原创｜深度思考--注射剂研发生产中的颜色控制策略

2024-03-27

引言：兰陵美酒郁金香，玉碗盛来琥珀光注射剂颜色的变化与产品质量和安全性有直接关系，在注射剂关键质量风险评估中常把其评估为关键质量属性，注射剂的颜色与①药物本身的化学结构、②制备工艺中的杂质引入、③药物储存过程中杂质的生成息息相关。颜色是通过眼、脑和我们的生活经验所产生的一种对光的视觉效应。《中国药典》（2020版四部0901 溶液颜色检查法）是将药物溶液的颜色与规定的标准比色液比较，或在规定的波长处测定其吸光度用以检查药液的颜色是否符合标准规定的方法。本文从实际研发生产出发，带大家了解原辅料结构、制备工艺中引入的杂质、药物储存过程中生成的杂质对注射剂溶液颜色的影响，在研发之初就形成注射剂颜色的控制策略，从而保证药品的安全性及质量可控性。1.药品颜色的药典标准1.1 中国药典（1）检查方法 ①目视比色法 ②紫外-可见分光光度法 ③色差计法（2）目视比色法取供试品溶液和相应色调和色号的比色液各10ml置于25ml的纳氏比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，或同置白色背景前，平视观察，供试品管呈现的颜色与对照管比较，不得更深。目视观察无法辨别两者的深浅时，应改用第三法（色差计法）测定，并将其测定结果作为判定依据。（3）比色溶液、色调及色号比色溶液：黄色（重铬酸钾液）、蓝色（硫酸铜液）、红色（氯化钴液）；色调：绿黄色、黄绿色、黄色、橙黄色、橙红色、棕红色；色号：0.5、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10，每个色调各11个；（4）无色或几乎无色判定标准“无色”系指供试品溶液的颜色相同于水或所用溶剂，“几乎无色”系指供试品溶液的颜色不深于相应色调0.5号标准比色液。1.2 美国药典（1）检查方法 ①目视比色法 ②色差计法（2）目视比色法取相同体积的供试品溶液和相应色调和色号的比色液置于相同比色管中，两管同置白色背景上，自上向下透视，供试品管呈现的颜色与对照管比较，不得更深。目视观察无法辨别两者的深浅时，应改用色差计法测定，并将其测定结果作为判定依据。（3）比色溶液、色调及色号比色溶液：黄色（三氯化铁液）、蓝色（硫酸铜液）、红色（氯化钴液）；色调：无色调区分；色号：A、B、C、D、E、F、G、H、I、J、K、L、M、N、O、P、Q、R、S、T共20个；（4）无色判定标准无此规定说明。1.3 欧洲药典（1）检查方法 ①目视比色法 ②目视比色法（2）目视比色法第一法：取供试品溶液和相应色调和色号的比色液各2ml置于外径12mm比色管中，两管同置白色背景上，平视观察；第二法：取供试品溶液和相应色调和色号的比色液置于内径15-25mm比色管中，液面高度40mm，两管同置白色背景上，自上向下透视，供试品管呈现的颜色与对照管比较，不得更深。（3）比色溶液、色调及色号比色溶液：黄色（三氯化铁液）、蓝色（硫酸铜液）、红色（氯化钴液）；色调：棕色B、棕黄色BY、黄色Y、黄绿色GY、红色R；色号：B1-B9、BY1-BY7、Y1-Y7、GY1-GY7、R1-R7；（4）无色判定标准无色系指溶液颜色与水或所用溶剂相同；或不深于B9号比色液。1.4 小结（1）目视比色法操作细节（比色容器、样品和标准比色液体积、观察方式）有所不同。（2）关于无色的定义不同，中国药典有无色（与水或所用溶剂相同）和几乎无色（不深于相应色调0.5号标准比色液），美国药典对无色没有规定，欧洲药典：无色（与水或所用溶剂相同；或不深于B9号比色液）。（3）比色溶液的制备、色调及色号不同。综上所述，中国药典和欧美药典对溶液颜色的检测差别较大，因此在依据进口标准进行研发时要重点关注其中的差别，千万不能采取拿来主义，将其简单套用，最好将其中国药典化后使用。2.影响药品颜色的因素2.1 原辅料的自身引入药物的颜色与药物本身的化学结构有关。有颜色的药物分子结构中一般具有不饱和碳链和不饱和碳环的共轭体系，颜色的深浅又与N、S、O等杂原子在共轭体系中的原子种类和数目有关。2.2 制备过程中的引入制备过程中导致药物分子的结构出现变化，生成新的具有不饱和碳链和不饱和碳环的共轭体系的杂质，将其引入到制剂成品中。2.3 储存、使用过程中的生成药物在储存、运输及使用过程中叠加不当的环境因素（如光、热、湿、氧、金属离子等），由于氧化、水解，络合、聚合等原因生成新的具有不饱和碳链和不饱和碳环的共轭体系的杂质，将其引入到制剂成品中。3.药品颜色控制策略基于QbD的研发理念，为保证制剂成品颜色符合限度要求，进而确保药品的安全性及质量可控性，需要对药品的颜色制定针对性的控制策略：①在源头控制方面，对原辅料分别制定其颜色限值，②在制备方面，对生产工艺、设备做相关验证，排除引入颜色的风险，③在储存、使用方面，严格制剂成品的储存、运输及使用过程中的环境控制在标准要求内，降低颜色杂质生成的风险，④在检测标准方面，不要一味依据进口标准，进行研发时要重点关注其中的差别，千万不能采取拿来主义，将其简单套用，最好将其中国药典化后使用。4.总结：但使主人能醉客，不知何处是他乡值得注意的是，对于注射剂而言，药品颜色一旦引入就很难通过常规方法（①根据色素在不同溶剂中的溶解度差别、②根据色素在两相溶剂中的分配比差别、③根据色素与有效成分吸附性差别…）去除，通过非常规方法（①膜分离技术、②离子交换树脂…）成本高昂。本文基于对原辅料结构、生产工艺及设备、储存、使用过程及标准对药品颜色影响的分析和思考，就如何科学、合理的制定药品颜色控制策略进行了探讨，注射剂通过原辅料颜色控制、生产工艺及设备验证、储存、使用过程中环境严格控制及标准中国药典化，来实现药品全生命周期的颜色控制策略是具有可行性和科学性的。参考文献