已有多款BACE1抑制剂进入临床试验,它们可以有效地抑制BACE1的活性,并减少大脑以及脑脊液中的Aβ蛋白,但是由于存在包括非进展性认知衰退在内的副作用[1-3],多数药物止步于2/3期临床试验。目前还不清楚为何BACE1抑制剂会引起患者认知衰退。 近期,由德国神经退行性疾病中心的Stefan F. Lichtenthaler领衔的研究团队,在Molecular Neurodegeneration上发表最新研究成果[4],揭示了BACE1不为人知的新功能。 他们发现,在非人类灵长类动物以及人类中,BACE1可以切割IL-6受体β亚基(gp130),从而影响神经元中IL-6的信号转导。由于可溶性gp130(sgp130)在健康状态下可以作为一种缓冲体系,防止过度的IL-6信号对神经元造成不利影响,因此长期抑制BACE1使得接受治疗的个体对IL-6信号的不利影响更为敏感。 由于不同分子结构的BACE1抑制剂均可以引起认知衰退,并且这些药物对中枢神经系统BACE1的活性抑制可以达到75%以上,Lichtenthaler团队猜测这可能是由于过强地抑制了BACE1对某一个或某几个底物的裂解,从而引起神经系统的副作用。 为了探究上述现象在人类中是否也存在,Lichtenthaler团队收集了健康年轻人服用BACE1抑制剂verubecestat前后的脑脊液样品,通过WB以及ELISA检测脑脊液中的SEZ6以及sgp130的含量。 既然来自非人灵长类以及人类志愿者的数据均表明gp130可能是BACE1的底物,那么接下来就是要证实BACE1是否真能够切割gp130。通过体外实验,Lichtenthaler团队直接地证实BACE1确实能够切割膜结合型gp130产生sgp130。 在兴奋性毒性以及生长因子缺乏的情况下,gp130信号对神经元具有保护作用,因此研究团队使用不完全培养基培养小鼠原代神经元,比较添加或不添加BACE1抑制剂C3的情况下,H-IL-6对神经元的保护作用。结果显示,抑制BACE1提高了神经元对H-IL-6的敏感性,使更多的神经元存活下来。 考虑到已有的研究显示,IL-6信号的过度激活与AD的认知功能下降有关[7],因此,BACE1活性的强烈抑制可能会通过增强神经元对IL-6信号的敏感性,而导致患者认知能力受损。 Lichtenthaler团队的这一发现,对于BACE1抑制剂的临床开发具有重大意义。例如,可以将临床3期试验中脑脊液或者血液中sgp130减少的程度,与患者的认知衰退幅度进行联合分析,借此寻找到一个安全的sgp130含量范围,针对性地减少BACE1抑制剂的用量。而且,已经有临床前研究表明,将BACE1的活性降低50%或者更少仍然能够减少淀粉样斑块的增加[9]。 因此,或许可以找到一个用药方案,既能减少淀粉样斑块也能避免治疗带来的严重副作用。
1. McDade E, Voytyuk I, Aisen P , Bateman RJ, Carrillo MC, De Strooper B, et al The case for low‑level BACE1 inhibition for the prevention of Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2021;17(11):703–14.
2. Henley D, Raghavan N, Sperling R, Aisen P , Raman R, Romano G. Prelimi‑ nary results of a trial of Atabecestat in preclinical Alzheimer’s disease. N Engl J Med. 2019;380(15):1483–5. 3. Wessels AM, Lines C, Stern RA, Kost J, Voss T, Mozley LH, et al Cognitive outcomes in trials of two BACE inhibitors in Alzheimer’s disease. Alzhei‑ mers Dement. 2020;16(11):1483–92.
4. Müller SA, Shmueli MD, Feng X, et al. The Alzheimer's disease-linked protease BACE1 modulates neuronal IL-6 signaling through shedding of the receptor gp130. Mol Neurodegener. 2023;18(1):13. Published 2023 Feb 21. doi:10.1186/s13024-023-00596-6
5. Stutzer I, Selevsek N, Esterhazy D, Schmidt A, Aebersold R, Stoffel M.Systematic proteomic analysis identifies beta‑site amyloid precursor protein cleaving enzyme 2 and 1 (BACE2 and BACE1) substrates in pancreatic beta‑cells. J Biol Chem. 2013;288(15):10536–47.
6. Hemming ML, Elias JE, Gygi SP , Selkoe DJ. Identification of β‑secretase (BACE1) substrates using quantitative proteomics. PLoS One.2010;4(12):e8477.
7. Lyra ESNM, Goncalves RA, Pascoal TA, Lima‑Filho RAS, Resende EPF , Vieira ELM, et al Pro‑inflammatory interleukin‑6 signaling links cogni‑ tive impairments and peripheral metabolic alterations in Alzheimer’s disease. Transl Psychiatry. 2021;11(1):251
8. McDade E, Voytyuk I, Aisen P , Bateman RJ, Carrillo MC, De Strooper B, et al The case for low‑level BACE1 inhibition for the prevention of Alzheimer disease. Nat Rev Neurol. 2021;17(11):703–14