Hoechst Marion Roussel, Inc.

导读       前段时间，一位资深教授向我们推荐这本书《生命科技启示录——捕捉下一只独角兽》，并将书籍的作者柳达先生推荐给我们。柳达先生是华润正大生命科学基金董事总经理，是知名的医药投资专家。他在闲暇之余撰写投资心得，最后汇集成书。该书记录了”生物科技在生命科学创新领域中浓墨重彩的一笔”。希望本书里面的内容，能对国内当下生机勃勃的生物医药热潮下有所启迪和帮助。柳达（知名医药投资专家）|撰文01前言现代制药行业有超过100年历史，第一个行业公认的里程碑药品是德国拜耳的阿司匹林。1899年3月6日，拜耳获得阿司匹林的注册商标，至今拜耳阿司匹林依然在美国、中国、欧洲畅销，其325毫克及81毫克的剂型针对不同适应症，用于止痛、降温及心梗预防等。阿司匹林是少有的经历百年依然不衰的药品。在20世纪前半叶，有一些经典药品出现并且被广泛使用，例如：盘尼西林、阿莫西林、华法林等。在20世纪后半叶，伴随着一系列“重磅炸弹”药物的问世，化学药品的黄金时代到来。泰胃美（Tagamet）的上市，开创先河，标志着现代化学制药进入高速发展阶段。立普妥（Lipitor）的上市，并且在2004年成为全球首个年销售额超过100亿美元的药品，标志着化学药顶峰的来临，立普妥的年度销售峰值（Peak Sales）超过130亿美元，成为行业公认最赚钱的专利药。2011年11月，随着其在美国市场的专利到期由于仿制药在市面上以极低的价格出售，立普妥销售大幅度下滑，跌出全球前十，这一标志性时刻意味着化学药黄金时代的结束。以“重磅炸弹”药品为主线是研究化学药范式比较好的维度。在参考李杰教授的著作《“重磅炸弹”药物：医药工业兴衰录》的同时，笔者结合在美国药学院学习及作为临床药剂师的经验，整理了这部分内容。这里并没有面面俱到覆盖全部的治疗领域，例如：计划生育药品（Birth ControlPills）、治疗儿童多动症（Attention Deficit Hyperactivity Disorder，ADHD）的药品、抗生素等。本章按照治疗领域，归纳经典案例，主要提及重要的科学家、药品主要作用原理（Mechanism of Action）及临床贡献、涉及的制药公司。标题按照突破性机理、适应症（Indication）及同类最优（Best-inclass）或同类第一（First-in-class）药品的结构呈现。02经典案例一：H2阻断剂及消化性胃溃疡，Zantac1986年，泰胃美的年销售额超过10亿美元，是全球第一个“重磅炸弹”药品。泰胃美（Tagamet）是治疗消化性溃疡药品，由史克公司在英国的JamesBlack团队发现，在此之前，史克是默默无名的美国制药企业，在泰胃美成功之后，升格为全球知名制药公司之列，按照销售金额，位居第九位。泰胃美属于H2受体阻抗剂（H2 blocker），用于减少胃酸分泌，治疗疾病为十二指肠及胃溃疡、酸反流性烧心、消化不良等。在泰胃美出现前，消化性溃疡的治疗方案主要是休息、清淡饮食、服用抗酸剂等。患者因为溃疡复发而需接受手术。而根据Lancet发表的一项研究，泰胃美上市以后，美国溃疡手术的数量比此前下降30%。世界卫生组织（WHO）也将泰胃美列入世界最基本药物之一。鉴于泰胃美的专利在1994年到期，公司在1980年后半期就开始启动临床试验，寻求美国FDA批准非处方药（Over-the-counter，OTC）版本。这一保护利润的策略，日后被其他制药企业效仿。泰胃美给患者带来巨大福祉，在商业上也取得非凡成绩，可是它有两个短处，一是药品的半衰期（Half-life）只有2个小时，意味着每天需要服用四次，对于患者而言，用药依从性（Medication adherence）较差。另一个问题是部分患者会产生轻度皮疹的副作用。英国公司葛兰素制药（GSK.US）研制了善胃得（Zantac），并于1983年上市销售。虽然同为H2受体阻抗剂，但善胃得的效价强度（Potency）更高，因此半衰期为3个小时，每天只需服用两次，并且副作用较少。鉴于以上优势，以及高超的定价策略：葛兰素将善胃得的价格定得高于泰胃美50%，并且将额外收入投资在市场营销。产生结果是，1986年善胃得的销售超过20亿美元。鉴于H2 Blocker的革命性发现，以及泰胃美及善胃得的辉煌业绩，其他制药公司纷纷进入这个领域，其中有三家获得成功：日本山之内（Yamanouchi）、美国礼来（EliLilly，LLY.US）和日本帝国（Teikoku）。山之内研发出世界上第三个H2 Blocker—Pepcid。1988年，美国礼来制药（Eli Lilly）在美国上市了第四个H2 Blocker—Axid。泰胃美、Pepcid专利分别于1994年及2020年到期，善胃得及Axid的专利也都于2002年到期；专利到期后，这四家公司都以降低药品剂量的方式，将仿制药（Generic drug）以通用名形式在非处方药市场（OTC）上广泛销售。03经典案例二：质子泵抑制剂及GERD，Losec胃酸对于消化蛋白质及脂肪不可或缺，食物经胃酸降解后进入小肠，营养物质被吸收，不可降解物被排出体外。胃酸不足会引起各种不适，但是胃酸过多会引起烧心（Heartburn）及溃疡（Ulcer）。患者一直采用非处方药的抗酸剂产品，例如：AlkaSeltzer、Maalox、Mylanta、Pepto-Bismol、Tums以及Gaviscon等。这些产品大多含有简单的无机硷作为药物中的活性成分（Activeingredient），通过中和胃酸，可以在几分钟内缓解症状。这些药品疗效时间短，一般维持大约几个小时左右。由于胃酸持续出现，这些OTC产品的药效治标不治本。1990年代初，质子泵抑制剂（Proton-PumpInhibitor）洛赛克的出现，是一个里程碑，改变了这个领域的格局。其药理作用为不可逆地抑制胃壁细胞上的氢/钾离子ATP酶（H+/K+ATPase），比H2Blocker更加强效。First-in-Class药品，包括：洛赛克（Losec）、耐信（Nexium）以及其他me-too药品，例如：普托平（Prevacid）、潘妥洛克（Protonix）和波利特（Pariet），可以有效地阻止胃酸的大量分泌，接近90%的患者可以获得完全缓解。这些药品半效期较长，每天只需服用一次。图1：质子泵抑制剂的作用机制9质子抑制剂的研究与开发过程，再次证明创新药品的基础科学研究及商业合作的全球特徵。需要强调的是，这一领域的进步是无数科学家、临床医生坚持梦想、相信直觉，以及运气的综合结果。几个关键科学家对于这一全新领域做出非凡的贡献：1、GeorgeSachs10的课题组证实：氢/钾离子ATP酶是运输胃酸通过黏膜和胃壁细胞的质子泵；2、制药公司AstraHassle11的药化学家们对于分子结构做出巨大贡献，最终洛赛克问世。1988年，瑞典药政局批准药品用于治疗十二指肠溃疡及反流性食道炎。洛赛克为胃溃疡治疗带来一场革命，在1999年销售达到60亿美元。虽然洛赛克非常有效，但并不是适用于全部患者，这主要是因为它具备与众不同的生物利用度（Bioavailability）。1987年，AstraHassle开始研究更好生物利用度的后备化合物，最终开发出耐信，2000年及2001年在瑞典和美国获批。而当时洛赛克的美国专利即将到期。随着洛赛克的巨大成功，其他制药企业也纷纷加快me-too药物的开发，其中几个成功的药品包括：1、1984年，史克与德国Byk Gulden公司达成协定，共同开发质子泵抑制剂，最终发现泮托拉唑（Pantoprazole），由于这个产品的水溶性（Watersolubility）很好，水中稳定性高，得以成为世界上第一个上市的用于特护病人给药的质子泵抑制剂，于1994年被美国FDA批准上市；2、由日本武田公司（Takeda Chemical Industries）发现的普托平；3、日本卫材（Eisai）发现的Aciphex。图2：各质子抑制剂历来的化学结构发展及开发年份质子泵抑制剂被广泛使用，其中洛赛克等被降低剂量，转换成OTC销售。2003年，美国市场质子剂抑制剂的销售额为135亿美元，仅次于降胆固醇的他汀类药物（Statins），数百万患者从中受益。2005年，西澳大利亚的病理学家Robin Warren及医生Barry Marshall发现幽门螺旋杆菌在胃炎及消化性溃疡中扮演的角色，并获得诺贝尔生理学或医学奖。基于这个发现，治疗幽门螺旋菌的一线标准治疗方案得以诞生，这一重大发现将胃溃疡治疗又推进一步。04经典案例三：Anti-histamines及过敏治疗，Claritin过敏症是美国第六大慢性疾病，患者超过5,000万，每年因此产生的医疗费用超过180亿美元。过敏症主要由花粉、食物、尘螨、动物等引起，春天是由花粉引起的过敏高峰。另外，因为海鲜、花生等食物引起的过敏也非常普遍。过敏的症状主要包括：瘙痒、肿胀、皮肤发红、打喷嚏、流鼻涕和流眼泪。科学家们一直在探索过敏的机理，寻求治疗方案。世界上第一个抗组胺药（Anti-histamine）是由瑞士科学家Daniel Bovet于1937年发现，抗组胺药Phenbenzamine及Pyrilamine分别于1942年及1944年上市。Bovet也因此于1957年获得诺贝尔生理学或医学奖。第一代抗组胺药主要的作用机理为阻断H1受体（H1receptor）。但由于亲脂性较高，这类药品可以比较容易地通过血脑屏障（Blood-BrainBarrier，BBB）进入大脑，阻断大脑内的受体，导致比较强烈的中枢神经系统（Central Nervous System，CNS）副作用，例如：瞌睡、镇静、眩晕、记忆损失等。作为广泛认知并且至今依然大量使用的第一代抗组胺药品Benadryl，是由美国辛辛那提大学化学教授George Rieveschl于1940年代初发明。这个药品还被用于其他适应症（例如：晕车、晕船、止吐等），知名的品牌为Dramamine。位于新泽西州的先灵葆雅（Schering-Plough）公司，在2009年被默沙东收购之前，就有发现、生产、销售抗组胺药。第一个产品Trimeton因其瞌睡的副作用小于市场上其他的同类药品，而被广泛使用于感冒及过敏。先灵葆雅的化学家FrankVillani在第一代产品上稍加改善，开发出Piriton，这种药半衰期更长，每天只需服用一次，获得了巨大成功，至今这个药的有效成分Chlorphenamine依然被广泛使用在OTC的感冒及过敏药中。第二代抗组胺药的CNS不良反应明显减少，主要是因为它们可较少地穿透血脑屏障。第一个产品为Hoechst Marion Roussel的Seldane，1985年在美国上市，是当年最畅销的处方药。这个药品由AlbertKerr发现，是首批直接通过电视广告向消费者推销的药品之一，反响空前。先灵葆雅的Villani团队在1970年发现氯雷他定（Loratadine），在1980年申请专利，这类阻胺药具有较小或者没有镇静反应。1993年，Loratadine终于获得美国FDA批准，商品名为Claritin。1997年，FDA放宽对于处方药的广告规定。先灵葆雅在1998、1999年花费3.22亿美元用于市场推广，Claritin的年销售额由1997年的14亿美元，增长至2000年的26亿美元。为了解决开瑞坦专利到期而导致的专利断崖，先灵葆雅开发了Clarinex，于2002年上市销售，但这个产品的疗效并没有优越很多。Claritin及Clarinex一举将先灵葆雅推入世界一流制药公司的行列。05经典案例四：血液稀释药（Blood thinner），波立维（Plavix）血液主要由红细胞、白细胞、血小板及血浆组成。红细胞的作用是运输氧气到各个器官，白细胞的主要作用是抵御细菌及病毒的侵入，血小板是黏而少的组成部分，占大约1%，促进血液凝固。失去凝血功能的人患有血友病（Hemophilia），这类患者需要定期注射凝血因子。然而，如果血小板过多，会引起血液黏稠，导致血栓等心脑血管疾病。经常长途飞行的旅客，由于长时间局限于狭窄空间久坐不动；或者一些需要长期站立工作的职业（例如：药剂师），都容易患有深部静脉血栓（Deep Vein Thrombosis）。“栓塞”是指凝血块在体内通过循环系统迁移而导致阻塞，是非常危险、致命的症状。血液稀释药是预防及治疗血栓及栓塞的首选药物。1916年，科学家们在美国约翰霍普金斯大学发现肝素（Heparin），是世界上发现最早、至今依然被广泛使用的经典药品之一。Heparin是一种天然糖胺聚糖抗凝血剂，为医院常备药品，用于血液透析、血管手术、器官移植等，同时用于支架手术，挽救了数以百万计患者生命。Heparin基本上需要在医院诊所内注射用药，由于全球众多药厂生产，因此没有形成“重磅炸弹”产品。华法林（Warfarin）为另一款经典的临床抗血栓药物，与Heparin不同，可以口服用药。其作用原理为通过抑制维生素K依赖的凝血因数（II、VII、IX、X）的活化发挥抗凝作用，被广泛应用于临床抗凝治疗。虽然其价格低廉、且为口服，但存在较大的用药疗效及安全问题。许多食物、药物以及疾病都可能影响华法林的药效，为保证治疗的安全性及有效性，病人常常需要频繁抽血监测并对剂量进行调整。有鉴于华法林的较多瑕疵，药厂研发出新型口服抗凝血剂（Novel Oral Anticoagulants，NOACs），这类药物不需经常检测副作用，因此在一些适应症的治疗上正慢慢取代华法林。但同时，这类药物的价格为华法林的近30倍。目前市场上主要的NOACs药物为BMS和Pfizer的Eliquis，以及Johnson & Johnson和Bayer的Xarelto，在2020年全球畅销药物中排名第四及第十，全年销售额为91.7亿美元及69.3亿美元。Eliquis的销量甚至超过了BMS的肿瘤免疫疗法畅销药Opdivo。德国拜耳阿司匹林（Aspirin）由化学家Felix Hoffmann合成得出，至今已超越百年，依然被用于止痛、解热、抗凝，是制药历史上经典的药品之一。它的作用机理直到1971年才得以清晰的阐明。John Vane发现，阿司匹林通过抑制前列腺素合成酶（Cyclooxygenase）而起效，解释了其抗血小板、解热和抗炎等作用。Vane凭藉这一发现获得1982年的诺贝尔生理学及医学奖。1985年，时任美国卫生部长向公众宣佈，一日一片81毫克的阿司匹林有助于预防二次心肌梗死。从此，阿司匹林成为家庭药箱的必备品。法国的制药巨人赛诺菲（Sanofi）是后起之秀，1973年才成立。公司的化学家Jean-Pierre Maffrand凭藉两个血液稀释药Ticlid和Plavix使Sanofi成为世界一流的制药企业。1978年，Ticlid获批上市。1993年，Sanofi选择与美国的百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb，BMS）合作，在美国进行氯吡格雷（Clopidogrel）的临床III期开发、市场推广与销售。Clopidogrel与阿司匹林的作用机理不同，可选择性阻断血小板上的ADP受体，从而抑制血小板凝聚。一份大规模的临床试验CAPRIE结果证明，Clopidogrel比阿司匹林更加有效，并且对于肠胃的副作用更小。1997年4月，Sanofi及BMS递交在美国上市申请，被授予“优先审评”。1997年11月，FDA批准Clopidogrel以商品名Plavix在美国上市，批准适用症为预防和治疗因血小板高聚集引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病。在获批后的一年内，仅在美国就有超过300万的患者服用Plavix。日本的第一三共（Daiichi Sankyo）通过修饰Clopidogrel开发出Effient25，并于2009年在美国上市，这一药品是Me-too药，它比Clopidogrel作用更强，起效更快，但是安全性较差，出血事件频率较高。阿斯利康的倍林达（Brilinta）对于血小板聚集抑制活性是可逆的，且无需经过肝脏代谢活化，于2011年获批在美国上市。06经典案例五：止痛、降温、消炎类及COX-2抑制剂，Celebrex人类有记录历史，就有关于疼痛的描述，并且疼痛经常伴随发烧（Fever）及发炎（Inflammation）。有两类药品被视为经典，其中一类是非类固醇抗发炎药（Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs，NSAIDs），这类中的代表是阿司匹林（Aspirin）、布洛芬（Ibuprofen）等。阿司匹林的起源是柳树树皮，可以追溯到公元前1500年。1897年，德国拜耳（Bayer）化学家Felix Hoffmann将其制备合成。早期的阿司匹林对于胃肠道有一定的副作用，后期通过肠溶剂型（Enteric Coating），已经基本解决这一问题。布洛芬被使用在经痛，也是儿童感冒OTC药品中常见的活性成分。这类的其他药品还包括了Naproxen26、Indomethacin、Diflunisal及DiclofenacSodium。另一类经典止痛降温药品为乙酰氨基酚（Acetaminophen/Paracetamol），商品名为泰诺（Tylenol），至今其作用机制还未完全明了，这个药品在美国医院内基本每个病人都会配置。目前，acetaminophen是感冒药中主要的活性成分之一，同时也具备滴剂（Drop）或者口服液（Syrup）等剂型给儿童使用。鉴于用药过量（Overdosing）对于肝有损伤的副作用，FDA建议成人每天的摄取量不超过4克。在制药行业历史上，美国强生制药（Johnson & Johnson）对泰诺安全意外事件的处理，被行业视为经典的危机公共关系处理案例，也大大提升了强生制药的品牌形象。环氧化酶（COX-2）抑制剂的出现，改变了这个领域的行业格局。两个代表药品为美国辉瑞的西乐葆及美国默沙东的万络，它们相继成为重磅产品，但是结局各有不同。环氧化酶包括两种亚类型（COX-1及COX-2），COX-1保护胃黏膜及维持血管扩张；COX-2主要分布在有炎症的细胞和组织中，在急性炎症反应中被启动。因此，选择性抑制COX-2的抗炎药更为安全有效。美国孟山都（Monsanto）公司的Phillip Needleman领衔发现世界上第一个COX-2抑制剂Celecoxib。1998年，美国Pharmacia公司收购了孟山都的药物板块，1999年开始与辉瑞合作，将药品以商品名西乐葆（Celebrex）上市。1999年，美国默沙东公司的Prasit领衔团队研发出世界上第二个COX-2抑制剂Vioxx（万络）。这两个药品的适应症包括骨关节炎症（Osteoarthritis）及风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis）。2003年，西乐葆的后续产品Bextra获批上市，由辉瑞及Pharmacia公司合作市场推广。同一年，辉瑞制药收购Pharmacia，获得COX-2抑制剂产品线。2004年，默沙东的VIGOR28临床试验中结果显示，与服用Naproxen的患者相比，服用Vioxx的患者心机梗死的发病率增加5倍。2004年9月30日，公司自愿从市场上召回Vioxx，资本市场反应剧烈，数月内默沙东市值下跌300亿美元，这对于公司的声望是巨大打击。一直到生物制药PD-1研发的意外成功，公司才再现雄风。2005年，由于潜在的心肌梗死及严重皮肤过敏等副作用，辉瑞也自愿撤回Bextra。目前，全球市场在COX-2抑制剂领域仅存辉瑞制药的Celebrex。即便如此，在治疗自身免疫系统的生物制药出现之前，COX-2抑制剂在关节炎治疗领域独领风骚。07经典案例六：SSRIs与抗抑郁类药品，「百忧解」Prozac抑郁是在美国非常普遍的一种精神疾病。在中国，由于严重缺乏治疗精神疾病的专科医生，估计有大量未经过诊断的病人。1950年代，三环类抗抑郁药（Tricyclic Antidepressants，TCAs）是最常用的药品类别，在一定程度上缓解症状，但是副作用比较大，例如：瞌睡、便秘、视力模糊，更为严重的是，如果剂量超过10倍，容易引发心律失常而导致死亡。另一类比较常用的药品为单胺氧化酶抑制剂（Monoamine oxidase inhibitors，MAOIs），对于治疗抑郁有一定帮助，但是容易产生同许多药品的互相作用（Drug interaction）。出身香港的华裔科学家汪大卫（David Wong）在美国礼来（Eli Lilly）所带领的课题组研制了影响深远的名药百忧解（Prozac）。百忧解属于全新药品类别：选择性血清素再吸收抑制剂（Selective Serotonin Receptor Inhibitors，SSRIs），同传统的三环类抗抑郁药相比，具备以下优点：1、副作用小，尤其是对于中枢神经系统；2、药效稳定、半衰期长，每天服用一次即可；3、还可以用于神经性贪食症或者强迫症。FDA在1988年正式批准上市，鉴于它的有效性及安全性，百忧解迅速成为重磅炸弹。这个突破性药品甚至被评为20世纪最伟大的发明之一。在2003年专利保护期截止前，销售峰值23亿美元，占礼来制药全部收入的三分之一。这个药品使礼来制药成为精神类领域的巨人，此后礼来制药又开发了欣百达（Cymbalta）、再普乐（Zyprexa）、择思达（Strattera）。在这一领域的另一个畅销药品是英国GSK的Paxil，一度在美国畅销成为「重磅炸弹药品」，但是2003年专利到期后，由于价格低廉的仿制药出现，其销量大幅下降。美国惠氏制药（Wyeth）的怡诺思（Effexor）于1993年上市，销售峰值在2008年达到39亿美元，专利到期后，在2009年销售仅5.2亿美元。另一类治疗抑郁及强迫症的一线用药是辉瑞的复甦乐（Zoloft），销售峰值达到33亿美元，2006年专利到期后，销售也跌至5亿多美元。08经典案例七：GABA及抗癫痫药品，Neurontin癫痫（Epilepsy），俗称「羊癫风」，是大脑神经元突发性异常放电，导致短暂大脑功能障碍的一种慢性疾病。全球大约有1%的人口患有癫痫，到目前为止，并没有根治的方法。药物为控制癫痫症状的主要方法，目的在于减少或防止发作。控制癫痫的第一个有效药品是苯巴比妥（Phenobarbital），由Emil Fischer于1903年合成，但却有催眠的副作用，这个药品至今依然在医院被广泛使用于镇静。制药企业Parke-Davis的大仑丁（Dilantin）在1939年上市，是第一个结构与巴比妥相似，但没有催眠副作用的抗癫痫药品，具有划时代的意义。但这个药物有可能会带来白血球减少的副作用，增加感染风险。Parke-Davis通过一系列在抗癫痫领域的后续产品奠定了领导地位。作为一个新的作用机理，加巴喷丁（Gabapentin），商品名为Neurontin，于1993年被美国FDA批准辅助控制癫痫，并且于1994年上市销售，后续更是在临床被常用于缓解糖尿病或带状疱疹引起的神经痛。2001年销售额到达17.5亿美元，于2003年达到销售峰值30亿美元，其中主要原因是由于辉瑞制药对其off-label use的推广。09经典案例八：HMG-CoA还原酶抑制剂及治疗高血脂药品，Lipitor高血脂症指血液中脂类物质过多，使血液黏稠度增高，这些脂类会在血管壁内膜沉积，逐渐形成小块，阻塞血管，导致血流变慢或者断流。根据发生的部位不同，会引起冠心病、脑中风、肾动脉硬化，并产生一系列的诱发疾病。血脂主要由胆固醇、甘油三脂及类脂组成，与临床有比较密切关系的主要是胆固醇及甘油三脂。根据不同的作用机理，治疗高血脂的药物种类比较多，但是全球公认最有效的是他汀类药物（Statins），作用机理为抑制HMG-CoA还原酶（HMGCoA reductase），从而降低血液中的低密度脂蛋白—胆固醇（LDL-C）。1987年，美国得克萨斯大学的科学家Michael Brown及Joseph Goldstein因为对于胆固醇调节机理的研究，获得诺贝尔医学及生理学奖。多项大规模临床试验结果显示，Statins可针对性减少胆固醇的生成，对于减少动脉粥样硬化性心血管疾病有显著作用。Statins的历史可以追溯到1976年，日本科学家AkiraEndo从桔青霉提取了美伐他汀（Mevastatin）。1979年，默沙东的科学家也另从土曲霉素中提取了洛伐他汀（Lovastatin）。这两种为天然他汀。1987年，默沙东的Zocor被美国FDA批准上市，这是第一个半合成他汀，为First-in-class药品。此后，美国BMS及日本第一三共制药研发了me-too药品Pravastatin。1993年，瑞士诺华制药研发出氟伐他汀（Fluvastatin），是第一个全合成他汀。1996年，美国Warner Lambert公司的立普妥（Lipitor）被批准上市，后来公司被辉瑞制药收购。这款药物也为全合成他汀，凭借辉瑞制药强大的市场推广能力，以及优于同类药品的疗效，Lipitor成为超级重磅炸弹，在2011年专利到期之前，累计销售1,250亿美元，是人类历史上第一个销售超过1,000亿美元的药品。2003年，英国/瑞典阿斯利康的可定（Crestor）及日本兴和的力清之（Livalo）分别在美国与日本上市，它们的药物相互作用较少，半衰期长，可以在一天内任意时间服用，其中力清之的生物利用度非常高。可定在2015年全球销售峰值到达50亿美元，2016年仿制药上市后，销售额大幅下降。图3：各他汀类药物的化学结构34在他汀类药物风光20年后，前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9）于2003年被首次报导。从分子机理阐明到相应药物上市仅用了10几年时间，是又一类划时代的药品。临床试验结果表明，PCSK9抑制剂可以非常明显的降低血液中的LDL-C水平。2015年7月及8月，美国安进（Amgen）研发的Repatha获得EMA及FDA批准上市。2015年7月及9月，法国赛诺菲及美国再生元（REGN.US）联合开发的Praluent也分别获得FDA及EMA批准上市。与他汀类是化学合成的药品不同，PCSK9是单克隆抗体药物（Monoclonal antibody），具有靶向性强、副作用小的特点，但是由于生物制药品的制作成本较高，药品定价较高，销售不及预期。虽然如此，在治疗指南中，针对他汀不耐受患者或者服用大量他汀后、LDL-C水平依然较高患者，推荐使用PCSK9抑制剂或者联合他汀使用。10经典案例九：呼吸系统疾病及「一代名药」Advair呼吸系统疾病在全球高踞前列，主要包括慢性阻塞性肺病、哮喘，及过敏性鼻炎。近20年以来，全球COPD的发病率整体下降，这与各国政府加强对于COPD的教育及疾病管理密切相关。超过90%的死亡发生在低等收入或者高收入国家。在吸烟率及人口老龄化较高的国家，发病率有提升的趋势。哮喘多发生在幼儿及青少年，发病率较高，每万人中患者超过55人。相对于COPD，哮喘的死亡率较低，合适的病情管理及用药可以比较好的控制病情。过敏性鼻炎近年来呈明显上升趋势，与环境、季节、过敏原有明显关系。临床治疗主要以吸入制剂为主，患者一般需要在其疾病发展过程持续日常使用吸入制剂。吸入制剂的四种主要剂型包括雾化剂、干粉剂、气雾剂、鼻喷剂，其中干粉制剂携带方便，是最普及的剂型。纵观呼吸制剂发展历史，英国的葛兰素史克、英国/瑞典的阿斯利康以及德国的勃林格殷格翰（Boehringer-Ingelheim，BI）占据绝对领先及主导的地位。1969年，葛兰素史克的第一款哮喘药品Ventolin上市。1961年、1975年及1980年，勃林格殷格翰的Alupent、Atrovent及Berodual分别上市。在上世纪90年代，阿斯利康的Pulmicort、葛兰素史克的BeconaseAQ及Flovent是最常使用的药品。这些药品都具有单一有效药物成分，其辅助的呼吸器械装置也相对简单。葛兰素史克的Advair Diskus是最常见的治疗COPD及哮喘的药品，长期位列全球销量前十名。这款呼吸制剂混合了两种药效的药物，并使用了独特的呼吸装置。呼吸制剂是药品及器械的组合，并且对于呼吸装置的技术要求非常高。因此，尽管2011年AdvairDiskus的化合物专利到期、2013年FDA出了仿制指南、2016年呼吸装置的专利保护到期，直到2019年1月才有仿制产品在美国上市。2017年，葛兰素史克的首款三合一吸入制剂全再乐（Trelegy Ellipta）被FDA批准上市。呼吸制剂正从单剂、双剂，向三合一有效制剂方向发展。但是，全球销量最好的产品依然是相对早期的成熟产品Advair、Spiriva及Symbicort。11经典案例十：PDE5i及勃起功能障碍，Viagra1998年3月，万艾可（Viagra）在美国上市，被称为「蓝药丸」，是制药史上的里程碑之一。在此之前，勃起功能障碍（Erectile Dysfunction，ED）并没有被广泛关注，一方面是因为涉及个人隐私，难以启齿；另一方面是因为没有比较好的治疗方法。那时，辉瑞制药在研发治疗肺动脉高血压药物的过程中，偶然发现该药的副作用可对病者的性生活有改善，因此对阴茎海绵体平滑肌的作用展开了研究，并研发出万艾可，迅速获得商业上的成功，是制药行业典型的「无心插柳柳成荫」案例。辉瑞制药依靠其强大的、行业内一流的市场推广及销售能力，利用铺天盖地的广告，使患者、医生及公众认为勃起功能性障碍是人类正常疾病的一部分，可以治疗、可以改善婚姻及生活质量，甚至是人的基本权利的一部分。辉瑞制药成功说服美国政府给低收入人群的联邦医疗补助（Medicaid）报销此药。ED是指持续性的不能获得或者不能维持勃起以获得满意的性生活，时间超过3个月。ED的流行性病学难度比较大，根据美国马萨诸塞州的2019年调研，40-70岁男性患病率为52%；在中国，一项针对11个城市的ED调查研究表明，40岁以上男性为高发人群，发病率超过40%。ED目前无法根治，需要长期治疗。在口服药品出现之前，主要的治疗方法包括真空负压勃起装置、阴茎海绵体药物注射疗法、手术治疗。这些疗法在欧洲发达国家的使用率不高（大约20-30%），在中国更低。ED的病因比较复杂，主要有心理因素（焦虑、紧张、悲伤等精神状态）、心血管疾病（高血压、高血脂、糖尿病）及忧郁症等疾病所致的神经问题、本身睾丸发育问题或者受伤、以及药物副作用影响。万艾可属于5型磷酸二脂酶抑制剂（PDE5i），对于环磷酸鸟苷（cGMP）的水解起拮抗作用，可以维持阴茎海绵血管舒张，保持勃起状态。在PDE5i领域一共有三个药品，美国辉瑞的万艾可（Viagra）、德国拜耳的艾力达（Levitra），以及美国礼来的希爱力（Cialis）。Cialis具备起效时间较短（30分钟），持续时间长（36个小时），以及不受适度饮酒的影响等优势。因此，目前Cialis的全球市场份额已经超越Viagra。注：本文节选自由香港商务印书馆出版的《生命科技投资启示录·捕捉下一只独角兽》，文章已获出版社及作者授权。（欢迎转发，请联系：shuisongye）作者简介柳达柳达先生是一位药剂师，但更是一位投资者，双重身份的结合令他眼光独到。独角兽是科学家的梦想，也是投资者的追求。它的诞生，要有好的初心、好的研发团队、好的领军人物、好的投资者，以及好的政策环境。独角兽，是人心中的祥瑞。遇见它，对研发团队而言，意味着梦想成真；对投资者而言，则意味着巨大的回报；对于人类社会，它的意义显然要大得多。因为每一个生命科技独角兽的诞生，都是点亮人类战胜不治之症征途的一个火把。这麽一个一个的点着，点着，前赴后继，最终成为光明大道。推荐阅读卖了8年的PD-1，还能保持20%的增长率，它是怎么做到的？这款药被2022版上海市新冠病毒感染诊疗规范推荐，临床价值在哪里？罗氏2022，营收近700亿美元！新增长抵消新冠影响点击这里，报名创新药BD高阶研讨会【上海站】！

1前言2022年8月，三批Clingen公司生产的盐酸美西律硬胶囊因可能存在剂量不足或过量，已发出 I类药品召回通知。召回的原因在于胶囊的载药量发生偏差，存在过载或者计量不足的潜在风险，有可能给患者造成安全隐患。药品安全性永远被视为药品研发、申报、生产、销售与售后监察领域内重要的因素。药品在提供给消费者之前经过严格的安全性和有效性测试。一旦投放市场，包括FDA在内的药监机构会与药品制造商一起继续监测药品是否存在任何不可预见的问题。如果出现问题或药品的安全性受到质疑，则可能会发起召回。药品召回是保护公众免受缺陷或潜在有害产品影响的最有效手段。根据 FDA 的定义，药品召回的概念为：当发现药品违反 FDA 管理的法律和法规时，制造商所执行的从市场中移除缺陷或有害药品的行动。药品可能因各种原因被召回，包括安全性、错误标签、污染以及强度或效力偏差。召回可作为制造商或供应商的自愿行动，或应 FDA 的要求，或者通过 FDA的法定命令。2药物召回的原因药品召回的原因，大体上可以划分为以下几个方面：1对健康构成危害尽管通过了临床试验，但某些药品对于患者的健康威胁却在它们被广泛使用后才浮出水面。例如召回含有PPA（phenylpropanolamine, 苯丙醇胺）的药品。在发现PPA与出血性中风或脑出血的风险相关联后,  FDA要求制造商将含有PPA的药品从美国市场全部召回。而此前很多治疗感冒与咳嗽的非处方药中都含有PPA成分。另一个例子是减肥药西布曲明（Sibutramine）。因为它会增加患心脏病和中风的风险,  Sibutramine 于 2010 年8月被其制造商雅培（在FDA的压力下）从美国市场召回。值得注意的是，目前很多市售减肥药中仍然含有Sibutramine可疑成分。2011 年 10 月，FDA 警告说 20 个品牌的膳食补充剂被Sibutramine污染。在 2018 年的一项研究中，FDA 在 700 多种冠以“天然”、“传统”或“草药”头衔的膳食补充剂中发现了包括Sibutramine在内的合成添加剂。 2污染在生产或分销过程中，药品可能会被有害或无害物质污染，被污染的药品原则上也应该被召回。2022年6月，Vi-Jon自愿将所有口味的柠檬酸镁盐水泻药口服溶液召回。召回是在 Vi-Jon的第三方微生物测试确定问题批次的产品被葡糖酸醋酸杆菌污染，这可能导致危及生命的不良健康后果。3贴错标签或包装不当由于不当的给药指导，亦或随药品提供的给药工具出现问题，某种药品也会被召回。2022年6月，Bryant Ranch Prepack 公司自愿召回一个批次的30毫克硫酸吗啡缓释片剂和一个批次的60毫克缓释片剂硫酸吗啡。召回的理由是这些问题批次的产品标签不正确，其中标有60 毫克硫酸吗啡缓释片剂的瓶子含有30 毫克硫酸吗啡缓释片剂，而标有30 毫克硫酸吗啡缓释片剂的瓶子可能含有60 毫克硫酸吗啡缓释片剂。服用 30 mg 剂量的患者接受 60 mg 剂量可能有过量和死亡的风险。如果给予的剂量太低，服用 60 mg 剂量的患者接受 30 mg 剂量可能会出现戒断和未经治疗的疼痛。 4毒性杂质2019年，由于检测到致癌物杂质 N-Nitroso-N-methyl-4-aminobutyric acid （NMBA, N-亚硝基-N-甲基-4-氨基丁酸），FDA 要求 Teva Pharmaceuticals召回 44 批生产并标记为 Golden State Medical Supply 的氯沙坦钾片。FDA与EMA以此为契机，要求制造商，包括原料药与成品药的制造商，彻底检查其工艺中产生亚硝胺杂质的风险。2022年，Sandoz Inc.主动召回 13 批口服奥芬那君 100 mg 缓释 (ER) 片剂。原因又是亚硝胺（N-甲基-N-亚硝基-2-[(2-甲基苯基)苯基甲氧基]乙胺（NMOA 或 Nitroso-Orphenadrine））杂质的存在，该杂质有可能超过FDA规定的每日可接受摄入量 (ADI) 上限（ 26.5 ng/天）。  5不过关的生产工艺与产品质量、纯度和效力相关的制造缺陷可能是药品召回的罪魁祸首。2022年5月， Teva Pharmaceuticals USA 在全国范围内主动召回一批阿那格雷胶囊。此次自愿召回是由于在常规稳定性测试期间检测到溶出度测试失败而发起的。不符合质量标准的溶出度，可以导致药品摄入后需要较长时间溶解，引发药品降低血小板作用有效性的降低或无效。对于血小板计数升高的重症患者，体内较低浓度的阿那格雷可能会增加凝血（血液凝固）和凝血或出血事件（如心脏病发作或中风）的风险，这可能会危及生命。3FDA在药品召回事件中扮演的角色大多数药品召回是自愿的：制造商发现问题并召回受影响的药品。然而，制造商有时是在 FDA 提出问题后召回药品。不管召回的原因是什么，FDA 的作用是监督制造商的策略，评估和确保其处理召回的适当性。依其严重程度，药品召回被划分为三个档次：I 类：可能导致严重健康问题或死亡的危险或有缺陷的产品。II 类召回适用于可能导致暂时性健康问题，或者仅仅性质严重但威胁轻微的产品。比如一种药力不足但不用于治疗致命疾病的药物。III 类召回适用于不太可能引起任何不良健康反应但违反 FDA 标签或制造法规的产品。例如容器缺陷（塑料材料分层或盖子未密封）。1提醒公众要知道并非所有召回都会在 FDA的网站或新闻媒体上公布。当被召回的问题药品已经广泛销售或对健康构成严重危害时，通常会发布公告。但是，如果涉事公司不发布召回的公开通知，FDA 出于保护患者健康不受威胁的考虑，可能会选择向大众公布药品召回的消息。患者还可以通过制造商、医疗保健专业人员或药剂师的得知他们的药品已被召回的信息。如果患者正在使用被召回批次的药品，应与医疗保健专业人员讨论最好的方案。通常，最严重的I 类召回通知会为患者提供操作说明。FDA 会建议患者遵循召回公司提供的说明。2每周执行报告所有召回每周发布在 FDA 执法报告中。分类的召回将根据危险程度分为 I 类、II 类或 III 类。尚未分类的正在进行的召回则会被冠以 “尚未分类”的头衔。在确定召回分类后，召回在执法报告中更新为适当的分类。3确认药品召回的效应FDA 通过分析制药公司在药品召回过程中是否有效地通知消费者，移除市场上的问题批次的药品，以此作为标准评估药品召回的有效性。如果召回被确定为无效，FDA 将要求公司采取额外行动。4史上影响较大的药物召回案例1.     己烯雌酚 (Diethylstilbestrol, DES) 己烯雌酚为非甾体雌激素类药物，于1938年首次合成。DES 的处方已超过 30 年，针对怀孕期间的流产和其他并发症。直到 1971 年，DES才被发现与一种罕见的肿瘤有关，这种肿瘤不断出现在服用它的女性患者的女儿身上。FDA 只禁止女性使用DES 处方，因为在男性中没有发现此类问题。事实上，仍然可以给男性开处方来治疗雌激素缺乏症。关于 DES 的诉讼导致了具有里程碑意义的产品责任裁决，这深远地影响了法院和 FDA 如何对多家制造商进行药物监督。最后一个生产己烯雌酚的美国制药企业礼来公司在1997年停止生产销售己烯雌酚。2.芬-芬（原料药：芬氟拉明Fenfluramine/芬特明Phentermine）‍•制造商：惠氏•召回时间：1997年（上市24年后）•经济损失：约210亿美元 制药公司 Wyeth-Ayerst Laboratories 生产的芬-芬（Fen-Phen）减肥药于1970年上市，上市后24 年的1997年才被召回。原因是FDA 发芬芬的服用导致数千人罹患危险甚至致死的心肺机能障碍（心脏病、高血压和其他肺部问题）。据估计大约有 650 万人服用了这种药物来对抗肥胖。芬芬上市后的几十年间，经历了超过 50000 起诉讼和史上最大之一的产品责任赔偿，致使惠氏损失了近 210亿美元。3.特非那定（商标名Seldane®, 原料药：特非那定Terfenadine）•制造商：Hoechst Marion Roussel（现为赛诺菲）•召回时间：1997 年（上市 13 年后）•经济损失：1996年市场销售额 4.4 亿美元。                Seldane 是一种流行的抗组胺药，于 1985 年上市，用于治疗过敏而不引起嗜睡。在服用 Seldane 和其他药物的患者出现心律失常（心脏电活动异常）病例后，FDA 要求制造商召回。此次召回主要因其规模而引人注目。截至 1990 年，全球有超过1亿患者使用Seldane。在被召回后，Hoechst通过引入 Allegra（原料药：Fexofenadine，一种与 Seldane 非常相似但副作用低的药物）在一定程度上减轻了其损失。 4.米贝地尔(商标名：Posicor®， 原料药：米贝地尔Mibefradil)•制造商：罗氏•召回：1998年（上市一年后）•经济损失：4年内销售额预计29亿美元。在市场上仅一年，Posicor 便与 123 名患者死亡扯上了关系。Posicor 在单独服用时被认为是相对安全的，当与 25 种不同药物中的任何一种结合使用时可能会致命。考虑到这种药物在一年内被开给全球不超过 20 万人的相对较小的数字，大量死亡是很惊人的。Posicor例子给了FDA一个沉重的教训，在对药物授予加速审批通道时应该做何深入准备？否则，药物匆忙上市有可能造成无法挽回的后果。5.曲格列酮（商标名：Rezulin®等，原料药：曲格列酮Troglitazone）•制造商：华纳-兰伯特•召回：2000 年（上市一年后）•经济损失：召回前的总销售额为 21 亿美元曲格列酮为噻唑烷二酮类口服降血糖药物，可改善胰岛素抵抗，增加人体组织对胰岛素的敏感性，增强胰岛素的作用。由于其不良反应（被发现与肝炎有因果关系），2000年3月美国FDA通知撤销该品种。但FDA本应更早召回曲格列酮，但由于制造商的投诉而推迟了召回。一名FDA的“吹哨医生”后来在制造商华纳-兰伯特 的压力下被调离职位，并导致了召回过程的延迟。 6.苯丙醇胺 (PPA，phenylpropanolaminde)•制造商：没有主要制造商，在整个行业中广泛制造•2000 年（市场上至少 60 年）•经济损失：数以百万计，甚至数十亿美元（仅一家制造商就高达1500 万美元）。 苯丙醇胺（Phenylpropanolamine，PPA），又称去甲基麻黄素或去甲麻黄碱， 是一种精神活性药物。苯丙醇胺的独特性在于FDA从未正式批准过它。几十年来，它被用于从节食到感冒药再到治疗心理障碍的广泛领域，它存在于一种既不被禁止也不被完全认可的边缘。直到 2000 年耶鲁大学的一项分析认识到它与心脏事件和中风有关，尤其是在女性中危害更高。该研究估计，在 3 天内服用含有改成分药物作为食欲抑制剂的女性，每 107,000 至 3,268,000 人中，就有 1人可能因苯丙醇胺而中风。FDA 估计，如果 PPA 被更为安全的药物取代，美国全年可以预防 200 到 500 次中风。多家制药公司已经遭受到超过 25,000 起诉讼，整个制药行业的损害赔偿金额达到数亿甚至数十亿美元。7.西立伐他汀（商标：Baycol®,原料药：Cerivastatin 西立伐他汀）•制造商：拜耳•召回：2001 年（上市四年后）•经济损失：诉讼相关损失总计 12 亿美元 据报道，作为治疗高胆固醇的药物的 Baycol ，至2001年在美国导致400多例横纹肌溶解症，其中31例患者不治身亡。其他国家共有21例西立伐他汀引起致死性横纹肌溶解症的报告。2001年8月8日，拜耳制药公司宣布从国际药品市场撤出西立伐他汀，FDA表示支持此决定。8月9日，中国国家食品药品监督管理局随即发出紧急通知，禁止使用西立伐他汀。8.罗非考昔（商标名：万络Vioxx®，原料药：Rofecoxib罗非考昔或罗非昔布）•制造商：默克•召回：2004 年（上市五年后）•经济损失：仅诉讼相关费用就接近 60 亿美元。                          Vioxx 被认为是历史上最大的药品召回事件，也是引起公众最强烈抗议的事件之一。Vioxx 被作为关节炎止痛的处方药开给过超过2000万患者，但被发现会增加心脏病发作和中风的风险。默克和 FDA 都因在最终召回之前忽视了 Vioxx 危险的证据而受到严厉批评。据《柳叶刀》报道，仅在美国就有多达 14 万人因服用该药而患上严重的冠心病。默克以 48 亿美元和解了万络在美国的诉讼，法律费用接近 10 亿美元。9.伐地昔布（商标名：Bextra®，原料药名：伐地昔布或伐地考昔Valdecoxib）•制造商：辉瑞•召回：2005 年（上市仅一年后）•经济损失：超过 20 亿美元的法律裁决和费用。                                         Bextra 和 Vioxx 一样，是一种非甾体抗炎药，用于治疗关节炎和其他炎症性疾病引起的疼痛。拔出萝卜带出泥，在万络之后不久，出于类似的担忧（心脏病发作和中风的风险，Valdecoxib与Rofecoxib化学结构高度相似），Bextra也被从市场召回。在某些情况下，它还被发现会导致致命的皮肤疾病。Bextra 为辉瑞及其子公司 Pharamcia & UpJohn 招致了 18 亿美元的法律赔偿（不包括费用）。Bextra引发了美国有史以来最大的刑事罚金之一。Pharmacia & UpJohn 公司在承认犯有刑事不法行为后，除法律裁决外，还被处以 11.95 亿美元的罚款，特别是在药物推广方面“意图欺诈或误导”。10.Able Laboratories 仿制药处方药•制造商：Able Laboratories•召回：2005•经济损失：Able Laboratories 在召回前的年销售额为 1.03 亿美元2005 年 5 月 23 日，由于制造过程的质量问题，Able Laboratories 的所有产品都从市场上撤下。有些药物药效过强，其他的则药效不足。此外，发现其四名经理以欺诈方式销售贴错标签和掺假的药物。此次召回使 Able Labs 最终破产倒闭。引用文献[1]Kernan, W. N. et al. Phenylpropanolamine and the Risk of Hemorrhagic Stroke. N. Engl. J. Med. 2000; 343:1826-1832. [2]“Early Communication about an Ongoing Safety Review of  Meridia (sibutramine hydrochloride)". United States Food and Drug Administration. 1 February 2010. [3]Rockoff JD, Dooren JC (October 8, 2010). "Abbott Pulls Diet Drug Meridia Off US Shelves". The Wall Street Journal. 8 October 2010. [4]Carroll, L. “Natural” diet pills tainted with banned prescription drug. 19 October 2011. MSNBC. [5]Cohen, R. No Wonder It Works So Well: There May Be Viagra In That Herbal Supplement. 12 October 2018. NPR.org. [6]Vi-Jon Company Product Recall Announcement. https://www.vijon.com/recall-information/ Jun. 2022 [7]Bryant Ranch Prepack Inc. Announcement. Bryant Ranch Prepack Inc. Issues Voluntary Nationwide Recall of Morphine Sulfate 30 mg Extended Release and Morphine Sulfate 60 mg Extended-Release Due to Label-Mix Up. [8]Sandoz Inc. Company Announcement. Sandoz, Inc. Issues Nationwide Recall of 13 Lots of Orphenadrine Citrate 100 mg Extended Release Tablets Due to Presence of a Nitrosamine Impurity. [9]Teva Company Announcement. Teva Issues Voluntary Nationwide Recall of One Lot of Anagrelide Capsules, USP 0.5 mg Due to Dissolution Test Failure.[10]药渡数据库版权声明/免责声明本文为授权转载文章，版权归拥有者。仅供感兴趣的个人谨慎参考，非商用，非医用、非投资用。欢迎朋友们批评指正！衷心感谢！文中图片、视频为授权正版作品，或来自微信公共图片库，或取自公司官网/网络根据CC0协议使用，版权归拥有者。任何问题，请与我们联系（电话：13651980212。微信：27674131。邮箱：contact@drugtimes.cn）。衷心感谢！推荐阅读「孤注一掷」的头对头试验，国产新药拿什么赌明天？研究了半个世纪，终于成功了！辉瑞又抢先一步，即将登陆「百亿美元」大市场优时比就左乙拉西坦注射用浓溶液暂停进口进行回应眼内给药迎来新格局｜脉络膜上腔微注射开启糖尿病性黄斑水肿治疗新时代谢雨礼博士 | 药物创新：more is different罗氏旗下基因泰克首次从中国创新药企获得潜在药物全球开发及商业化权益海阔凭药去，大道创新行! 2022第三届中国新药CMC高峰论坛与您再约上海！（第一轮通知）半年营收超10亿，复宏汉霖半年报业绩亮眼，彰显Biopharma实力中国需要自己的Flagship，多玛医药能做到吗？——专访多玛医药首席运营官黄蕤博士手握创新药项目的你，需要帮助吗？诺和诺德携手ATLATL为你点亮「星起点」...点击这里，报名参加第三届中国新药CMC高峰论坛！

June 13, 2022 12:00 UTC SOUTH SAN FRANCISCO, Calif.--(BUSINESS WIRE)-- Cortexyme, Inc. (Nasdaq: CRTX), a clinical-stage biopharmaceutical company focused on rare and degenerative diseases, today announced the appointment of June Bray, a pharmaceutical industry veteran and global drug development and regulatory process expert, to the company’s Board of Directors. “We are very pleased to welcome a seasoned pharmaceutical and global regulatory expert of June Bray’s caliber to our Board of Directors,” said David Lamond, chairperson of Cortexyme’s Board of Directors. “With more than four decades of pharmaceutical industry experience, we look forward to her valuable contribution and perspective across multiple therapeutic areas.” “I am excited to join Cortexyme’s Board of Directors as the company works to efficiently and effectively advance its current clinical stage therapeutics, in addition to expanding its development pipeline in strategic ways,” said June Bray. “I look forward to supporting the new leadership team as they work to establish a clear roadmap for driving the company’s clinical stage and discovery pipeline, and in the evaluation of new business development opportunities.” To the Cortexyme Board of Directors, Ms. Bray brings more than forty years of extensive U.S. and global regulatory experience in the healthcare industry and a proven track record of successful regulatory interactions with health authorities which have led to the approval of 32 NDAs in the U.S. and multiple international approvals. She most recently served as Senior Vice President, Global Regulatory Affairs and Medical Writing at Allergan, where she was responsible for regulatory strategies on development projects and lifecycle management in all therapeutic areas, including psychiatry and neurology. During her tenure, she led numerous NDA approvals, including Namenda XR®, Namzaric®, Vraylar®, and Ubrelvy®. Previously, Ms. Bray served as Vice President, Regulatory Affairs at Organon (now Merck), where she led regulatory activities for development and marketed products, including the NDA for Saprhis® (asenapine) for the treatment of schizophrenia and bipolar disorder. Earlier in her career, Ms. Bray held numerous roles of increasing responsibility over a 25-year period at Berlex Laboratories, Inc. (now Bayer HealthCare Pharmaceuticals). She began her pharmaceutical career in sterile manufacturing at Hoechst-Roussel Pharmaceuticals (now Sanofi-Aventis). Ms. Bray holds a B.S. in Pharmacy from the University of Rhode Island and an M.B.A in Pharmaceutical Marketing from Fairleigh Dickinson University. About Cortexyme Cortexyme, Inc. (Nasdaq: CRTX) is a clinical stage biopharmaceutical company focused on rare and degenerative diseases. The company’s innovative pipeline includes a precision bone growth molecule and drug-targeting platform to treat rare skeletal diseases, bone cancer and injury, in addition to small molecule therapeutics targeting the infectious pathogen P. gingivalis’ role in degenerative disease progression, including for indications such as periodontal disease, oral potentially malignant disorders, and Alzheimer’s disease, among others. To learn more about Cortexyme, visit or follow @Cortexyme on Twitter.