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Nat Commun |
厦门大学
李剑课题组发现疟原虫抗药的新机制
2024-03-02
·
生物探索
引言
疟疾
是由
疟原虫感染
引起的
传染性寄生虫病
,全球每年有超过2.4亿人
感染
,造成~60万人死亡。当前,恶性疟原虫几乎对所有类型的抗疟药包括
青蒿素
及
青蒿素
类复方药均产生了不同程度的抗性。抗药性疟原虫的出现、演化及蔓延是
疟疾
防治和根除的主要难题。跨膜转运蛋白MDR1是哺乳类P-gp蛋白的同源物,早期的研究显示MDR1定位于疟原虫的消化泡(digestive vacuole, DV)泡膜。该蛋白可转运不同类型的抗疟药/引起不同的药敏反应而受到耐药性研究领域的广泛关注。然而,调控MDR1亚细胞定位及抗药性发生的机制一直是个谜。2024年2月27日,厦门大学生命科学学院李剑课题组在Nature Communications 发表题为“Deaggregation of mutant Plasmodium yoelii de-ubiquitinase
UBP1
alters MDR1 localization to confer multidrug resistance”的研究论文,该研究揭示疟原虫去泛素化酶
UBP1
突变体通过调节MDR1的泛素化和改变其细胞定位,介导MDR1对多种抗疟药的外排,引起疟原虫产生多重抗药性。研究人员首先通过
甲氟喹(mefloquine)
筛选、构建遗传杂交和遗传定位,发现约氏疟原虫的
UBP1
编码基因与抗药表型相连锁,并新发现两个独特的与抗药性相关的点突变I1560N和P2874T(均为疏水性氨基酸突变为亲水性氨基酸),突变位点分别位于CCR和UCH功能结构域。接着研究人员应用基因编辑技术对敏感性虫株(IP单倍型)和抗性虫株(NT单倍型)的
ubp1
进行一系列单点和双点等位替换,正向及反向替换的药敏测试结果证明在两个位点同时突变的情形下疟原虫具有多重抗药性,即突变体对
甲氟喹
、
苯芴醇(lumefantrine)
及
哌喹(piperaquine)
等抗疟药(常用作青蒿素类复方的伴侣药物)均产生了抗性。深入的表型分析阐明双点突变不仅损坏
UBP1
去泛素化酶的生理功能,而且显著降低原虫率和消化泡中疟色素的生成。UBP1蛋白含有3100多个氨基酸,分析显示该蛋白序列存在高度的固有无序域(intrinsically disordered region, IDR),提示其可通过相分离形成无膜细胞器或凝聚体。质谱鉴定和免疫印迹研究表明,MDR1是
UBP1
酶促作用的底物蛋白。机制分析发现,野生型
UBP1
形成具功能性的点状凝聚体对MDR1进行去泛素化,脱泛素化的MDR1定位于消化泡膜;而突变型
UBP1
由于IP→NT突变破坏了凝聚体的形成及酶活性,导致MDR1泛素化水平升高,造成MDR1易位至细胞质膜,此时MDR1可将抗疟药泵出胞外以降低胞内的药物浓度,致使疟原虫获得抗性。最后,研究者使用P-gp抑制剂他立喹达(tariquidar)与
甲氟喹
等进行联合用药,发现组合用药可显著杀灭抗性疟原虫。模式图(Credit: Nature Communications)该研究发现并解析了一种新的疟原虫抗药机制:
UBP1
位点突变→凝聚体及酶活性受损→泛素化水平升高致使MDR1从消化泡膜易位至细胞质膜→药物外排→抗药性产生。研究结论对于抗药性的监测,抗疟药研发和联合用药有重要的指导意义。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41467-024-46006-3责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述(长文收藏版)热文Nature | 破除传统:为何我们需要重新思考
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机构
厦门大学
适应症
疟疾
原虫感染
寄生虫病
[+3]
靶点
UBP1
药物
青蒿素
盐酸甲氟喹
本芴醇
[+1]
标准版
¥
16800
元/账号/年
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