朋友们，狠狠地跑起来！

2024-02-27

*仅供医学专业人士阅读参考内卷造就焦虑，那大家缓解焦虑的方式有哪些呢？美食或者一场说走就走的旅行，听起来的确让人心向往之，但前者给身体增重，后者给钱包减重，不得不“三思而后行”。其实，运动这一经济健康的减压方式就很不错，且有多个临床研究的证据背书[1-3]。然而对于运动改善焦虑的潜在机制，至今仍不明确。近日，来自南京大学生命科学学院的朱景宁团队在《神经元》杂志发表重磅研究成果[4]，揭示了运动与焦虑之间的神经调控机制。朱景宁团队发现，运动缓解焦虑涉及下丘脑-小脑-杏仁核这一神经环路。在常规跑步运动中，小脑齿状核谷氨酸能神经元直接支配和兴奋杏仁核中的神经元，引起突触之间的长时程增强效应，从而缓解焦虑；而在增加运动强度后，下丘脑中投射到小脑齿状核的食欲素能神经元被激活，可进一步增强运动的抗焦虑效果。通过下丘脑-小脑-杏仁核这一环路，运动发挥了“两级驱动”抗焦虑作用，小脑则是这一环路的中心，介导运动对焦虑的改善作用。将来或可针对此环路开发抗焦虑疗法，但在此之前，大家只能辛苦一下，“狠狠”运动，也能达到同样效果。论文首页截图小脑与运动的关系众所周知，不过它与情绪调控之间也有关系[5-8]。那么小脑是否在运动调控情绪中起到桥梁作用呢？为了探究这一问题，朱景宁团队分析了双相情感障碍（焦虑是这些患者最常见的共病诊断）患者和健康受试者的静息态功能核磁共振成像数据，探索了小脑与情绪调节中枢——边缘系统[9]之间的功能连接和焦虑症状之间的关系。研究结果显示，与健康受试者相比，双相情感障碍患者的小脑核团与杏仁核之间的平均功能连接强度明显更低（P<0.05），且小脑核团与杏仁核之间的平均功能连接强度与汉密尔顿焦虑量表评分呈反比（r=-0.307，P<0.05）。这提示小脑与杏仁核之间可能存在相互作用，并与焦虑存在一定联系。双相情感障碍患者的小脑核团与杏仁核之间的平均功能连接强度较健康受试者明显更低，且与焦虑量表评分呈反比为了确认小脑与杏仁核之间存在神经环路，研究人员在大鼠和小鼠中使用顺行病毒示踪技术，确认了与小脑存在联系的神经纤维主要分布在杏仁核的中央外侧部（CeL）。此外，逆行病毒示踪技术则显示，投射到CeL的神经元主要集中在小脑的齿状核（DN）——一个小脑发育史上最年轻的核团，且有报道其与情绪控制相关[10, 11]。小脑的齿状核（DN）到杏仁核的中央外侧部（CeL）存在纤维投射那运动对焦虑的缓解作用是否与这条通路相关呢？研究人员首先在大鼠中确认了恒速（10rpm）转棒跑步确实可以降低大鼠焦虑水平，并使用微型荧光显微镜（Inscopix，可在体观察神经元的Ca2+活动）监测这一环路神经元的激活情况。实验结果证实，73.3%（22/30）的CeL神经元在转棒跑步中被激活，且与光遗传学刺激DN所激活的CeL神经元的百分比（66.6%，20/30）相似。使用光遗传学技术对DN神经元进行沉默后，转棒跑步中CeL神经元Ca2+活动的增强也被明显抑制（P＜0.05）。这些结果证实了DN-CeL CeL可被运动激活，且运动过程中CeL神经元的激活是由小脑DN神经元传入所触发的。运动过程中DN-CeL环路被激活此外，研究人员还发现大鼠在经过4天的转棒跑步后，静息态功能核磁共振分析表明其小脑核和杏仁核之间的功能连接明显增强（P＜0.05），表明运动诱导小脑-杏仁核回路的可塑性。通过急性脑切片、膜片钳以及光遗传学等技术，研究人员在细胞水平上证实了DN-CeL环路中的DN为谷氨酸能神经元，可直接兴奋CeL中的PKCδ+神经元，并能引起DN-CeL突触的长时程增强效应。更关键的结果是，通过光遗传学和化学遗传技术激活DN后，除了观察到CeL中PKCδ+神经元激活，还可模拟出转棒跑步所出现的抗焦虑效果，而抑制DN则可拮抗转棒跑步所引起的抗焦虑效果。这表明，运动的缓解焦虑作用，确实是由投射到CeL内PKCδ+神经元的谷氨酸能DN神经元介导的。通过光遗传学和化学遗传技术激活/抑制DN后，可模拟/拮抗转棒跑步所引起的抗焦虑效果有意思的是，研究人员还发现，在增加转棒跑步的强度后（在先前的基础上加速0.2rpm），大鼠的焦虑缓解更为明显，而且加速0.12、0.2和0.4rpm转棒跑步对焦虑的改善作用越来越强（P＜0.05）。结合研究团队先前发现，投射到DN的下丘脑食欲素能神经元[12]在挑战性运动[13]及压力适应[14, 15]方面起到重要作用，研究人员猜想这一类型神经元可能与挑战性运动对焦虑的缓解作用有关。经过试验研究，研究团队证实下丘脑穹隆周围区（PFA）中投射到DN的食欲素能神经元（PFADN）确实在加速0.2rpm（即10.2rpm）的转棒跑步中激活，而在常规转棒跑步（10rpm）中激活不明显。在通过光遗传与化学遗传技术对PFADN神经元进行调控，他们发现PFADN神经元的激活确实可导致DN中相应神经元的激活，并可模拟出抗焦虑效果，而抑制PFADN神经元则对运动介导的抗焦虑效果产生拮抗。这些结果均表明，PFA-DN通路在挑战性运动改善焦虑中起关键作用。通过光遗传与化学遗传技术证实PFA -DN通路在挑战性运动改善焦虑中起关键作用总的来说，本研究首次揭示了运动缓解焦虑的神经环路机制——即下丘脑-小脑-杏仁核环路，使得我们对运动缓解焦虑的理解更深一步，同时也对小脑除运动外的情绪调节功能有了新的认识。此外，该研究还表明不同程度的运动对缓解焦虑的作用可能是阶梯式的，这有助于今后抗焦虑治疗中对运动强度的设计。参考文献1.Noakes T, Spedding M: Olympics: Run for your life. Nature 2012, 487(7407):295-296.2.Henriksson M, Wall A, Nyberg J, Adiels M, Lundin K, Bergh Y, Eggertsen R, Danielsson L, Kuhn HG, Westerlund M et al: Effects of exercise on symptoms of anxiety in primary care patients: A randomized controlled trial. J Affect Disord 2022, 297:26-34.3.Kandola A, Lewis G, Osborn DPJ, Stubbs B, Hayes JF: Depressive symptoms and objectively measured physical activity and sedentary behaviour throughout adolescence: a prospective cohort study. Lancet Psychiatry 2020, 7(3):262-271.4.Zhang XY, Wu WX, Shen LP, Ji MJ, Zhao PF, Yu L, Yin J, Xie ST, Xie YY, Zhang YX et al: A role for the cerebellum in motor-triggered alleviation of anxiety. Neuron 2024.5.Singer T, Seymour B, O'Doherty J, Kaube H, Dolan RJ, Frith CD: Empathy for pain involves the affective but not sensory components of pain. 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