STING激动剂衍生氨基脂作为可电离脂质，增强新冠mRNA疫苗免疫反应

2023-04-02

信使RNA疫苗寡核苷酸临床申请临床研究

在机体抵御病毒感染时，IFN 反应对于 CD8+T 细胞的激活和扩增至关重要。在疫苗中加入佐剂，可以调控 IFN 反应的强度和质量。目前已发现增强 I 型 IFN 分泌的多种途径，例如，RLRs（视黄酸诱导基因 I 样受体），TLRs（Toll 样受体），STING（干扰素基因刺激因子）。关于 STING 信号通路的研究，我们曾经介绍过递送STING-mRNA-LNP，激活干扰素信号通路，火烧冷肿瘤，Drew Weissman 利用 LNP 递送永久激活的 STING 突变体蛋白，诱导干扰素信号通路，释放细胞因子和趋化因子，从而促进 CD8+T 细胞的瘤内侵润。STING 信号通路在天然免疫反应中扮演着重要的作用。STING 蛋白与其天然配体环鸟苷单磷酸腺苷（cGAMP）结合，触发信号反应，从而诱导 I 型干扰素和其他促炎细胞因子的释放。STING 控制的干扰素诱导过程参与抗病毒防御以及抗肿瘤免疫，对癌症治疗或者抗病毒疫苗免疫效果具有增强作用。目前，已发现 STING 的激动剂类型包括：小分子，核酸，类脂材料。第一代 STING 激动剂是 cGAMP 的环二核苷酸类似物（CDN）。由于机体细胞普遍存在 STING 表达，在动物模型中全身给药时，CDN 在肿瘤和正常组织中会等效诱导炎性细胞因子。因此，目前正在进行临床试验的基于 CDN 的 STING 激动剂都是通过直接肿瘤内注射给药，这极大地限制了 CDN 在肿瘤治疗中的应用。最近，有研究开发出一些非核苷酸化合物作为强效 STING 激动剂，拥有独特的理化性质，例如化学稳定性，有利于化合物的合成和纯化。2020 年，George H. Addona 等人在 Science 发表文章：An orally available non-nucleotide STING agonist with antitumor activity，他们筛选到一种非核苷酸 STING 激动剂化合物，称为 MSA-2，具有肿瘤靶向性，能够与 STING 蛋白结合。但是，这种结合需要 MSA-2 预先形成非共价的二聚体，单体 MSA-2 无法与 STING 蛋白结合。酸性的肿瘤微环境有利于 MSA-2 的渗透，细胞内去质子化 MSA-2 的积累会导致 MSA-2 二聚体的形成。MSA-2 口服给药在小鼠体内展现良好的抗肿瘤活性。基于先前的发现，2023年3月21号，董一洲团队在 Nano Lett 发表文章：STING Agonist-Derived LNP-mRNA Vaccine Enhances Protective Immunity Against SARS-CoV‑2。简单来说，他们开发出一种新型的脂质纳米颗粒递送系统（SAL-LNPs），选择 STING 激动剂衍生的氨基脂（SAL）作为可电离脂质，激活 STING 信号通路，刺激免疫系统。SAL-LNPs 递送系统由 DOPE，胆固醇，DMG-PEG2000，SAL 制备而成。从化学结构上来看，每个 SAL 包含 2 个三级胺基团和 3 个疏水尾，与 STING 激动剂化合物共轭。在低 pH 下，SAL 脂质的质子化三级胺基团与 mRNA 分子的带负电的磷酸骨架发生静电相互作用，形成 mRNA 脂质纳米颗粒。在生理 pH 下，三级胺基团接近中性。相比 ALC-0315，SAL-LNPs 具有非常高的递送效率，在骨髓细胞来源的树突细胞中，可刺激 IFNβ表达。最后，他们还用 SAL-LNPs 包封新冠病毒株 Delta-Spike mRNA，相比 ALC-0315 脂质纳米颗粒，SAL12 Delta Spike-LNP 要触发更加强烈的血清结合抗体和中和抗体反应。总之，SAL作为新型可电离脂质，通过激活STING信号通路，能够增强mRNA技术在疫苗或者肿瘤治疗中的效果。识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。