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0 项与 Fabre-Kramer Holdings, Inc. 相关的专利(医药)
2023年,美国FDA共批准55款新药上市,仅次于2018年的59款。其中新分子实体达37种,小分子居多,占比约达55%(30款)。从疾病领域来看,小分子新药多集中在肿瘤和罕见病领域,其次为免疫炎症、感染、神经系统、心血管及代谢类疾病。综合来看,2023年FDA批准的小分子新药一大亮点在于,具有创新机制的疗法占比延续了近年来不断攀升的大趋势。本文总结了2023年具有代表性和突破性的小分子新药,以期希望通过这些小分子新药的结构、作用机制和临床数据,对未来国内的小分子药物研发有所启发。2023年FDA批准的小分子药物一览来源:药渡数据FDA批准的首款非共价BTK抑制剂药品名称:Jayprica(Pirtobrutinib)获批时间:2023年1月27日适应症:复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)Pirtobrutinib目前为礼来所有,是一款非共价BTK激酶抑制剂,用于治疗至少二线全身治疗后复发或难治性套细胞淋巴瘤(MCL)的成年患者。在B细胞中,BTK信号导致B细胞增殖、运输、趋化性和粘附所必需的通路激活。Pirtobrutinib与BTK野生型和C481突变体结合,从而抑制BTK激酶活性。临床表现:FDA的批准基于单臂的BRUIN试验中部分患者的数据:在120名MCL患者中,93%的患者接受过2次或以上治疗,所有患者均接受过一种或多种共价BTK抑制剂的既往治疗,接受Pirtobrutinib治疗的MCL患者的总体缓解率(ORR)为50%,缓解持续时间(DOR)中位数为8.3个月。Pirtobrutinib结构式来源:药渡数据FDA批准的首款口服SERD药品名称:Orserdu(Elacestrant)获批时间:2023年1月27日适应症:乳腺癌Elacestrant是由Stemline Therapeutics开发的口服雌激素受体拮抗剂(SERD),用于治疗在至少一种内分泌治疗后疾病进展的,ER+/HER2-、ESR1突变的晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性或成年男性。在ER+/HER2-乳腺癌细胞中,Elacestrant在诱导通过蛋白酶体途径介导的ERα蛋白降解的浓度下抑制17β-雌二醇介导的细胞增殖。Elacestrant在体外和体内均表现出抗肿瘤活性,包括对氟维司群、CDK4/6抑制剂耐药的ER+/HER2-乳腺癌模型以及具有雌激素受体1基因(ESR1)突变的模型。此前,SERD只有氟维司群于2002年上市,且需要肌肉注射给药。临床表现:FDA的批准基于在EMERALD III期临床试验的疗效:478名ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的绝经后女性和男性。在228名(48%)有ESR1突变的患者中,Elacestrant组的PFS中位数为3.8个月,氟维司群或芳香酶抑制剂组为1.9个月。Elacestrant结构式来源:药渡数据FDA批准的首款口服治疗慢性肾病引起的贫血药物药品名称:Jesduvroq(Daprodustat)获批时间:2023年2月1日适应症:成人因慢性肾病(CKD)引起的贫血Daprodustat是由GSK开发的口服HIF-PHI(缺氧诱导因子-脯氨酰羟化酶)抑制剂,用于每日一次治疗接受透析至少四个月的成人因慢性肾病(CKD)引起的贫血。CKD是一个日益增加的全球健康负担,影响着全世界7亿患者,据估计,1/7的CKD患者还患有贫血。抑制HIF-PHI可以稳定缺氧诱导因子,从而导致促红细胞生成素和其他参与纠正贫血的基因转录,类似于人体在高海拔地区发生的生理效应。临床表现:FDA的批准基于ASCEND-D试验的结果:8000多名接受长达4.26年治疗的患者中,与标准护理促红细胞生成素刺激剂(ESA)相比,Daprodustat可改善和/或维持血红蛋白(Hb)在目标水平(10-11.5g/dL)内,而不会增加意向治疗(ITT)人群的主要不良心血管事件。Daprodustat结构式来源:药渡数据FDA批准的首款治疗FA的药物药品名称:Skyclarys(Omaveloxolone)获批时间:2023年2月28日适应症:弗里德赖希共济失调Omaveloxolone是由Reata Pharmaceuticals开发的first-in-class口服药物,用于每天一次治疗16岁及以上的弗里德赖希共济失调(Friedreich’s ataxia)。Friedreich’s ataxia是由编码线粒体蛋白frataxin的基因突变引起的,功能性frataxin的丧失会破坏铁硫簇的生物合成,诱导线粒体功能障碍并增加对氧化应激的敏感性。该疾病会对脊髓、周围神经和大脑造成进行性损伤,导致肌肉运动不协调、平衡不良、行走困难、言语和吞咽能力改变以及寿命缩短。Omaveloxolone的治疗机制尚不清楚,一般认为Omaveloxolone属于NRF2激活剂(五环三萜类),通过激活抗氧化转录因子NRF2起作用。临床表现:FDA的批准基于II期MOXIe试验的结果:在第48周时,与安慰剂相比,Omaveloxolone治疗组具有统计学意义的较低mFARS评分(损伤较小),治疗差异为-2.4分。Omaveloxolone结构式来源:药渡数据全球首款用于治疗Rett综合征药物药品名称:Daybue(Trofinetide)获批时间:2023年3月10日适应症:Rett综合征Trofinetide是由Acadia Pharmaceuticals公司开发的第一个用于治疗2岁及以上的Rett综合征患者的药物。Rett综合征是一种复杂、罕见的神经发育障碍,通常由MECP2基因的基因突变引起,该基因的缺陷已被证明会导致突触通讯受损,特点是在6-18个月之前有一段正常发育期,随后出现显著的发育倒退。具体表现为失去获得的沟通技巧,其它症状还可能包括出现手部刻板行为(如拧手和拍手)以及步态异常。Trofinetide是IGF-1(胰岛素样生长因子1)的氨基末端三肽(甘氨酸-脯氨酸-谷氨酸,GPE)的合成类似物,对Rett综合征患者发挥治疗作用的机制尚不清楚。临床表现:FDA的批准基于Trofinetide在两个主要疗效终点:Rett综合症行为问卷(RSBQ)总分和临床总体印象-第12周时的改善(CGI-I)量表得分,与安慰剂相比具有统计学意义的显著改善。Trofinetide结构式来源:药渡数据FDA批准的首款针对APDS的疗法药品名称:Joenja(Leniolisib)获批时间:2023年3月24日适应症:PI3Kδ过度活化综合征(APDS)Leniolisib是由Pharming开发的口服PI3K-δ(活化磷酸肌醇3-激酶-δ)激酶抑制剂,用于治疗12岁及以上患者的PI3K-δ综合征(APDS)。APDS是一种罕见的原发性免疫缺陷病,由PIK3CD或PIK3R1基因(编码PI3K-δ蛋白)中的遗传变异引起,每百万人中有1-2人患病。APDS患者会出现反复感染,尤其是鼻窦、耳朵和呼吸道,还会出现淋巴结、扁桃体和其他器官肿大,这些器官会导致气道和胃肠道阻塞。此外,APDS患者更容易患上淋巴瘤等血细胞癌。临床表现:FDA的批准基于一项为期12周的双盲、随机、安慰剂对照研究:纳入的31名12岁及以上APDS患者中,21名患者接受了70mg的Leniolisib,10名患者接受了安慰剂,每天两次,持续12周。到研究的第85天,与安慰剂相比,服用Leniolisib的患者淋巴结大小减少,幼稚B细胞计数增加37%,这表明潜在的免疫缺陷得到了纠正。Leniolisib结构式来源:药渡数据FDA批准的首个直接针对泪液蒸发的干眼症治疗药物药品名称:Miebo(Perfluorohexyloctane)获批时间:2023年5月18日适应症:干眼症Miebo是由Bausch+Lomb(博士伦)和Novaliq共同研发的一种半氟化烷烃,用于治疗干眼症(DED)的体征和症状,是FDA批准的第一款用于治疗干眼症的处方滴眼液。干眼症影响数百万美国人,是最常见的眼表疾病之一。Miebo旨在减少眼表泪液蒸发。全氟己基辛烷是一种半氟化烷烃,含有6个全氟化碳原子和8个氢化碳原子,可在泪膜的气液界面形成单层,减少蒸发。临床表现:在GOBI和MOJAVE的III期关键研究中,Miebo达到了主要体征和症状疗效终点:早在第15天和第57天,患者就经历了症状缓解,在这两项研究中观察到Miebo治疗组相对于对照组(盐水)的tCFS和VAS评分都显著降低。Perfluorohexyloctane结构式来源:药渡数据FDA批准的首款专门用于治疗FLT3-ITD阳性AML的FLT3抑制剂药品名称:Vanflyta(Quizartinib)获批时间:2023年7月20日适应症:急性髓系白血病(AML)Quizartinib是由第一三共开发的第二代FLT3激酶小分子抑制剂,可与标准阿糖胞苷和蒽环类药物等化疗药物联合使用,或作为化疗后的维持单药治疗,用于治疗FLT3-ITD突变的急性髓系白血病(AML)成人患者。Quizartinib及其主要活性代谢物AC886以相当的亲和力与FLT3的ATP口袋结合,两者对FLT3-ITD突变的结合亲和力比FLT3低10倍。临床表现:QuANTUM-First是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球III期研究,结果显示:与单独使用标准化疗相比,经Quizartinib治疗后死亡风险降低了22%,接受Quizartinib治疗的患者的CR中位持续时间延长了三倍多,为38.6个月。Quizartinib结构式来源:药渡数据FDA批准的首款专门针对蠕形螨的根治疗法药品名称:Xdemvy(Lotilaner)获批时间:2023年7月25日适应症:蠕形螨睑缘炎Xdemvy是由Tarsus Pharma开发的一种外寄生虫杀剂(抗寄生虫药)滴眼液,用于治疗蠕形螨睑缘炎。Xdemvy是一种对螨虫具有高度选择性的γ-氨基丁酸(GABA)门控氯离子通道抑制剂,抑制这些GABA氯离子通道会导致目标生物体产生麻痹作用,导致其死亡。在美国,蠕形螨性睑缘炎影响着大约2500万眼科患者,这是一种常见但经常被误诊或诊断不足的眼睑疾病,由蠕形螨感染引起,蠕形螨是人体皮肤上最常见的体外寄生虫。蠕形螨性睑缘炎的特征是发红、炎症、睫毛缺失或错位、沿眼睑基部水平瘙痒。临床表现:FDA的批准基于两项随机、多中心、双盲、空白对照研究(Saturn-1和Saturn-2)的结果,旨在评估Xdemvy在833名患者中的安全性和有效性。患有蠕形螨性睑缘炎的患者以1:1的比例随机分配到Xdemvy治疗组或对照组,并在6周内每天每只眼睛给药两次,试验结果表明Xdemvy治疗组达到了显著改善。Lotilaner结构式来源:药渡数据FDA批准的首个治疗FOP药物药品名称:Sohonos(Palovarotene)获批时间:2023年8月16日适应症:减少FOP患者的新异位骨化体积Sohonos是由Ipsen开发的一种口服生物可利用的视黄酸受体激动剂(类维生素A),用于减少FOP(进行性骨化性纤维发育不良,俗称“石头人症”)患者的新异位骨化体积Sohonos对RAR的γ亚型具有特殊选择性,通过与RARγ结合,Sohonos抑制SMAD1/5/8的磷酸化来减少BMP/ALK2下游信号通路,从而减少ALK2/SMAD依赖性软骨形成和骨细胞分化。进行性骨化性纤维发育不良是一种罕见的常染色体显性遗传疾病,全球只有约900名患者。临床表现:FDA的批准基于III期MOVE试验的关键疗效和安全性数据,研究结果表明,与不进行超出标准护理的治疗相比,Sohonos可有效减少年度异位骨化体积。Palovarotene结构式来源:药渡数据FDA批准的首个用于治疗MDD的口服选择性5-HT1A受体激动剂药品名称:Exxua(Gepirone)获批时间:2023年9月22日适应症:重度抑郁症(MDD)Gepirone是由Fabre-Kramer公司开发的first-in-class每日一次的口服5HT1A受体的选择性激动剂,用于治疗成人重度抑郁症(MDD)。Gepirone的抗抑郁机制被认为与其5HT1A受体选择性激动剂活性有关。临床表现:Gepirone的批准基于两项为期8周的成人(18-69岁)随机、双盲、安慰剂对照临床试验,主要疗效指标是第8周时汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)总分相对于基线的变化。在这两项研究中,Gepirone治疗组的患者在主要疗效相比安慰剂组有统计上显著的改善。Gepirone结构式来源:药渡数据首创AKT抑制剂、口服选择性三磷酸腺苷(ATP)竞争性抑制剂药品名称:Truqap(Capivasertib)获批时间:2023年11月16日适应症:乳腺癌Capivasertib是由阿斯利康开发的丝氨酸/苏氨酸激酶AKT所有3种亚型(AKT1-3)的抑制剂,与氟维司群联合用于治疗患有激素受体(HR)阳性、HER2阴性、患有一种或多种PIK3CA/AKT1/PTEN改变的局部晚期或转移性乳腺癌成年患者。肿瘤中AKT激活是上游信号通路激活、AKT1突变、磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)功能丧失以及磷脂酰肌醇3-激酶(PIK3CA)催化亚基α突变的结果。临床表现:FDA的批准基于一项III期、双盲、随机试验CAPtello-291,该试验评估Capivasertib联合氟维司群与安慰剂加氟维司群治疗局部晚期HR阳性、HER2低或阴性乳腺癌。全球试验招募了708名HR阳性、HER2低或阴性乳腺癌患者,这些患者在芳香酶抑制剂治疗以及最多一线化疗期间或之后复发或进展。Capivasertib联合氟维司群与单用氟维司群相比,可将疾病进展或死亡风险降低50%,中位无进展生存期(PFS)分别为7.3个月与3.1个月。Capivasertib结构式来源:药渡数据中国药企“出海”典范药品名称:Fruzaqla(Fruquintinib)获批时间:2023年11月8日适应症:结直肠癌Fruquintinib(呋喹替尼)是由和黄医药开发的一款口服的高选择性、强效的VEGFR-1/2/3抑制剂,用于治疗既往接受过氟嘧啶、奥沙利铂和伊立替康治疗的转移性结直肠癌患者,包括既往接受过抗VEGF治疗和/或抗EGFR治疗(RAS野生型)的患者。在美国,2023年将诊断出约153000例新发结直肠癌病例,占所有新发癌症病例的7.8%。大约70%的结直肠癌患者无论是在诊断时还是治疗后都会出现转移性疾病。临床表现:FDA的批准基于两项大型III期试验的数据FRESCO和FRESCO-2的结果,两项研究均达到了主要和关键次要疗效终点:呋喹替尼治疗组(461名)的中位OS为7.4个月,而安慰剂组(230名)为4.8个月;呋喹替尼治疗组的中位PFS为3.7个月,而安慰剂组为1.8个月;呋喹替尼组的疾病控制率(DCR)为55.5%,而安慰剂组为16.1%。Fruquintinib结构式来源:药渡数据FDA批准的首个硬纤维瘤疗法药品名称:Ogsiveo(Nirogacestat)获批时间:2023年11月27日适应症:进展性硬纤维瘤Nirogacestat是由SpringWorks Therapeutics开发的口服γ分泌酶抑制剂,用于治疗需要全身治疗的进展性硬纤维瘤成年患者。硬纤维瘤是局部侵袭性和侵袭性软组织肿瘤,可导致严重的发病率。此外,当重要结构受到影响时,硬纤维瘤可能会危及生命。虽然硬纤维瘤不会转移,但现有的超适应症全身治疗通常难以治愈,并且手术切除后复发率高达77%。临床表现:Nirogacestat的有效性在一项国际、多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验中进行了评估:与安慰剂相比,Nnirogacestat治疗组的PFS具有统计显著性改善,疾病进展风险降低了71%;Nirogacestat治疗组的缓解率为41%,而安慰剂组只有8%。Nirogacestat结构式来源:药渡数据首款口服单药PNH疗法药品名称:Fabhalta(Iptacopan)获批时间:2023年12月5日适应症:阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)Iptacopan是由诺华研发的补体因子B抑制剂,用于治疗成人阵发性睡眠性血红蛋白尿症(PNH)。Iptacopan与补体旁路途径的因子B结合,调节C3的裂解、下游效应子的产生以及末端途径的扩增,在补体级联的替代途径中发挥近端作用,控制C3b介导的EVH和末端补体介导的IVH。PNH患者具有获得性突变,使红细胞容易被补体系统过早破坏,特点是溶血、骨髓衰竭和血栓形成,其组合和严重程度各不相同。现有的C5抑制剂治疗(以输注形式给药)可能会使PNH症状不受控制。高达88%接受抗C5治疗的患者可能患有持续性贫血,其中超过三分之一的患者每年至少需要输血一次。临床表现:FDA的批准基于III期APPLY-PNH试验,该试验针对的是尽管先前接受过抗C5治疗但仍存在残余贫血(血红蛋白<10g/dL)的患者,这些患者转而使用Iptacopan,该试验证明在不输注RBC的情况下,该药物在改善血红蛋白方面具有显著获益,与继续接受抗C5治疗的患者相比,显著减少了输血率。Iptacopan结构式来源:药渡数据结语通过一览2023年FDA批准的小分子新药概况,我们发现,这些小分子新药中有相当大的比例为“first-in-class”,或是针对特定疾病的首款疗法,或是针对特定疾病的首款具有全新机制的疗法。这对我国医药研发领域具有较大启发意义,医药研发真正的意义并非一味地追求“ME-too”或者“Me-better”等能够快速变现的同质化产品,而是在不断追求解决人类实际疾病的过程中收获成功。在原始驱动力上,国内药企还有很多需要学习的地方。后续发展如何,药渡还将持续关注。参考资料FDA官方药物说明书各大药企官网、公告、年报等维基百科
FDAQ3批准上市了14个药物,其中6个小分子药物,本文主要聚焦小分子药物的药物设计思路,希望给广大小分子药物领域的科研人员提供设计灵感启发。01Vanflyta(quizartinib)1、基本信息Quizartinib是由日本第一三共开发的第二代FLT3激酶小分子抑制剂,用于治疗FLT3-ITD突变的急性髓系白血病(AML)成人患者。Quizartinib及其主要活性代谢物AC886(甲基变成羟甲基)以low nM亲和力与FLT3的ATP口袋结合,对FLT3-ITD突变体的活性比wt FLT3高10倍。此前已有第一代FLT3小分子抑制剂上市,但它们大多对FLT3激酶的选择性一般。在美国,预计2023年将新增20,380AML患者,其中高达37%的新诊断AML具有FLT3突变(约80%是FLT3-ITD突变)。这些突变会往往导致不利的预后,包括复发风险增加和总生存期缩短。据报道,FLT3-ITD AML患者的五年生存率约为20%。2、分子设计思路首先通过KinomeScan(Ambit Biosciences公司开发的激酶筛选平台,用于评估小分子与大量激酶活性位点的结合亲和力)对以小型激酶为中心的文库进行分析,得到二芳基脲骨架,简单的苯环取代基SAR后得到活性和选择性都很好(Kd=1.6 nM)的lead分子AB530。但在较高剂量时,AB530的水溶性和口服PK还需要优化。引入增溶基团并去掉酰胺linker后得到上市药物Quizartinib。图1 Quizartinib的药物设计图片来源:同写意Biotech02Xdemvy(lotilaner)1、基本信息lotilaner是由Tarsus Pharma开发的一种外寄生虫杀剂滴眼液,用于治疗蠕形螨睑缘炎。lotilaner是一款对螨虫具有高度选择性的γ-氨基丁酸(GABA)门控氯离子通道抑制剂,会导致目标生物体产生麻痹作用并最终死亡。lotilaner具有很好的选择性,不会抑制哺乳动物的GABA氯离子通道。Lotilaner此前曾作为抗寄生虫的兽药(杀虫剂)上市。蠕形螨性睑缘炎由蠕形螨(人体皮肤上最常见的体外寄生虫)感染引起,美国的患者约有2500万。蠕形螨性睑缘炎的特征是发红、炎症、睫毛缺失或错位、沿眼睑基部水平瘙痒。2、分子设计思路Lotilaner显然是从此前报道的杀虫剂简单优化得到的。图2 Lotilaner的药物设计图片来源:同写意Biotech03Zurzuvae(zuranolone)1、基本信息Zuranolone是由Sage Therapeutics和Biogen共同开发的有神经活性的γ-氨基丁酸A受体(GABA-A)的类固醇正别构调节剂,用于治疗成人产后抑郁症(PPD)。Zuranolone是第一种用于治疗成人产后抑郁症的口服药物。产后抑郁症是怀孕期间和怀孕后最常见的并发症之一。据估计1/8的女性会出现产后抑郁症症状。如果没有适当的筛查,可能一半的PPD病例无法确诊,且只有15.8%的女性患者接受了治疗。2、分子设计思路Zuranolone是作为静脉注射神经类固醇brexanolone(也称Allopregnanolone,是一种内源神经类固醇)的改进而开发的,通过去掉C-19、引入吡唑和吸电子氰基,提高了口服生物利用度和入脑渗透性,显著改善了PK。Zuranolone具有适合每日一次给药的生物半衰期(约为16-23小时),而brexanolone的半衰期约为9小时。图3 Zuranolone的药物设计图片来源:同写意Biotech04Sohonos(palovarotene)1、基本信息Sohonos是由Ipsen开发的一种口服生物可利用的视黄酸γ(Retinoic acid receptor gamma,RAR-γ)受体激动剂,用于减少FOP(进行性骨化性纤维发育不良,俗称“石头人症”)患者的新异位骨化体积[1]。FOP患者的骨形成异常,是由骨形态发生蛋白(BMP)I型受体ALK2的功能获得性突变驱动的。Sohonos对RAR-γ具有特殊选择性。通过与RAR-γ结合,Sohonos抑制SMAD1/5/8的磷酸化来减少BMP/ALK2下游信号通路,从而减少ALK2/SMAD依赖性软骨形成和骨细胞分化。进行性骨化性纤维发育不良是一种罕见的常染色体显性遗传疾病,全球只有约900名患者。患者的肌肉、肌腱和韧带等结缔组织逐渐转变为骨组织,导致运动受限、畸形和严重残疾。Sohonos最早由Roche研发,用于治疗COPD肺气肿。此前已被FDA和EMA合计拒绝三次。2、分子设计思路没找到palovarotene的药物发现文章。但笔者发现pan-RAR激动剂TTNPB和palovarotene结构相似,都是视黄酸的conformationally restricted类似物。palovarotene应该是在TTNPB的结构基础上优化RAR-γ选择性得到的。图4 palovarotene的药物设计图片来源:同写意Biotech05Ojjaara(momelotinib)1、基本信息Momelotinib是由GSK开发的口服JAK1/JAK2、ACVR1抑制剂,用于治疗中高危骨髓纤维化,是唯一用于新诊断和既往治疗的骨髓纤维化的药物骨髓纤维化是一种罕见的血液肿瘤,由JAK信号转导器和转录蛋白信号激活剂失调引起,其特征为全身症状、脾肿大和进行性贫血。在美国,骨髓纤维化影响着约25,000名患者。2、分子设计思路针对分离的JAK2酶和JAK2依赖性工程细胞系(Baf3TEL-JAK2)筛选Cytopia的内部激酶化合物库,鉴定出几个亚微摩尔的N-(4-吗啉代苯基)-4-芳基嘧啶-2-胺类hit。虽然有对接结构,但根据文章的优化思路,并没有涉及太多SBDD的内容,更多是根据药化经验进行SAR。研究人员对嘧啶的取代基进行SAR优化活性和口服利用度得到Momelotinib。图5 Momelotinib的药物设计图片来源:同写意Biotech图6 FDA批准的JAK抑制剂图片来源:同写意Biotech06Exxua(gepirone)1、基本信息Gepirone是由Fabre-Kramer公司开发的first-in-class的口服5HT1A受体选择性激动剂,用于治疗成人重度抑郁症(major depressive disorder,MDD)。Gepirone的抗抑郁机制被认为与其5HT1A受体选择性激动剂活性有关。该药物曾于2004、2007和2015年向FDA提交申请,但因缺乏实质性有效性证据而未获批准。在COVID-19之前,美国每年有超过2000万成年人经历重度抑郁症。2、分子设计思路Gepirone最早由BMS于1986年研发,是1986年的上市药物Buspirone(丁螺环酮)的结构类似物,同属于Azapirone drug class。但Buspirone是α2-肾上腺素能受体拮抗剂,用于治疗广泛性焦虑症;Gepirone则是5HT1A受体的选择性激动剂,用于治疗成人重度抑郁症。Buspirone的半衰期较短(2-3小时),因此需要BID或TID给药;而Gepirone的口服生物利用度为14%-17%,只需每日一次。二者的活性代谢物都是1-pyrimidinylpiperazine(1-PP),是α2受体拮抗剂。图7 分别Buspirone、Gepirone及其活性代谢物1-PP的分子结构图片来源:同写意Biotech来源 | 同写意Biotech(药智网获取授权转载)撰稿 | 林康杰责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是昨天最受欢迎的文章哦
看点石药集团1类新药纳鲁索拜单抗获NMPA批准上市多款进口新药在国内获批FDA批准首款多发性骨髓瘤的干细胞动员创新药物FDA批准高危骨髓纤维化治疗新药9月还有哪些新药获批上市?更多详情请看下文。01NMPA获批上市的创新药本月NMPA批准了6款新药,其中2款国产新药,4款进口新药,详情见下表:表1. 2023年9月NMPA批准的新药数据来源:NMPA官网纳鲁索拜单抗2023年9月6日,石药集团子公司津曼特生物1类新药纳鲁索拜单抗注射液(商品名:津立生)获得NMPA优先审评审批程序附条件批准上市,用于治疗不可手术切除或手术切除可能导致严重功能障碍的骨巨细胞瘤成人患者。骨巨细胞瘤是一种相对罕见的良性骨肿瘤,但有局部侵袭性、溶骨性表现,好发于年轻人。临床主要表现为钝痛、骨折、功能受限以及肿胀和肿块。中国骨巨细胞瘤年发病率约为1.49-2.57例/100万。纳鲁索拜单抗是全球首个获批上市的IgG4亚型全人源抗RANKL单克隆抗体,该产品采用皮下注射,通过阻断RANKL与破骨细胞前体细胞、破骨细胞、破骨细胞样巨细胞等细胞的膜上受体RANK结合,抑制RANKL-RANK信号通路介导的上述细胞分化成熟与功能活性。纳鲁索拜单抗治疗肿瘤骨转移和骨质疏松症等适应症目前正在开发,与同靶点药物地舒单抗(IgG2亚型)相比,纳鲁索拜单抗结构进行了优化,增强了亲和力,简化了生产工艺。表2. 2023年9月NMPA批准的进口新药数据来源:NMPA官网米托坦片2023年9月5日,NMPA批准HRA Pharma Rare Diseases公司的米托坦片上市,用于治疗肾上腺皮质癌(ACC),此前CDE已经将米托坦片的上市申请纳入了优先审评。肾上腺位于肾脏的正上方,可以产生皮质醇、醛固酮和男性性激素在内的各种激素。这类腺体肿瘤非常常见,但是肾上腺皮质癌却是生长在腺体外部、罕见的侵袭性癌症。任何年龄的人群都可能发生肾上腺皮质癌,但在10岁以下的儿童和40-50岁的成人中更为常见。《无国界病人》作者师永刚患的就是这一疾病。米托坦是一种肾上腺细胞毒性活性物质,可抑制肾上腺皮质产生皮质类固醇激素。该药于1970年在美国获批用于治疗肾上腺皮质癌。2018年、2019年中国曾通过临时进口途径(不用临床试验)进口了部分药品,本次终于获NMPA批准上市,为国内肾上腺皮质癌患者带来治疗曙光。氟替卡松福莫特罗吸入气雾剂氟替卡松福莫特罗吸入气雾剂是一款将氟替卡松及福莫特罗混合于单一吸入器的组合药物,可于1~3分钟内快速起效,此前已在中国香港地区获批用于治疗哮喘(商品名为:Flutiform)。Flutiform利用了哮喘患者惯常使用的传统吸入器设计,吸入器上还有剂量显示视窗,方便患者查看剂量,从而增强患者按时用药的习惯,更有效地控制哮喘。依折麦布阿托伐他汀钙片(I)/(II)欧加隆申报的依折麦布阿托伐他汀钙片(I)/(II),商品名:益立妥,获得NMPA上市许可批准,可用于治疗高胆固醇血症和纯合子型家族性高胆固醇血症(HoFH)。依折麦布阿托伐他汀钙片是依折麦布与阿托伐他汀的固定复方制剂,由先灵葆雅原研,目前默沙东持有权利。2013年,依折麦布阿托伐他汀钙片获得美国FDA批准,用于治疗原发性或混合性高脂血症患者LDL-C升高,以及用于降低纯合子家族性高胆固醇血症(FH)患者的胆固醇水平。10年后该药在中国获批,为需要联合用药的血脂异常患者带来了治疗新选择。值得一提的是,同月由江西施美药业申报生产注册的国内首个依折麦布阿托伐他汀钙片(I)/(II)获得CDE受理,进入审评阶段。依瑞奈尤单抗注射液2023年9月21日,NMPA批准诺华的依瑞奈尤单抗注射液在国内上市,用于预防成人偏头痛,该药物每月仅需注射一次,且操作简单患者可在15秒内完成给药。依瑞奈尤单抗注射液是诺华与安进公司合作开发的全球首个靶向作用于CGRP受体的全人源单克隆抗体,该药物通过阻断CGRP受体发挥作用,达到预防性治疗偏头痛,且具有较低的免疫原性。该药于2018年5月获FDA批准作为成人偏头痛的预防性治疗,同年7月份依瑞奈尤单抗在欧盟上市。2022年7月,诺华宣布依瑞奈尤单抗落地粤港澳大湾区,今年9月获得NMPA批准国内上市。02美国FDA批准的新药9月,美国FDA药品审评和研究中心(CDER)批准了8款新药,包括3个新分子实体APHEXDA、OJJAARA和EXXUA,1个新药组合(DOLUTEGRAVIR;TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATE; LAMIVUDINE),2个新配方CYCLOPHOSPHAMID和LIKMEZ,1个新剂型RYZUMVI,还有一款XALKORI。 表3. 2023年9月美国FDA批准的新药数据来源:美国FDA官网EXXUAEXXUA(gepirone)是Fabre-Kramer公司开发的一款口服血清素(5HT)1A受体激动剂,用于治疗抑郁症(MDD)和其他心理障碍。抑郁症是最常见的精神疾病之一,全球约2.8亿患者。与此同时,近2/3抑郁症患者无法从现有疗法中获得充分缓解。目前市场上治疗抑郁症的药物主要有:氟西汀(百忧解)、帕罗西汀、舍曲林、伏氟沙明和西酞普兰,创新药的获批将给患者提供新的选择。OJJAARAOJJAARA(momelotinib)是一种每日一次的口服JAK1/JAK2和激活素A受体1型(ACVR1)抑制剂,获FDA批准用于治疗中度或者高危骨髓纤维化,其中包括原发性纤维化和继发性纤维化(真性红细胞增多症后和原发性血小板增多症后)成人贫血患者。骨髓纤维化是一种罕见的血液癌症,主要由JAK-STAT信号传导失调所致,主要症状就是贫血、全身症状和脾肿大。OJJAARA具有独特的作用机制,可抑制三条关键信号通路:激活素A受体I型(ACVR1)、JAK1和JAK2。该药由Sierra Oncology研发,2022年7月葛兰素史克公司完成对Sierra Oncology公司的收购,继而获得OJJAARA的开发权益。根据GSK新闻稿,OJJAARA是唯一批准用于新诊断和既往治疗的贫血骨髓纤维化患者的药物,可解决骨纤维化的主要症状即贫血、全身症状和脾肿大。APHEXDA2023年9月8日,FDA批准APHEXDA与非格司亭(G-CSF)联合使用,将造血干细胞动员至外周血,用于多发性骨髓瘤患者的采集和随后的自体移植。多发性骨髓瘤是第二常见的血液恶性肿瘤,美国癌症协会称,2023年预计美国将有超过35000人被诊断出患有多发性骨髓瘤,近13000人死于该疾病。自体干细胞移植是的多发性是多发性骨髓瘤标准护理治疗的一部分,可延长患者的生存期,在美国每年约有8000例患者进行自体干细胞移植。自体干细胞移植的成功取决于治疗过程中干细胞的充分动员。APHEXDA是BioLineRx研发是一款经皮下注射给药的CXCR4抑制剂,是十年来美国批准的第一个用于治疗多发性骨髓瘤的干细胞动员创新药物,同时也是BioLineRx首个获批的产品。来源 | 博药(药智网获取授权转载)撰稿 | 九思责任编辑 | 八角声明:本文系药智网转载内容,图片、文字版权归原作者所有,转载目的在于传递更多信息,并不代表本平台观点。如涉及作品内容、版权和其它问题,请在本平台留言,我们将在第一时间删除。商务合作 | 王存星 19922864877(同微信) 阅读原文,是受欢迎的文章哦
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