳定性双重信号,全面捕获肿瘤发生和进展过程中的分子和细胞层面变异。其中的染色体不稳定性判读来自染色体拷贝数或结构变异及核小体缺失区域信号,可有效提高对肿瘤转移和复发的识别。AI技术通过模型训练,对发现新位点、新的生物标志物有重要意义,可满足MRD检测的大panel检测需求,未来,随着样本量的积累AI技术将发挥更重要的作用,进一步为MRD检测提供优选解决方案。具体来看,MRD检测的技术创新方案主要如下图:MRD检测技术创新方案图片来源:蛋壳研究院 商业化:LDT为主,药企合作为辅目前,国内还没有实体瘤MRD检测产品获NMPA批准,现有的商业模式以LDT为主、药企合作为辅,支付层面上,国内的MRD检测产品鲜有和保险合作。整体来看,MRD检测行业还处于商业化初期阶段,还有很长的路要走。◆ LDT模式:LDT试点进入实施阶段,将不断规范总体来看,国内LDT政策不断规范,目前,LDT院内试点进入实施阶段。近年国内LDT相关政策和通知图片来源:公开资料整理,蛋壳研究院制下图为2023年发布的两份重磅院内LDT试点文件要点,政策旨在强监管、控风险,要求重资质、明权责,具体如下:两份院内LDT试点文件要点图片来源:公开资料整理,蛋壳研究院制◆ 药企合作:互利共赢,逐步向早期拓展药企研发肿瘤药物呈现从晚期患者向早期患者拓展的趋势。站在药企角度看,大量药企已经将目光从晚期肿瘤患者扩大到早期患者的辅助及新辅助治疗,不论是靶向治疗还是免疫治疗,都呈现出了从晚期患者向早期患者拓展的趋势。相比晚期,早期肿瘤患者接受治疗后,需要更长的随访时间,更大规模的研究,更多的随访管理投入,才能达到预设的临床终点。针对早期肿瘤患者的MRD检测天然匹配药企研发早期肿瘤药物的需求。MRD检测企业和药企在药物上市前后都可合作,加速新药研发。对药企而言,MRD检测产品可用于实体瘤临床治疗,用于患者筛选、监测,加速新药研发。一方面,在药物上市前, MRD的检测是药企临床实验很重要的部分,药企需要在临床实验中做入组筛选,对患者进行分层,以及探索标志物的研究和伴随诊断的标志物;同时,临床试验的结果有一部分以MRD 作为病人入组的依据和基础,作为治疗分层的基础,药企可根据MRD检测结果结合整个治疗方案做回顾性研究。另一方面,在药物上市后,MRD检测同样可以作为是否用药的辅助治疗。药企可为MRD检测企业提供大量样本,加速产品开发。实体瘤MRD检测技术的研发存在两大关键点:一是技术能力,二是样本能力。优异的技术能力和样本能力相结合,是保证产品性能、加快研发速度的核心。对MRD检测企业来说,药企拥有大量使用金标准检测的临床样本,可以在长期跟踪之后,明确知道每一个样本患者是否复发。这样,MRD产品就能基于大量的样本数据来进行验证,样本量越大,能够寻找到确定出的阈值就越准确。最终,这些样本一方面可加速产品研发,一方面可实现产品性能优化。同时,对于检测企业来说,可以在临床试验中植入MRD检测、开发伴随诊断产品,与药企实现合作共赢。FDA发布产业指导草案,鼓励MRD检测用于早期实体瘤治疗药物的开发。2022年6月,FDA发布了关于ctDNA在早期实体瘤药物开发中应用的产业指南草案,鼓励通过ctDNA进行MRD的检测用于早期实体肿瘤治疗药物的开发。草案指出,ctDNA检测不但能够筛选含有靶向突变的患者,纳入临床研究,基于ctDNA的MRD更可能用于富集高复发风险的患者,衡量治疗反应,甚至作为早期研究终点。MRD检测正在成为药物开发不可或缺的一部分,可显著提高药物开发效率。◆ 赋能:NGS自动化解决“最后一公里”问题NGS自动化解决临床落地的最后一公里。NGS自动化可以将NGS检测系统从样本前处理、核酸提取、文库构建、杂交捕获、高通量测序等湿实验环节,生信数据分析、医学注释解读、报告出具等干试验环节及全流程质控进行系统集成。实现NGS检测从样本到报告一键式、智能化、全自动完成,大幅提高临床NGS检测的效率和临床可及性。“整合式”平台技术得到政策鼓励。2022年4月8日,由广州市人民政府办公厅印发的《广州市战略性新兴产业发展“十四五”规划》强调,在医学检验领域,提出积极支持实验室自建检测方法(LDT)试点,鼓励开发“整合式”平台技术,研发高端检验检测一体化设备,攻克仪器的稳定性、可靠性、微型化和智能化等关键技术。同时,精准诊断企业通过嵌入医院的信息化系统,为医院提供汇总患者信息、临床信息、样本信息、实验数据、质控系统等NGS全流程的完整数据流,实现NGS全流程数据的自动搜集、存储、动态分析及可视化展示以及院内基因检测大数据的深化集成,为院内NGS实验室搭建起一套以真实数据为基础的数据平台,全面深化院内肿瘤基因检测数据的积累与高效利用。另外,企业可以为医院提供样本等方面的数字化管理服务。MRD检测的周期长,每次检测后需要对样本进行管理,同时,由于肿瘤的异质性,样本间的差别可能很大,这给样本的管理带来巨大挑战,这里,数字化管理是必要的。趋势:MRD检测应用拓展,LDT将不断规范◆ 应用:场景拓展,干预治疗是重点方向MRD检测作为伴随诊断后的风口,实体瘤MRD检测的应用有所拓展。一方面,从围术期拓展到整个肿瘤诊疗周期;另一方面,MRD检测将扩展应用到更多癌种。同时,诸多干预性研究或将改变临床指南和治疗格局,药物假期即是MRD检测干预治疗的应用之一。创新:多检测联合是未来创新方向,突变+甲基化是主流突变+甲基化等联合检测是接下来技术上主要创新的方向。毋庸置疑,突变是目前主流的检测方式,然而,单一的检测可能不够全面,而甲基化的信号比较集中,为检测提供了比较强的信号簇,在低频的ctDNA中灵敏性和特异性更高,突变+甲基化的多组学联合检测可提高检测性能,也是目前国内外在技术创新上主要探索的方向。比如,Guardant Health的 MRD检测产品联合体细胞突变+甲基化突变两个维度做ctNDA评估,队列显示可有效预测肠癌的临床复发。◆ 模式:进入LDT试点具有先发优势,但不是终点LDT进院即为门槛,不同合作的认可度或有差异。目前,医院作为风险的主要承担方,对与之合作的LDT项目、企业资质要求必然不低,因此,能进试点医院参与合作本身就是壁垒。壁垒之下,产品的认可度必然不同,关于NGS的LDT产品,美国有获批的途径而国内没有。在今年LDT在医院试点不断落实的背景下,国内或将以LDT进院而非设置获批途径的形式建立门槛、获得“合法”身份。随着LDT试点的展开,企业间的竞争或将围绕LDT产品合作的医院展开。LDT在哪里做将是一个新的衡量标准,对大三甲试点医院的渠道之争也会开启,能走下去的依然是研发能力、市场能力兼具的企业。已入院本地开展的LDT项目,或有机会优先进入LDT目录,并获得“合法”身份。其他未入选项目,在试点阶段或保持默许状态,但从长期来看,一旦LDT政策运转成熟,新项目进入LDT目录或是项目开展的必要条件。第一章 概况:产业合作动态密集,近年复合增长率为66.6%1.1进展:实体瘤方兴未艾,MRD检测近年热起来1.2融资:头部效应明显,进入壁垒较高1.3规模:近六年CAGR为66.6%,将于2030年增至185亿第二章 技术:路径不统一,进入临床验证阶段2.1应用:NGS灵敏度最高,实体瘤检测难度更大2.2布局:国内多布局实体瘤,泛癌种普适性更强2.3主流:Tumor-informed和Tumor-agnostic各有特色2.4创新:多突变、多组学、AI赋能第三章 商业化:LDT为主,和药企合作为辅3.1 LDT模式:LDT试点进入实施阶段,将不断规范3.2药企合作:互利共赢,逐步向早期拓展3.3赋能:NGS自动化解决“最后一公里”问题第四章 趋势:MRD检测应用拓展,LDT将不断规范4.1应用:场景拓展,干预治疗是重点方向4.2创新:多检测联合是未来创新方向,突变+甲基化是主流4.3模式:进入LDT试点具有先发优势,但不是终点请扫描以下二维码,免费获得报告全文。*特别鸣谢(按调研访谈顺序)求臻医学高级产品经理刘晟先生慧算基因CEO夏林女士慧算基因CTO王慧勇先生臻和科技创始人兼CEO杜波先生臻和科技首席科学官陈维之博士吉因加产品总监龚玉华女士等*封面图片来源:123rf近期推荐声明:动脉网所刊载内容之知识产权为动脉网及相关权利人专属所有或持有。未经许可,禁止进行转载、摘编、复制及建立镜像等任何使用。动脉网,未来医疗服务平台
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