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在没有发现胰岛素之前,患上糖尿病无异于在等待死神的降临,死亡率几乎100%。
直到1921年,加拿大科学家首次发现了并提纯了胰岛素。在过去的100年里,胰岛素拯救了上千万人的生命,为人类健康做出了巨大贡献。
胰岛素并非孤军奋战,注射笔的普及同样在糖尿病管理中发挥了重要作用。虽然使用历史并不长,但注射笔是根据糖尿病患者的实际需要专门设计的,能极大提高患者的使用便捷。
尽管早年间,胰岛素笔在美国的采用率并不高,2008年的数据仅显示15%的患者使用这种便捷的注射工具,而欧洲的使用率却高达80%至90%。但情况很快发生了显著变化,数据显示,从2005年到2011年,美国使用小瓶/注射器的患者比例下降至约30%,选择使用胰岛素笔的患者比例则上升至约60%。
IQVIA统计的数据则显示,在2020年6月至2021年6月期间,美国胰岛素笔的使用率进一步上升至59%。与此同时,欧洲的胰岛素笔使用率更是高达93.6%。在中国,注射笔也成为了主流的糖尿病药物输送工具。
胰岛素笔在全球市场迅速普及,但至今国内企业在这一领域的存在感仍很低。根据中经智盛市场研究的数据,诺和诺德、礼来、赛诺菲这三家公司占据了国内85%的市场份额,其中诺和诺德的市场份额超过了60%。
对于国内企业来说,目前主要的产品仍然是仿制药注射笔,而在创新方面取得突破的企业极为罕见。那么,为什么注射笔的制造会如此困难呢?
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另一个创新主场
在胰岛素、GLP-1类药物不断迭代的同时,注射笔也在持续创新。
1922年1月11日,使用可重复使用的玻璃注射器向一名14岁男孩首次注射胰岛素,开启了糖尿病管理的全新时代。
然而,事后来看,当时的小男孩可能仍然倍感痛苦。因为,当时使用的是较为原始的玻璃注射器,针头较长较粗,不仅造成患者心理上的恐惧,还存在剂量不准确、社会接受度低等问题。
正因此,在胰岛素应用于临床之后,专用的胰岛素注射器研发也提上了日程。
1985年,诺和诺德推出了第一款可重复使用的胰岛素笔注射器,称为NovoPen,目的是克服小瓶和注射器的不便,并启动了一系列NovoPen胰岛素注射器的创新。
这款设计巧妙的装置,将注射器与胰岛素容器合二为一,形似一支钢笔,内置一次性、可替换的1.5毫升胰岛素药筒,配合一次性针头和单单位增量剂量,极大提升了患者餐前注射的便利性和灵活性。
之后,胰岛素注射笔朝着更精准的方向发展。2007年,礼来发布了世界上第一款具有记忆功能的数字胰岛素笔,即HumaPen Memoir。3年后,诺和诺德推出了NovoPen Echo,这是第一款具有记忆功能和半单位给药功能的胰岛素笔。市场上的大多数胰岛素笔都具备以1个单位为增量递送胰岛素的功能,只有少数能够以半个单位递送。
技术迭代的脚步并未停歇。
一方面,朝着无痛注射发展。有没有一种方式可以不用针头呢?答案是肯定的。2013年,利用高压射流原理的无针注射笔在中国市场获批。
无针注射笔内部含有一个弹簧加载或压缩气体(如二氧化碳)的机制,用于产生高压。当用户按下注射笔的触发按钮时,会激活内部机制,导致高压气体迅速推动药物。
高压气体的推动作用使药物形成一股极细的液体射流,并以极高的速度穿透皮肤表层,通常在表皮或真皮层形成微孔,而不会引起太大的疼痛或创伤。无需针头即可完成药物输送,提供近乎无痛的注射体验,这大大减轻了患者的注射焦虑。
另一方面,朝着智能化发展。例如,智能胰岛素笔是数字连接的胰岛素笔,它超越了单纯的记忆功能,能够自动将有关胰岛素给药时间和数量的信息传输到用户的移动设备,实现智能提醒与剂量计算,帮助患者更好地管理疾病。
虽然智能胰岛素笔等因价格等问题尚未普及,但正是因为注射笔的不断迭代,使得即便胰岛素泵等连续型注射胰岛素产品获批,注射笔仍是糖尿病治疗的主流采纳方案。
然而,这也意味着国内企业作为后来者,入局难度不小。
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高壁垒的生意
别看注射笔小小一只,但却是实打实的高壁垒生意。
首先,这是一个产业端的"know-how"问题。注射笔虽然看似功能简单,但在构造上属于精密仪器。其设计需兼顾多重要求,比如细针的稳定穿刺力、高粘度液体的顺畅传输、微小剂量下的精准控制等,每一项都考验着技术的极限。
简单来说,想要实现的功能越多,技术难度也就越高。更重要的是,随着新药物的出现,注射笔也需要与时俱进,以适应给药频率的多样化。因此,出现了新的输送需求,如微升剂量精度、最大限度地减少可浸出有机硅和适应粘性配方等。这对技术的兼容性和创新性提出了更高要求。
其次,理解客户需求至关重要。如果一种药物针对的是手部灵活性有困难的患者,那么注射笔的设计必须易于打开和使用,同时还要通过防篡改机制等功能,保障无菌安全,防止误用。这需要药企深入理解不同用户群体的需求,通过广泛测试确保每项功能都能切实满足患者的使用场景,从而降低潜在的使用风险。
无论是技术难题的攻克,还是用户需求的精准把握,都离不开时间的沉淀与经验的累积。
然而,最为核心的障碍在于注射笔行业存在着极高的专利壁垒。
国际胰岛素巨头往往自行研发或定制专用注射笔,与自家药物无缝对接,形成了严密的知识产权网络。以Ypsomed为例,这家全球领先的注射笔代工企业自2002年起便开始了专利布局,截至20222年,其在全球拥有2162项专利,其中1029项已获授权。这2162项专利分属于482个独特的专利族,为Ypsomed构建了坚实的护城河。
对于后来者而言,绕过这些密集的专利网几乎是不可能的任务,这不仅意味着漫长的研发周期,更考验企业的资金实力与创新决心。
翰尔西的经历便是例证。自2012年启动项目,历时8年,直到在2020年才获得国家药品监督管理局的二类医疗器械注册证。这场持久战充分向我们展示了,突破注射笔行业专利壁垒的艰难。
无论是高精尖的特性,还是海外巨头严密的专利壁垒,注定了国内注射笔的创新之路是一场马拉松式的较量。
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不容忽视的机遇
尽管挑战重重,注射笔市场的潜力却不容小觑。
作为高耗品,注射笔在糖尿病管理和减肥治疗领域,需求呈现出强劲的增长势头。据招银国际发布的研究报告,仅GLP-1受体激动剂相关的注射笔,到2030年的全球需求预计可达36.6亿只,市场规模有望达到73亿美元。
值得注意的是,这一预测可能仍低估了实际需求,因为GLP-1药物的应用范围远不止于糖尿病和减肥,其在阿尔茨海默症等其他慢性疾病的治疗中也展现出巨大的潜力。
如果这些适应症的拓展进展顺利,仅GLP-1注射笔的需求便将呈现爆发式增长,市场前景极为广阔。
对于中国本土企业来说,这无疑是一个不容错过的机遇。目前,越来越多的企业入局注射笔行业,例如成纪药业、美好医疗等,正努力研发和生产高质量的注射笔产品,以满足市场需求。
然而,要想在这一领域立足,国内企业面临的不仅仅是技术创新的挑战,更有成本控制的硬仗。因为,作为长期消耗品,注射笔的价格直接关系到消费者的购买意愿。
此外,注射笔的成本密集型特性意味着,只有当患者能够持续使用并从中受益时,才能实现真正的成本效益。
亚马逊创始人贝佐斯曾说过:“我们常常关注‘在接下来的10年里,会有什么样的变化?’但很少考虑‘在接下来的10年里,什么是不变的?’事实上,第二个问题比第一个问题更加重要,因为不变的是本质,战略需要建立在不变的事物上。“
而在糖尿病患者自我管理的过程中,不变的本质则是:患者追求以更低的价格、更简单的操作、更安全的给药方式实现治疗效果。
因此,对于国内企业来说,要在激烈的市场竞争中脱颖而出,就必须深刻理解并满足这一不变的核心需求,同时不断创新技术,优化成本结构,以提供性价比更高的注射笔产品,从而赢得市场和消费者的认可。
期待这一领域,国产替代的故事能够持续上演。
文/郑晓
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来源:氨基观察
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同写意20周年大会:中国医药创新未来之路!“意”同创新,穿越周期,赢取未来。7月中旬,苏州金鸡湖畔,让我们与“新药写意人”一起为中国医药创新“同写意”!
翰宇药业董事、副总裁、董事会秘书,分管全球BD及证券的副总裁杨笛女士将出席同写意T20大会并分享瀚宇药业产品出海的心得。
诺泰生物的一份业绩预告,掀起了资本市场中多肽概念股的上涨潮。
业绩预告显示,诺泰生物预计2024上半年实现净利润1.8-2.5亿元,较去年同期增长1.38-2.08亿元,同比增长330.08%-497.34%;扣非净利润增长1.37-2.07亿元,同比增长318.59%-481.38%。受业绩爆发影响,诺泰生物股价几近涨停。
作为减肥神药GLP-1的上游厂家,诺泰生物业绩爆发足以证明GLP-1需求旺盛。但在如此风口下,另一家多肽概念股翰宇药业却反其道行之,将旗下GLP-1减重产品国内市场的权益给出售了。
5月28日,翰宇药业公告称,将美格鲁肽注射液(减重适应症)中国及部分市场的权益出售给三生制药旗下三生蔓迪,以换得里程碑付款、独家采购价以及约两位数销售提成。在宣布和三生蔓迪合作之后,翰宇药业迅速收到了深交所的问询函,其中就包括了对技术成果转让等事宜的问询。次日,翰宇药业股价大跌15%以上。
就在市场认为翰宇药业即将摆烂时,其却在十天之后给了市场反戈一击。6月7日,翰宇药业利拉鲁肽注射液首次出口美国发车仪式于翰宇药业坪山制剂生产基地启幕。这是瀚宇药业在2023年11月公布了获得美国订单之后,正式开始向美国供应利拉鲁肽。对此市场迅速给予了积极反应,当天股价大涨8.05%。
一面切割出售,另一面又重磅出海,如此割裂的做法让很多投资者摸不着头脑。实际上,翰宇药业早已与减肥药深度绑定,近期这两次频繁的操作其实就是管理层根据行业境况,主动进行的一次断臂求生的新赌局。
1
基本盘崩坏
翰宇药业成立于2003年,2011年在深交所上市,成为当时中国合成多肽第一股。
上市初期,翰宇药业如沐春风,公司业绩始终稳步攀升。在2018年以前,瀚宇药业几乎都保持了双位数营收增长,甚至最高增速超过80%。营业收入从2008年的0.56亿蹿升至2018年的12.46亿。净利润也从两千万升至3.3亿元。
图:翰宇药业2008—2017年业绩,来源:锦缎研究院
但从2018年开始,翰宇药业业绩突然变脸,无论是营收还是净利润方面,都突然遭遇了紧急刹车,继而大步后退。此后六年间,翰宇药业营收从高点的12.64亿元,倒退至4.31亿元,一跃回到十年前水平。自从2018年遭遇了首次亏损以来,翰宇药业几乎已经失去了盈利的方法,除2021年勉强扭亏外,全部处于亏损之中,最高单年亏损高达8.85亿元。
图:翰宇药业2018至2023年业绩,来源:锦缎研究院
总体来看,翰宇药业2018至2023年累计亏损27.2亿元,远超上市以来15.31亿元的总利润。以结果而论,翰宇药业并不能称得上是一家优秀的公司。今年一季度,翰宇药业延续此前业绩颓势,实现营收1.5亿元,同比下降14.73%;净利润亏损1410.2万元。
透过现象看本质,造成翰宇药业如今局面的主要原因就在于核心产品集采。
自2020年以来,翰宇药业的核心制剂品种盐酸曲美他嗪缓释片、注射用胸腺法新、依替巴肽注射液、注射用生长抑素、醋酸阿托西班注射液5大品种先后被集采。公司制剂板块收入也从2020年的6.23亿,一路跌到2.08亿;公司营业利润更是从5.28亿跌至不足亿元。
图:翰宇药业制剂业务一览,来源:锦缎研究院
面对制剂板块集采带来的颓势,翰宇药业想尽一切办法进行对冲。
早在2015年,翰宇药业就收购了成纪药业,将主营业务延伸至“医药+医疗器械”领域。可是好景不长,在医疗器械领域不仅没有深耕出有市场价值的成果,反而因业绩不佳持续造成商誉减值。到2023年,翰宇药业的医疗器械板块收入仅为20多万元,几近清零。
图:翰宇药业营收构成一览,来源:公司财报
跨界医疗器械失败后,翰宇药业又将目光转向大健康赛道。
2023年11月份,翰宇药业推出了“欣眠”和“寻眠”,分别以喷雾和口服液果饮的形式,从牛奶酪蛋白提取的辅助睡眠的多肽产品,目标人群是有睡眠障碍的新锐白领、资深中产等高净值人士,这两款新品均聚焦于市场规模超4000亿的助眠市场。
翰宇药业执行总裁余品香曾经表示过,“希望今年大健康板块能占到10%左右,后年保持在10%—15%之间。”由当年业绩推算,翰宇药业的期望收入值应该在4000万左右。但根据实际业绩来看,这个10%的目标还远远没有达到。
尽管大健康业务未达预期,但翰宇药业还是对其抱以厚望。今年3月2日,国内著名小品、影视演员宋小宝一行到访翰宇药业参观交流时,公司董事长曾少贵表示,公司将“探索多肽领域在食品、保健品、日用品及护肤品方向的发展”。但这个故事究竟能落地几分,其实依然是一个未知数。
此外,新冠疫情期间,翰宇药业还曾投身至新冠疫苗、试剂盒等相关产品的研发与生产之中。不过,这些产品研发出来以后,疫情却已平息,并未对公司亏损产生太大帮助。
反复折腾过后,翰宇药业基本面依然孱弱,但GLP-1减肥药的爆发让翰宇药业重新看到了翻身的希望。
2
新故事难落地
翰宇药业和减肥药挂钩,实属无心插柳柳成荫。
2017年9月,翰宇药业获批开展对利拉鲁肽注射液临床方案研究工作。它是国内最早进行GLP-1类药物研发的企业之一。当然,彼时利拉鲁肽还只是一款糖尿病药物,而翰宇药业也只不过切入糖尿病赛道。
事情的转机发生在2020年,美国FDA批准利拉鲁肽用于治疗肥胖症,GLP-1类药物作为减肥药正式走进世界医学的视线之中。一年之后,诺和诺德升级版长效GLP-1司美格鲁肽在美国获批用于长期体重管理,随后成为“减肥神药”。
伴随着GLP-1的走红,翰宇药业成功踩上热点风口。
2022年7月,利拉鲁肽注射液申报生产的药品注册申请获国家药监局受理。2023年9月12日,司美格鲁肽注射液临床试验获批。而且翰宇药业还有利拉鲁肽、司美格鲁肽、替尔泊肽等原料药。
基于如此背景,在业绩上一直拉胯的翰宇药业,突然一下子成为减肥药概念的大牛股,股价持续上涨,2022年和2023年多次涨到20元以上。2023年9月12日,翰宇药业司美格鲁肽获批临床,当天股价就暴涨13.56%,可见其股价已经与GLP-1研发进度深深绑定。
但是减肥药的故事好讲不好圆。
去年7月1日,翰宇药业发布公告,撤回利拉鲁肽注射液的药品注册申请。11天后,华东医药利拉鲁肽成上市,成为国内第一个GLP-1类减肥药。
翰宇药业的司美格鲁肽虽然减肥适应症虽然已经获批临床,但此时这个赛道上早已拥挤不堪。
今年4月,九源基因率先递交了司美格鲁肽生物类似药的上市申请,成为国内首家报产该药物的企业。6月,国家药品监督管理局药品审评中心信息显示,由丽珠集团开发的司美格鲁肽注射液生物类似药国内BLA申请获得受理。
在这两家后面,还有恒瑞医药、齐鲁制药、正大天晴、石药集团等头部企业在紧紧追赶。根据翰宇药业的进度来看,基本上不可能率先碰线。等到真正能碰线之后,还有多少市场份额等着翰宇药业去挖掘,依然尤未可知。
即便还有市场份额,如何拉起一支销售队伍?这仍将是一个考验,毕竟一切都需要钱!而钱是翰宇药业现在最缺的东西。
2023年报显示,翰宇药业短期借款、一年内到期的非流动负债合计10.7亿元,资产负债率为76.1%。
今年6月,翰宇药业发布公告称,公司董事会同意向上海银行股份有限公司深圳分行申请不超过2亿元的综合授信额度,授信期限暂定为3年。此前,翰宇药业曾向渤海银行深圳分行申请不超过3亿元的综合授信额度,授信期限暂定为3年;向华夏银行深圳分行申请不超过1亿元的综合授信额度,授信期限暂定为3年。
极度缺金少银的背景下,与其苦等司美格鲁肽不确定性的未来,不如断臂求生,先收回一些成本再说。所以,翰宇药业和三生蔓迪的合作才如期而至。
3
断臂求生,血拼出海
根据翰宇药业和三生蔓迪的协议。翰宇药业将司美格鲁肽注射液(减重适应症)临床前的技术成果转让给三生蔓迪,三生蔓迪将支付给翰宇药业4500万元的首付款,以及未来可能高达2.7亿元的里程碑付款,包含临床前技术成果对价款、委托开发和注册里程碑付款、条件性付款以及销售里程碑付款等四大部分。
这其实是一个对双方都有利的合作。对于未来消费品属性很强的司美格鲁肽,擅长进行线上营销的三生蔓迪可能才是更佳的操盘手。而翰宇药业的忍痛割爱,不仅可以快速回笼资金,而且可以将精力重点放到国际化业务拓展上去。毕竟,如今出海才是翰宇药业最切实有效的救命稻草。
在2023年中,翰宇药业国际业务已经占总营收的26.01%,利润占比更是超过了30%。在国内业务快速坠落的时刻,翰宇药业的国际收入呈现出稳定的增长态势,成为难得的亮点之一。
图:翰宇药业海外营收一览,来源:锦缎研究院
过去的一年里,翰宇药业从原料药生产基地、到制剂生产基地,均顺利通过美国FDA的cGMP标准现场核查,多笔GLP-1原料药以及制剂海外商业批订单纷至沓来。其中包含了2.19亿元GLP-1多肽原料药合同,以及美国某大型制药公司的价值1408.32万美元的利拉鲁肽注射液采购合同。
其实早在2019年,翰宇药业就希望“力争在3年内完成利拉鲁肽注射液在美国简略新药申请(ANDA),并通过批准前现场检查(PAI),以打破利拉鲁肽原研的垄断地位,实现国内多肽药物制剂在欧美市场上市销售的零突破。”
这个进程虽迟但到。
可能翰宇药业自己都没有想到,在国内无法开花结果的利拉鲁肽,在海外却成了自己的救命稻草。尝到了海外市场甜头后,翰宇药业自信坚称,要在今年将海外业务升至40%。
这对于血拼GLP-1的中国药企而言,未尝不是一个回收投资的好思路。随着原研药专利到期临近,不管是GLP-1类的制剂还是原料药都将迎来一个全球性的需求增量。与其在国内市场卷来卷去,不如出海输出技术和产品。
在GLP-1的风口中,这样的情况并非个案。
2023年11月阿斯利康与本土创新药企诚益生物就口服的小分子GLP-1受体激动剂ECC5004达成独家许可协议。根据协议,诚益生物除获得1.85亿美元的首付款外,未来还将有资格获得高达18.25亿美元的临床、注册和商业化里程碑付款,以及该产品净销售额的分级特许权使用费。
2024年5月7日,先为达宣布将伊诺格鲁肽注射液授权给韩国制药公司HK inno.N。根据协议,先为达将收取包含首付款里程碑等付款共计近6000万美元,并在后续商业化过程中按照净销售额提取双位数特许权使用费。
2024年5月16日,恒瑞医药将具有自主知识产权的GLP-1产品组合有偿许可给美国的Hercules 。根据协议,Hercules公司将向恒瑞医药支付首付款和近期里程碑款总计1.1亿美元,临床开发及监管里程碑款累计不超过2亿美元,销售里程碑款累计不超过57.25亿美元,及达到实际年净销售额低个位数至低两位数比例的销售提成。
GLP-1减肥药是一个很美好的故事,但这个故事想在国内落地显然还很遥远,出海才是现阶段更加企业应该注重的地方。这也是为何翰宇药业断臂求生,血拼出海的原因,毕竟从目前的数据看海外市场确定性更高。
在盲盒还没有打开之前,或许才是卖出它的最好机会。
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