全球第二例猪心移植：唯一的希望就是做猪心移植

2023-09-25

9月20日，Lawrence Faucette在本周成为世界上第二名接受转基因猪心移植的患者。施行这一手术的马里兰州医学院（来自第一例移植手术的同一团队）随后在22日发布了手术成功的声明。在发布的新闻稿中，医院方面表示，Lawrence目前正在自主呼吸，他的心脏功能良好，也不需要任何支持设备的帮助。现年58岁的Lawrence Faucette是马里兰州弗雷德里克两个孩子的已婚父亲，是一名20年服役经验的海军老兵，退休前在美国国立卫生研究院（NIH）担任实验室技术员。由于他患有末期的心衰，几乎可以肯定的是，如果他不进行心脏移植，他肯定会死于心衰。但偏偏他不能进行人心脏移植。他本身除了重度心衰以外，还患有外周血管疾病和内出血并发症，这些疾病缠身使得他并不符合传统的心脏移植手术的要求。手术前几天，Faucette在一次内部采访中告诉医院，“我唯一的真正希望就是用猪的心脏进行异种移植。”有趣的是，相比于大卫·贝内特的临床管理，此次的临床在吸取了上次的经验后更为严格。注：传统心脏移植手术要求患者小于65岁，且不能有其它严重影响生命健康的疾病，如肿瘤、肝肾衰竭、重度糖尿病以及心血管疾病等。图片：Lawrence Faucette和他的妻子来源：马里兰州医学院更多的检测和另外一种CD40L单抗的采用继上一次大卫心脏中出现了猪巨细胞病毒后，研究人员显然更为重视心脏中可能出现的病毒问题。移植前，供体猪接受了多种猪病毒、细菌和寄生虫的常规筛查，测试没有发现任何意外的病原体。另外，对于免疫排斥问题，此次的医生和科学家团队采用了另外一种抗体疗法CD40L抗体tegoprubart来结合传统的抗排斥药物治疗患者。（此前该团队采用的是Kiniksa Pharmaceuticals的CD40-CD40L 抗体KPL-404）据悉，tegoprubart是Eledon Pharmaceuticals正在开发的实验性抗体，是一种人源化IgG1抗CD40L抗体，对CD40L(也称为CD154)具有高亲和力。CD40L-CD40是经典的自身免疫轴。CD40分子属于肿瘤坏死因子受体超家族成员，表达于免疫细胞和非免疫细胞。通常情况下，B细胞表达的CD40与CD4+T细胞表达的CD40L相互作用，在生发中性形成，抗体类别转换中，起着关键作用。如果CD40活性不足，导致肿瘤免疫逃逸，通过CD40激动剂重新激活；如果CD40-CD40L激活过强，则B细胞过度活化，打破免疫耐受，则易发生自身免疫性疾病。因此围绕CD40-CD40L的两个开发方向是激动该轴去治疗癌症，或者是抑制该轴去治疗自免疾病。Eledon Pharmaceuticals的开发方向显然是后者，目前tegoprubart已经在ALS（渐冻症）患者中进行了临床安全和耐受性试验，并达到了安全性和耐受性的主要终点，没有出现与研究药物相关的严重或严重不良事件，并且不良事件与ALS参与者人群中的预期基本一致。重要的是，参与者中没有血小板活化或血栓形成的迹象。之所以这里要注意血栓问题，在于之前渤健的CD40L单抗——Ruplizumab (BG9588)就出现过可能引发血栓的问题，这使得渤健中止了Ruplizumab 的开发。另外罗氏，艾伯维，诺华等大药企也在肝毒性、炎症风暴以及血小板减少症等问题上栽了跟头。很显然，对于本身心血管疾病缠身的Faucette，出现血栓，炎症，肝毒性可能都是无法接受的后果。虽然采用tegoprubart在安全性方面是有必要的，被取代的KPL-404此前也没有曝出过安全问题，仍然尚且不清楚为何该研究团队需要换一种CD40L抗体。总结总的来看，猪心移植走的每一步都是具有一定里程碑意义的，每一步的改变都可能建立一个新的治疗心衰的体系，期待这类研究的推进能够普及到更多患者。参考来源：https://www.umms.org/ummc/news/2023/um-medicine-clinicians-perform-second-historic-transplant-of-pig-heart-into-patient本周好文推荐如需转载请联系佰傲谷并在醒目位置注明出处﹀‍‍ ········

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