Shandong Sangong Biotechnology Co., Ltd.

本文系基于公开资料撰写，仅作为信息交流之用，不构成任何投资建议。若问过去两年中国医药产业最丰硕的果实是什么？ADC药物绝对堪称“顶尖”。从2021年荣昌生物维迪西妥单抗以26亿美元授权出海，到2022年科伦博泰与默沙东达成总金额超百亿美元的ADC合作，再到2023年百利天恒凭借双抗ADC与BMS签下单个项目84亿美元的“天价交易”，国产ADC的License out纪录一次次刷新行业认知。巨额BD交易引发资本蜂拥而入，国产ADC赛道管线如雨后春笋般激增，行业甚至喊出“弯道超车国际巨头”的豪言。但风最会过去，当潮水逐渐退去，诸多问题逐渐浮出水面：一些被寄予厚望的ADC管线进展迟缓，部分授权项目惨遭退货，靶点同质化严重、研发瓶颈等短板尽显。随着热度降温，资本也开始变得理性，不少ADC企业遭遇融资困难、现金流告急，部分药企更是无奈砍掉ADC管线，中国ADC行业泡沫的裂痕初现。01资本幻觉2019年，是ADC发展历程中的重要分水岭。在这一年，Polivy、Padcev、Enhertu三款ADC获批，其中第一三共与阿斯利康携手打造的 Enhertu，堪称ADC领域的“标杆药物”。它的意义非凡，不仅在临床治疗与商业推广上成绩斐然，更重要的是革新了ADC药物的开发思路。从最初针对单一靶点的“精准武器”，进阶成为基于生物标志物的“平台化治疗系统”，拉开了精准医学的“生物导弹”时代大幕。Enhertu获批后，ADC瞬间跃升为生物创新药投资领域最炙手可热的赛道之一。海外跨国药企纷纷入局：辉瑞豪掷430亿美元收购 Seagen，吉利德以210亿美元并购 Immunomedics，艾伯维斥资101亿美元拿下 ImmunoGen，默沙东分别与科伦博泰、第一三共达成超百亿美元合作，BMS与百利天恒也达成了 84 亿美元的授权交易。图：中国ADC管线BD一览，来源：锦缎研究院这些国际医药巨头的大动作，被中国药企视作“技术变现”的绝佳范例。受此影响，2020年国内ADC领域融资额一举突破360亿元，荣昌生物、科伦博泰等企业通过License out协议获得数亿美元首付款，资本市场更是将ADC奉为 “确定性最高的赛道”在这样的大环境下，市场对于ADC药物的前景预期也被无限拉高。根据Frost&Sullivan的预测，全球ADC药物市场规模在未来几年将显著扩张。2022年，全球ADC市场规模达到79亿美元，在2018—2022年间实现了40.4%的复合年增长率。展望未来，预计到2030年，全球ADC市场规模有望攀升至647亿美元，复合年增长率将达到30%。在资本的狂热追捧与跨国药企的示范带动下，中国ADC行业呈现出一种虚假繁荣的景象。众多药企为迎合资本与跨国药企，盲目跟风布局热门靶点。部分企业自身研发实力不足，却试图通过包装项目、夸大预期来吸引投资，使得市场上充斥着大量看似前景无限，实则竞争力匮乏的项目。据统计，国产ADC新药研发达到惊人的500多项，大概占全球管线的40%。但实际上，ADC药物的技术门槛被集体低估。ADC研发需要巧妙平衡抗体、连接子、毒素三者间的稳定性与毒性，这一过程极为复杂，研发生产技术难度大，成本非常高。以连接子技术为例，国际巨头第一三共的DXd平台经过20年迭代才实现精准可控的药物释放。部分国内企业采取“微创新”策略规避国外专利限制，或者直接外购技术，缺乏真正意义上的自主创新，这导致药物在疗效与安全性方面难以实现突破，临床失败率居高不下。资本幻觉，为后续泡沫的破裂埋下了隐患。02中国ADC开始退潮国内ADC领域表面繁荣背后，行业的根基并不稳固，资本热潮一旦退去，各类深层次问题便纷纷暴露。今年3月20日，美国生物技术公司Elevation Oncology宣布终止Claudin18.2 ADC药物EO-3021（SYSA1801）的全球开发，并将资源转向HER3 ADC新药EO-1022。消息一出，Elevation股价单日暴跌超40%，市值蒸发近半。不仅如此，因EO-3021源于中国石药集团授权，更是引发了市场对中国创新药临床数据可信度的连锁性质疑。EO-3021是石药集团自主研发的首款ADC药物，早在2020年 11月就获得 FDA 授予针对胃癌治疗的孤儿药资格，并于2021年先后在中国和美国获批开展临床研究。2022年7月，Elevation以 2700万美元首付款，外加最高11.48亿美元里程碑付款以及净销售额特许权使用费的条件，获取了EO-3021在大中华区以外的开发权益。起初，EO-3021在中国启动的I期试验初步临床数据颇为亮眼，在17例可评估药效的胃癌患者中，ORR为47.1%，DCR为64.7%。然而，美国开展的临床Ⅰ期结果却不尽如人意，在36名可评估的胃癌患者中，ORR仅为 22.2%，DCR为72.2%。尽管安全性尚可，但对比其他竞品，疗效明显缺乏竞争力。事实上，EO-3021并非首个被“终止”的中国Claudin 18.2 ADC。2024年8月，默沙东宣布退回科伦博泰SKB315（Claudin18.2）的权益；紧接着10月，BMS也将礼新医药同靶点的ADC药物LM-302权益退回。值得注意的是SKB315和LM-302并非临床早期的产品，分别已处于临床II期及III期研究阶段。而曾经被誉为国产“ADC一哥”的荣昌生物，如今也陷入诸多困境。核心人员何如意离职，其首个国产ADC药物维迪西妥单抗，在辉瑞收购Seagen后，在2024年被辉瑞计提2亿元无形资产减值。除此之外，诸多国内ADC项目接连受挫。百奥泰的BAT8001（HER2 ADC）在乳腺癌III期临床试验中未达到主要终点，耗费2亿多人民币后无奈终止开发；东曜药业自主研发的TAA013（HER2 ADC），因市场竞争格局改变，终止III期临床试验；宜联生物的 YL202（HER3 ADC）因安全性问题，被FDA部分暂停I期临床；信达生物从赛诺菲引进的CEACAM5 ADC，由于III期试验未达终点，也被终止开发。在出海方面，2023年达到巅峰之后，2024年的ADC出海似乎被按下了暂停键。根据Insight数据库的统计，2024年国内ADC出海数量23个，相比2023年，交易数量持平，但重磅项目大幅缩水，总金额下降至134亿美元，较2023年下滑43%，交易首付款只有3.7亿美元，相较2023年下降了78%。图：历年ADC出海数据汇总，来源：Insight数据库一系列数据表明，中国ADC的表现远没有表面看上去的那么风光。03泡沫破裂的底层逻辑ADC赛道骤然降温的表象之下，埋藏着更深层次的产业逻辑变革。当跨国药企挥舞的支票簿逐渐合拢，中国创新药企才惊觉自己正站在时代转折的十字路口，资本狂欢塑造的虚假繁荣，终究敌不过医药研发的底层规律。全球生物医药投资风向的转变率先吹响。ADC曾凭借其创新性的治疗理念与亮眼的临床数据，成为生物医药领域的热门赛道，但2024年起，全球医药投资风向已悄然转向GLP-1类药物、双抗及基因治疗领域。诺和诺德的司美格鲁肽年销售额达到293亿美元，几乎追平药王“K药”，资本对ADC的热情被迅速分流：恒瑞医药以“NewCo”模式将三款GLP-1研发管线对外授权，获得1亿美元的首付款和后续总计60多亿美元的里程碑款；联邦制药将一款长效 GLP-1R/GIPR/GCGR 三靶点激动剂海外权益授予诺和诺德，获得2亿美元首付款以及潜在18亿美元里程碑付款，另含销售分成。双抗领域的BD交易更加活跃。默沙东以5.88亿美元的预付款和27亿美元的里程碑付款拿下礼新医药的LM-299；BioNTech以9.5亿美元收购成立仅6年的普米斯；宜明昂科以21.5亿美元的总金额将IMM2510授权给Instil Bio。此外，同润生物、嘉和生物、岸迈生物、康诺亚、百奥赛图等企业，也纷纷通过license out双抗产品，收获了数亿美元的收益。如果说风口转移只是行业发展的正常周期波动，那么同质化竞争引发的内卷旋涡则加速了泡沫破裂。有别于全球市场，国内ADC在强确定性靶点的研发竞争上更为激烈，超过50%的ADC管线集中于 HER2、TROP2、Claudin18.2 等前五大靶点。以HER2、TROP2、CLDN18.2这三个靶点为例，国内ADC候选药物数量在全球管线数量中的占比，分别高达63.6%、76.5% 和85.7%。这种同质化的竞争导致患者招募困难，临床试验周期延长，研发成本大幅增加。不同企业的ADC产品在临床试验中相互竞争患者资源，使得入组难度加大，许多试验不得不降低入组标准或延长招募时间，这不仅耗费更多资金，还可能影响试验结果的准确性与可靠性。另一方面，大量同质化产品的出现，使得市场对单个产品的价值评估降低。当众多企业的产品都针对同一靶点，且疗效与安全性并无显著差异时，即便有产品成功上市，也将面临激烈的市场竞争，难以获得理想的市场份额与商业回报。与此同时，跨国药企大多已构建起成熟靶点的ADC管线，在靶点选择上变得愈发挑剔。例如，默沙东以40亿美元的预付款，总计220亿美元总金额从第一三共引进的三款ADC，分别靶向HER3、B7-H3和CDH6，属于新兴或冷门靶点，且临床进度均已推进至全球前三。对于那些同质化竞争激烈、临床进度滞后的靶点，跨国药企宁可放弃首付款，也会果断选择放弃。作为甲方的MNC，终究掌控着核心话语权。04追风出不来巨头中国ADC的泡沫破裂，既是一场资本的退潮，更是一次行业价值体系的重构。回顾近几年中国ADC行业的License out模式，长期遵循“高总金额、低首付”的叙事逻辑，这种设计表面看似为国内药企描绘了巨额收益的蓝图，实则暗藏风险分配的高度不对等。以石药集团Claudin 18.2 ADC为例，其与Elevation的合作首付款仅2700万美元，占总交易额2.3%，后续的11.68亿美元里程碑付款需要跨越三期临床试验到商业化阶段才能获得，这意味着当项目推进受阻时，Elevation可随时以“战略调整”为由终止合作，并只需要付出极小的代价。这种模式正在严重扭曲中国ADC创新的价值。当MNC通过小额首付款批量“扫货”中国ADC管线时，实质上是在进行创新资产的“风险对冲式采购”，用微小的首付成本来锁定潜在的优质资产。而中国创新药企却陷入“卖青苗”的困境，难以凭借创新成果收获与之匹配的回报。并且一旦管线失败，企业不仅失去现金流，更面临市场信心的崩盘。恒瑞医药的“NewCo”模式则给了中国ADC出海新的启发，通过与MNC共同设立新的海外公司，以股权绑定实现从单纯技术授权向战略共生转变，联合组建全球研发团队，共享数据资源，最大化挖掘创新价值。另一方面，中国创新药企要清楚认识到，License-out虽可解一时之困，是穿越寒冬的“救命稻草”，但自主商业化才是立足全球市场的终极答案。中国ADC若想在国际竞争中比肩第一三共等巨头，不仅要加大研发投入，还需构建海内外营销网络，如百济神州自主推广泽布替尼，持续提升产品国际认可度，实现从“卖技术”到“创品牌”的跨越。这就更要求创新回归本真，药企必须跳出“跟随式创新”陷阱，自主搭建核心技术平台，进行差异化探索，精准对接未满足的临床需求。比如，宜联生物自主开发的三肽连接子TMALIN，具有独特的酶切特性，具有在肿瘤微环境中胞外裂解的能力，无论抗体是否可被内吞，ADC都仍具有较高的抗肿瘤活性，大大拓宽了抗体的选择范围。基于TMALIN技术平台，宜联生物开发十多款进入临床阶段的ADC药物，其中不乏NaPi2b、DLL3、MSLN、LRRC15等差异化靶点。中国ADC行业泡沫的破裂并非终点，而是价值重构的起点。当风口退去，唯有真正具备平台创新、临床洞察和全球商业能力的药企才能穿越周期。

撰文|医药研发达人主编 高野哲臣（t2T Healthcare股份公司总裁兼首席执行官） 2025年2月14日出版，中文版第1期   //   恭祝各位新春快乐！ 《医药研发达人》于2021年7月创刊，一方面“向日本读者以日语传递中国的药品开发及监管相关信息，另一方面“向中国读者以中文传递日本的药品开发及监管相关信息”，旨在“成为中日医药发展的桥梁”。 首先，从2021年7月5日（周一）发行的创刊号到2024年3月11日（周一）发行的第69期，我们在2年8个月的时间里，几乎保持了每两周周一发行的频率，每年发行了25期的日文版，“向日本读者以日语（夹带中文）传递中国的药品开发及监管相关信息”。 在接下来的2025 年，研发客将联合中国医药创新促进会、上海市生物医药科技产业促进中心以及泰格医药，开设“出海日本”专栏，全面助力中国药监部门、生物技术公司、投资界深入了解日本药品监管法规、申报流程、沟通交流以及生产和检査等环节，推动企业出海业务顺利开展。 我们计划从春节假期结束后的2月14日（周五）开始，到12月的11个月里，保持每两周周五发布的频率，全年定期发行23期的中文版，将日本的临床试验、市场及药品监管相关信息以中文形式传递给中国读者，专注于日本药品开发、药品监管等相关资讯。  撰稿人包括著名的药品开发及监管专家植村昭夫博士、东内祥浩先生和高野哲臣，植村昭夫博士和东内祥浩先生将撰写“日本的监管制度及其实际情况”，高野哲臣将撰写“日本的临床试验和药品市场”。我们将各期轮流撰稿，计划在2025年底前完成发行。 此外，在以上定期发行的基础上，研发客主编毛冬蕾对日本政府、学术界和业内专家进行访谈的文章将不定期发表。 _ 内容 执笔者 出版制度 系列A 日本的临床试验和药品市场 高野哲臣 定期发布（2月14日起， 原则上隔周周五、交替进行） 系列B 日本的监管制度及其实际情况 植村昭夫/东内祥浩 系列C  名人访谈  毛冬蕾  不定期出版 中文版的各位读者，期待在接下来的11个月里惠阅并支持我刊，与您共同进步，恳请多多关照。 日本临床试验的历史（上） 2025年中文版第1期由高野负责，主题为“日本临床试验的历史（上篇）”，内容如下。本文也融入笔者的个人见解，并将探讨日中两国在药物临床试验起步阶段的历史差异以及由此导致的日中临床试验的不同特点。 日本临床试验始于1960年代 日本的《药事法》（相当于中国的《药品管理法》DAL，Drug Administration Law）在第二次世界大战期间的1943年首次制定，引入了药品制造业的许可制度（前旧药事法）。随后，1948年制定了战后的新法规——旧药事法，政府许可事项大幅减少。为了建立以“国民皆保险”（所有国民都能加入保险并享受医疗服务的制度）为基础的健康保险制度，1960年对《药事法》进行了全面修订，日本的健康保险制度于1961年正式启动。（来源：维基百科） 当时获得批准生产的药品大部分是已在欧美销售的引进产品，根据1962年版的《药品制造指南》，临床部分只需提交日本2家临床研究中心60例以上的疗效判定数据即可获得批准。然而，1967年根据厚生省药务局长签发的通知《关于药品制造批准等的基本方针》，要求新药必须提交5家临床研究中心150例以上的临床研究数据。 随后，1980年4月修订的《药事法》实施，明文规定了必须确保药品等的质量、有效性和安全性。其中，首次将“临床试验”写入《药事法》，并制定了申办临床试验的标准、临床试验方案的申报等规定。 与此同时，各学会和关键意见领袖（KOL）主导制定了针对不同疾病的指南，如《降压药指南（1979年）》、《镇痛消炎药指南（1982年）》、《抗心绞痛药指南（1985年）》等依次出台。 日本关于药物临床试验实施的标准（旧GCP）于1985年12月公布草案，随后于1989年10月作为局长令公布，并于一年后的1990年10月正式实施。当时，临床试验受试者的口头知情也被允许。1996年5月，ICH-GCP达成一致并进入第4阶段，随后日本于1997年3月公布了GCP省令（新GCP），并于1998年4月全面实施，ICH-GCP得以落实，不再允许口头知情，而必须书面签署《知情同意书》。（来源：小清水敏昌《药史学杂志》49(1), 50-63(2014) 等） 1980年代以前日本临床试验 均为国内本土试验 日本制药企业的创立时间分别为：武田制药1781年、山之内制药1923年和藤泽药品1894年（2005年合并为安斯泰来制药）、三共1899年和第一制药1915年（2007年合并为第一三共）、卫材1941年，这些企业均已有80年以上的历史。 1968年，以研发为导向的制药企业团体“日本制药工业协会（JPMA, Japan Pharmaceutical Manufacturers Association）”成立。响应1967年局长通知的要求，日本国内各制药企业开始对新药实施5家临床研究中心150例以上的临床试验，进入1970年代以后，日本进一步开始了以健康成人为对象的1期临床试验等，逐步推进自主研发的新药的国内开发和上市。 当时，直至ICH成立前的1980年代，日本尚未允许国际多中心临床试验（MRCT, Multi-Regional Clinical Trials），因此国产药的1期、2期、3期临床试验均为在日本国内进行的本土临床试验。 美国FDA自1970年代开始，便要求在注册临床试验中采用双盲试验设计，日本也在1980年左右开始引入双盲试验。 笔者于1986年加入安斯泰来制药（当时名为山之内制药）。当时的1期、2期、3期所有阶段的试验都需要包含日本人的临床数据，双盲试验已成为了标准。然而，当时的日本临床试验仍全部限于国内本土试验。 ICH成立与ICH-E6（GCP）和E5（种族因素）的制定 以及日本桥接试验的开始 日本、美国和欧洲在药品上市前都需要药监部门评估和批准，因此各自建立了独立的法规体系。特别是在1960年代到1970年代，各国迅速完善了法规和指南，建立了新药质量、有效性和安全性的数据报告和评估体系。 然而，由于各地区对于注册申请的技术要求不同，制药企业需要重复进行大量试验以满足不同地区的法规要求。在此背景下，随着对药品开发成本不断增加的担忧，为了更快地向患者提供安全有效的新药，各地区药品审评审批标准的合理化和标准化显得尤为重要。 因此，1990年4月，日本、美国和欧洲的药品监管机构和药企团体的六方共同成立了ICH, International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use（国际人用药品注册技术要求协调委员会）。（来源：JPMA网站，ICH成立的背景） ICH关于有效性的指南中，E6（GCP）于1996年6月10日E6（R1）达到第4阶段，如上所述日本于1997年3月公布了GCP省令（新GCP），并于1998年4月全面实施。作为增补于2016年11月9日E6（R2）达到第4阶段，日本于2019年7月公布，并于2020年1月实施。随后，作为全面修订于2025年1月6日E6(R3) Principles和Annex 1达到第4阶段，于2024年11月至2025年3月E6(R3) Annex 2公开征求意见。 此外，E5（种族因素）于1998年2月5日E5（R1）也达到第4阶段，日本在1998年8月以公告厚生省医药安全局长通知《关于国外实施的药品临床试验数据的处理意见》的形式，正式公布和实施了。 其他关于有效性的指南，如E1（长期给药试验）和E2A（临床试验中获得的安全性信息）于1994年10月、E3（总结报告）于1995年11月、E4(剂量-反应信息)于1994年3月、E7(老年人试验)于1993年6月、E8（一般指南）于1997年7月以及E9（统计原则）于1998年2月也都逐渐进展至第4阶段，均被各ICH成员国采纳。在1990年代，这些指南为“日本接受欧美的临床数据”或“日本、美国、欧洲进行国际多中心临床试验（MRCT）”奠定了基础。 然而，实际上，在ICH E5（种族因素）于1998年公布和实施后，桥接策略在日本广泛实施，即利用欧美的1期、2期、3期临床数据在日本延迟进行2期桥接试验，导致日本在2005年之前参与的MRCT非常有限。（图1） 图1. JPMA成员企业在日本的MRCT数量（1998-2007） （富永俊义, MHLW, 第6届韩日联合研讨会, 东京, 2008年4月11日） 这种日本临床试验国际化的滞后也反映在1997年GCP省令（新GCP）公布后，日本的临床试验数量减少到每年500项以下，直到2004年日本药品医疗器械综合机构（PMDA）成立，日本的临床试验数量一直未出现增长迹象。（图2） 图2. 日本的IND（临床试验申报）数量（1996-2010） （森山佑辅, PMDA, 第2届中日医药交流会, 北京, 2011年3月29日） 日本从桥接试验到MRCT的战略转变 图3所示的是2012年5月在上海举行的第4届DIA中国年会上笔者的演讲幻灯片之一，展示了日本临床试验类型的变迁，顺序为A→B→C→D。 A. 1997年日本采纳ICH-GCP之前，日本无法开展MRCT。另一方面，新药批准申请又需要提交1期、2期、3期数据。因此，在1997年以前，日本的临床试验均为境内本地试验。 B. 1998年，ICH E5指南引入日本后，众多跨国制药企业在日本采用了桥接策略。这一策略导致在日本开展的许多临床开发项目出现了一个临床期（临床phase）的延迟现象。例如，日本的药代动力学（PK）试验往往在全球2期试验启动后才开始，日本的2期试验在全球3期试验开始后才开展。这种临床开发阶段的时间差，导致了日本的“药品上市延迟”。 C. 2004年PMDA成立前后，PMDA和制药业界意识到，为了提升日本的公共卫生水平，并改善日本患者的治疗选择，必须消除“药品上市延迟”。由此，日本的药物开发战略迅速且彻底地由“桥接战略”转变为“MRCT战略”。然而，由于日美欧的临床开发项目启动时已经存在时间差，为了日本的尽快赶超，首先优先考虑日本参与全球3期试验。因此，当时也有跳过日本2期临床试验的临时对策。 D. PMDA鼓励制药企业在全球开发的早期阶段就将日本纳入。因此，从2010年左右开始，日本逐渐普及了与欧美同步的1期、2期、3期MRCT开发战略。 图3. 日本临床试验类型的变化历史 （高野哲臣, 安斯泰来制药, 第4届DIA中国年会, 上海, 2012年5月23日） MRCT稳步增加的同时，药品错失 和药品上市延迟再次出现 从2006-2007年开始，日本的MRCT崭露头角，并持续保持增长态势。截至2023年（令和5年），MRCT在日本临床试验中的占比已高达62.5%。（图4） 图4. 日本的MRCT IND（临床试验申报）数量（2007（H19）-2023(R05） （松下俊介, MHLW, MID-NET Update 2024, 东京, 2024年11月28日） 另一方面，从日本的临床试验总数来看，自2022年以后，日本的临床试验数量大幅度减少，这印证了近年来日本的药品错失和药品上市延迟问题日益严重。（图5） 图5. 日本的IND（临床试验申报）和MRCT数量（2014-2023） （高野哲臣, t2T Healthcare股份公司, 第31届红龙会研讨会, 东京, 2024年12月6日） 至此，《医药研发达人》中文版第1期“日本临床试验的历史（上）”就暂且搁笔。 关于2017年11月达到第4阶段并于2018年6月在日本实施的ICH E17（MRCT）的影响，以及2022年以后日本政府为应对药品错失和药品上市延迟所采取的措施对日本临床试验带来的变化，将在笔者后续撰写的《日本临床试验的历史（下）》中进行阐述。   //   下期预告 下期中文版第2期将于2025年2月下旬出版，是由植村昭夫博士和东内祥浩先生联合撰写的系列B《日本的监管制度及其实际情况》的首篇文章。 衷心祝愿各位敬爱的读者蛇年安康，事业兴旺，幸福美满！   今年也请继续多多关照。 中文版第1期作者简介 高野哲臣（Tetsuomi Takano） t2T Healthcare Inc.的创始人、总裁兼首席执行官 高野哲臣拥有超过32年的临床开发经验，涉猎多个治疗领域，并在日本、中国、韩国、中国台湾等亚洲地区积累了深厚的开发战略、项目管理、临床开发、法规情报及法规事务经验。曾在安斯泰来制药临床开发部门担任要职，负责从首次人体试验（IND）提交到亚洲国家新药申请（NDA）的批准工作。高野哲臣与亚洲各国和地区的意见领袖建立了广泛联系，热衷于参与行业活动，曾担任日本制药工业协会（JPMA）国际委员会亚洲部会副主席、日本药品医疗器械综合机构（PMDA）举行的APEC卓越中心MRCT研讨会项目委员会成员及演讲者、红龙会研讨会联合创始人及常驻演讲者等多重角色。 此外，他还是PMDA中国专家委员会的成员，并联合创立了《医薬研発達人 医药研发达人》杂志，担任主编及主要撰稿人。高野哲臣毕业于东京理科大学药学部，资深注册药剂师（RPh），其职业生涯始1986年于安斯泰来，工作31年，2017 年至 2023 年在 Covance/Labcorp/Fortrea工作后，2023年10月创立t2T Healthcare Inc.，致力于为客户提供高效且独具特色的战略解决方案，助力其在亚太地区顺利实现运营实施、临床开发及IND/NDA计划。 高级日语译者简介 本专栏特邀多名在日本留学、工作多年，拥有丰富经验的学者精准翻译，旨在准确传达作者原意，帮助国内读者更好了解日本的监管理念及产业发展趋势。 项安波博士 石药集团临床事业部总裁兼首席医学官（非肿瘤） 项博士为日本筑波大学医学博士，曾在GSK（日本）公司从事新药研发工作长达14年，期间荣获GSK R&D’s Exceptional Science Award Program奖项，拥有11年中国执业医师经验及逾25年在中日两国创新药临床开发的实践经验。 董方 东方伊诺（苏州）医疗科技有限公司创始人、董事长兼CEO 董方为日本国立筑波大学大学院硕士，日本化学药品株式会社临床诊断试剂事业部GMP技术总监。20多年留日经验。中生(苏州)医疗仪器 副总经理、总工程师，日野自动车株式会社发动机部设计工程师，江西大学食品科学系讲师；免疫检测方法学专家，国家“十二五”863课题负责人，深耕阿尔茨海默病和过敏原快速定量检测相关诊断产品的开发和生产，并具有全流程经验，苏州高新区领军人才，苏州市过敏防治研究会理事。 致谢 我们衷心感谢中国药促会、上海市生物医药科技产业促进中心、泰格医药作为本栏目联合主办单位，并给予我们宝贵的建议和支持。 编辑 | 毛冬蕾 mao.donglei@PharmaDJ.com 编辑 | 高野哲臣 t2.takano@outlook.com 总第2335期 访问研发客网站，深度报道每日新闻抢鲜看 www.PharmaDJ.com

▎药明康德内容团队编辑 远藤章教授是一名日本生物化学家，他曾对超过6000种菌类进行研究，并于1973年从一种青霉菌的培养液中发现了能够降低胆固醇的活性物质美伐他汀（mevastatin）。尽管最初的动物实验不太顺利，但在远藤章教授的坚持下，临床研究人员最终明确了该物质能够显著降低人类血液中的胆固醇。也是在远藤章教授开创性工作的基础上，全球医药公司纷纷开发出同族化合物，并将此类药物统称为“Statin（他汀）”。 在过去的几十年中，发达国家因心脏病发作和中风而死亡的人数减少了30%，其中他汀类药物功不可没。本月初，被誉为“他汀之父”的远藤章教授去世。今天的文章中，药明康德内容团队将结合公开资料，为读者介绍远藤章教授的科学探索故事，与大家共同缅怀这位首个发现他汀药物的伟大科学家。 ▲远藤章教授（图片来源：药明康德内容团队制作） 与微生物的不解之缘 远藤章于1933年11月4日出生于日本北部的一个农场。小时候，在喜欢医学和科学的爷爷的熏陶下，他8岁时就立志成为一名科学家。在他读大学的那个时代，很多医药公司和研究机构都在致力于研究抗生素，还是一名学生的他被这种能够拯救无数人生命的药物深深震撼，并将青霉素的发现者亚历山大·弗莱明（Alexander Fleming）视为偶像。于是本科期间，除了本来就擅长的有机化学，远藤章还选择了生物化学和应用微生物学作为主修科目。 图片来源：123RF 大学毕业之后，远藤章加入了日本三共公司（即今天的第一三共公司）的微生物组，继续和微生物打交道。1966年，他凭借纯化和阐明了一种从真菌中发现的果胶酶的性质的成果获得了博士学位。随后，他远赴纽约，在阿尔伯特·爱因斯坦医学院（Albert Einstein College of Medicine）开展细菌细胞壁脂多糖生物合成相关酶的研究。 在纽约求学时，远藤章发现，跟日本比起来，美国存在大量的肥胖人口。就以他所居住的社区来说，他隔三差五就能看到救护车把突发心脏病的老人拉走。那时，冠心病是美国头号致死原因之一，高胆固醇（冠心病高风险人群）人口数量超过了1000万。在观察到这一现象后，远藤章的心里逐渐形成了这样一个念头——或许自己也可以像弗莱明一样，利用微生物来为这个数量如此庞大的患者群体做些什么。 找到自然馈赠的礼物——美伐他汀 事实上，在攻读博士学位的过程中，远藤章就早已对胆固醇生物合成产生了兴趣。博士毕业后，他原本就想要从事这方面的研究，只是当时机缘未到。而现在，正是他把兴趣和专业完美结合应用的好时机。 早在1960年，科学家们就已经发现了胆固醇的合成路径。胆固醇的合成大致分为三步：乙酰辅酶A——甲羟戊酸——角鲨烯——胆固醇。3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶催化乙酰辅酶A成为甲羟戊酸，被认为是整个反应的限速酶，也是反应能否进行下去的关键步骤。因此，找到HMG-CoA还原酶的抑制剂，就能阻断胆固醇的合成。 1968年，远藤章教授回到了日本，在三共公司继续研究降胆固醇问题。1971年，他提出了一个大胆的假设——由于许多细菌生长都需要胆固醇，真菌为了防止细菌感染，很有可能演化出了某种可以抑制HMG-CoA还原酶的抗生素，来阻止细菌的胆固醇合成。如果能够发现这种物质，就有可能在此基础上找到降低人体胆固醇的方法。 当然，这一切在当时都只是假设而已，没人能保证大自然这个奖池里一定会开出远藤章所期待的大奖。但远藤章却有着常人所难以企及的信念和毅力，在启动研究后2年多的时间里，他和他的团队总共测试了超过6000种真菌。或许是上天被他的坚持所打动，1973年，远藤章终于发现了一种可以抑制细菌胆固醇合成的真菌——一种从大米中分离出来的蓝绿色霉菌。从中，他分离提取出了能够抑制HMG-CoA的活性成分——ML-236B（即后来的美伐他汀）。 ▲远藤章教授及其团队发现的可以抑制细菌胆固醇合成的蓝绿色真菌（图片来源：参考资料[2]） 远藤章教授迅速意识到，美伐他汀与甲羟戊酸可能存在结构相似性，后者恰好是HMG-CoA还原酶反应的产物。通过色谱和结晶研究，研究人员们最终证实了这个猜想。这些结果表明，美伐他汀就是一种天然的HMG-CoA还原酶强效竞争性抑制剂，可谓是自然馈赠的绝佳礼物！ 一波三折的动物研究后，最终证实其在人类中的有效性 在找到美伐他汀后，上天又给远藤章教授开了一个巨大的玩笑。当他们在药物研究中最常用的动物之一——大鼠上测试美伐他汀的降胆固醇效果时，发现美伐他汀竟然完全不起作用！这个结果给了研究团队当头一棒，如果在大鼠上都无法证明其有效性，更遑论后续的狗、猴子乃至人类研究了。 不过，优秀的科学家并不会被一次失败阻碍前进的脚步，他们会找各种角度验证此路是否真的不通。即使真的不通，他们也一定要搞清楚失败的原因，远藤章教授也是如此。 1976年，远藤章教授在机缘巧合下开展了一项联合研究项目，在母鸡上对美伐他汀进行了降胆固醇效果的测试。这一次，结果出乎意料的好。使用美伐他汀仅仅两周后，母鸡血浆中的胆固醇就降低了34%！在这个积极结果的鼓舞下，远藤章教授迅速在狗和猴子上也进行了测试。在这些动物中，美伐他汀同样表现出了显著的降胆固醇作用。 这些结果表明，美伐他汀可能只是无法降低啮齿动物的血浆胆固醇水平。远藤章教授及其团队在后续的研究中发现，这是因为大多数啮齿动物的胆固醇不是以低密度脂蛋白的形式存在的，因此美伐他汀无法对这类动物产生预期的作用，但对鸡、兔子、狗和猴子可以。 这些研究成果为推动美伐他汀进一步进入人体研究奠定了基础。1980年，日本的临床研究人员使用远藤章教授提供的美伐他汀在家族性高胆固醇血症杂合子患者中获得了积极结果，这些患者的胆固醇平均下降了30%，并且没有发现严重副作用。 更多他汀类药物涌现，每天造福数千万患者 由于一些因素，美伐他汀最终并没能被继续开发上市。但远藤章教授的发现毋庸置疑为后来其它降胆固醇药物的开发提供了安全有效的靶点——HMG-CoA还原酶，并为他汀类药物的开发提供了成熟的解题思路。 1987年，默沙东从另一种真菌中发现的洛伐他汀（lovastatin）获FDA批准上市，成为了全球首款获批上市的他汀类药物。在分子结构上，洛伐他汀比美伐他汀仅多了一个甲基。 ▲美伐他汀（也被称为compactin）与其它商业化的他汀类药物的分子结构（图片来源：参考资料[3]） 目前，全球每天约有数千万名患者正在服用他汀类药物。由于他汀类药物的影响，患者的致命或致残性心脏病发作和中风的发生率显著降低，更多的人能够享受更长的健康寿命。据统计，他汀类药物能够显著降低低密度脂蛋白胆固醇含量（25%-35%），以及降低心血管疾病发病率（25%-30%）和死亡率（~30%）。 基于远藤章教授在他汀类药物发现中做出的贡献，他于2008年获得了被誉为“诺贝尔奖风向标”的美国权威医学奖项“拉斯克奖”，2017年又荣获加拿大盖尔德纳国际奖（Canada Gairdner International Award）。这些荣誉实至名归，让我们再次感谢远藤章教授为改善人类健康所做的贡献！ ▲欲了解更多前沿技术在生物医药产业中的应用，请长按扫描上方二维码，即可访问“药明直播间”，观看相关话题的直播讨论与精彩回放 参考资料： [1] Endo A, Kuroda M, Tsujita Y. ML-236A, ML-236B, and ML-236C, new inhibitors of cholesterogenesis produced by Penicillium citrinium. J Antibiot (Tokyo). 1976 Dec;29(12):1346-8. doi: 10.7164/antibiotics.29.1346. PMID: 1010803. [2] Akira Endo, (2008), A gift from nature: the birth of the statins, Nature Medicine, DOI: https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1038/nm1008-1050 [3] Stossel TP. The discovery of statins. Cell. 2008 Sep 19;134(6):903-5. doi: 10.1016/j.cell.2008.09.008. PMID: 18805080. [4] Endo A, Tsujita Y, Kuroda M, Tanzawa K. Effects of ML-236B on cholesterol metabolism in mice and rats: lack of hypocholesterolemic activity in normal animals. Biochim Biophys Acta. 1979 Nov 21;575(2):266-76. PMID: 508786. [5] Yamamoto A, Sudo H, Endo A. Therapeutic effects of ML-236B in primary hypercholesterolemia. Atherosclerosis. 1980 Mar;35(3):259-66. doi: 10.1016/0021-9150(80)90124-0. PMID: 7362699. [6] NCD Risk Factor Collaboration (NCD-RisC). Repositioning of the global epicentre of non-optimal cholesterol. Nature 582, 73–77 (2020). https:// 免责声明：药明康德内容团队专注介绍全球生物医药健康研究进展。本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。 版权说明：本文来自药明康德内容团队，欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。 分享，点赞，在看，聚焦全球生物医药健康创新