类器官新发现！Sci Transl Med：科学家在实验室培育出用于研究人类胃食管癌的新型类器官模型

2022-12-07

肿瘤抑制基因肿瘤蛋白p53（TP53）和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A（CDKN2A）的失活通常会在胃食管连接部位（GEJ，gastroesophageal junction）肿瘤发生的早期发生，然而，由于目前研究人员缺乏GEJ的特异性疾病模型，而且在GEJ部位TP53和CDKN2A失活的促癌结果尚未被阐明。近日，一篇发表在国际杂志Science Translational Medicine上题为“Generation and multiomic profiling of a TP53/CDKN2A double-knockout gastroesophageal junction organoid model”的研究报告中，来自南加利福尼亚大学等机构的科学家们通过研究利用人类组织开发了一种在实验室生长的三维类器官模型，其或能用来帮助深入理解GEJ处癌症发生的早期阶段及其过程，GEJ，即消化系统的食物管与胃的连接处。这项研究中，研究人员提出了一种利用药物来治疗GEJ癌症的可能性生物性靶点，而且他们已经证明了这种药物能减缓或阻断小鼠机体中肿瘤的生长。据美国癌症协会数据显示，胃食管癌每年在全球会引发100多万人死亡，在过去10年里其发病率增加了两倍多，即从每年的50万例增加到了100万例，反酸、吸烟、幽门螺旋杆菌感染都是诱发食管癌和胃癌已经确定的风险因素。但研究人员认为，一直以来他们都很难阐明癌症到底是如何从胃部和食管的交界处开始出现的，部分原因是缺少用于研究的生物相关GEJ特异性早期疾病模型。医学博士Stephen Meltzer说道，由于我们没有一种能区分GEJ肿瘤的特异性模型，因此胃食管癌经常被归类为食管癌或胃癌，而并不是GEJ癌，这项研究中，我们所开发的模型不仅能帮助识别出GEJ位点处肿瘤生长期间所发生的关键变化，还能建立一种策略帮助进一步研究更好地理解其它器官中肿瘤是如何发生的。图片来源：https://www-science-org.libproxy1.nus.edu.sg/doi/10.1126/scitranslmed.abq6146文章中，研究人员利用接受上端内窥镜检查的患者机体正常的活检组织开发了这种新型的GEJ疾病模型，类器官包括源自干细胞的三维细胞集合，其能复制一个器官的特征或者该器官的功能，比如制造特定类型的细胞等。利用CRISPR/Cas9技术，研究人员敲除了类器官中名为TP53和CDKN2A的两个关键的肿瘤抑制基因，对这些基因进行双敲除后会使得细胞更加具有癌变特征，且能快速生长并在镜下更接近于恶性肿瘤，这些改变的类器官能在免疫缺陷小鼠机体中形成肿瘤。进一步研究后，研究者发现了一类脂质分子或许存在一些异常，这些脂质分子能储存能量，还能发挥其它多种功能，同时研究人员还在GEJ类器官中识别出血小板激活因子能作为一种关键的上调脂质，血小板会在血液中循环，当其识别到受损的血管时会结合在一起或形成血凝块，同时还能在某些人群机体中引发凝血疾病。研究人员利用一种被FDA批准的名为WEB2086的药物，其能阻断所植入的GEJ类器官肿瘤的生长，这种化合物此前用来治疗血小板疾病，其能抑制机体血小板激活因子受体的功能。在这种化合物用于患者体内之前，研究人员还需要进行更多的临床前研究，但这种类器官或能极大改善当前此类研究的进程；将类器官与CRISPR/Cas9技术结合起来或许能作为一种有效的策略来帮助研究其它的人类肿瘤。综上，本文研究结果为揭示早期GEJ肿瘤中TP53/CDKN2A失活相关的易发机制提供了新的线索，其或有望促进对GEJ肿瘤的早期诊断和预防。原始出处：HUA ZHAO,YULAN CHENG,ANDREW KALRA, et al. Generation and multiomic profiling of a TP53/CDKN2A double-knockout gastroesophageal junction organoid model, Science Translational Medicine (2022). DOI:10.1126/scitranslmed.abq6146