蹒跚前行的B细胞疗法

2024-05-30

临床申请临床1期细胞疗法孤儿药基因疗法

工程B细胞治疗是一类细胞与基因治疗，但是相较于其他种类的细胞与基因治疗在近几年的突飞猛进，B细胞治疗的发展较为缓慢。前不久，工程B细胞治疗的领头羊Walking Fish Therapeutics宣布破产倒闭，更是给该领域带来了沉重的打击。延伸阅读：被投资人接连抛弃，新兴Biotech倒闭不过近日，美国FDA批准了第二款B细胞治疗的IND申请，勉强挽回了B细胞治疗发展的颓势。仅有两款临床项目根据报道，迄今为止，美国FDA仅批准了两款B细胞治疗的IND，分别为Immusoft公司的ISP-001和Be Biopharma的BE-101，这两款疗法的IND批准时间相差了一年半。B细胞治疗的首个IND2022年9月，Immusoft的在研B细胞药物ISP-001获得美国FDA批准IND，成为首个获得IND批准的工程化B细胞疗法。直到2023年12月，ISP-001的1期临床试验才迎来首位患者给药。延伸阅读：工程B细胞疗法进入临床试验阶段ISP-001是基于Immusoft公司的ISP™平台开发的管线，被开发用于治疗I型粘多糖贮积症（MPS I），MPS I通常由编码α-L-艾杜糖苷酶（a-L-iduronidase，IDUA）的基因变异导致。ISP-001首先需要收集患者的B细胞，对其进行非病毒基因编辑工程，使其能够编码IDUA，然后培养扩增B细胞数量并使其分化成浆细胞，回输到患者体内，从而能够产生治疗性蛋白。目前，ISP-001已经获得了FDA授予的孤儿药认证和罕见儿科疾病认证。不过，从2022年9月到2023年12月，长达15个月的时间，才推进首位患者给药，这临床进度颇为缓慢。第二款临床B细胞治疗Be Biopharma的BE-101是第二款获得FDA批准IND的B细胞治疗，于2024年5月28日获得批准，用于针对血友病B的1/2期临床。BE-101的首个临床研究预计将于2024年下半年启动，旨在评估BE-101在患有中度至重度血友病B的成年患者中的安全性和初步疗效。BE-101是一款自体的工程B细胞治疗，首先收集患者的B细胞，然后通过基因工程对基因组进行精确编程，再对这些B细胞进行扩增分化为浆细胞，使其能够表达因子IX。在临床前研究中，单剂量的 BE-101 已被证明能够提供活性和持续的 FIX 水平。数据证实了表达FIX的BCM在骨髓组织中的预期生物分布，它们随着时间的推移稳定地植入。此外，BE-101 的可重铸性已被证明，导致血浆 FIX 水平的可预测增加。B细胞的开发优势B淋巴细胞（B细胞）属于淋巴细胞的一种，由于其主要在骨髓（bone marrow）中发育而成得名。B细胞是体液免疫的主要细胞，在抗原刺激下可分化为浆细胞，通过合成和分泌抗体产生免疫效应。实际上，B细胞也被誉为人体的“天然蛋白质工厂”。在自然界中，一个B细胞每秒可以产生数千个蛋白质，并在数十年中保持恒定的水平。作为细胞治疗开发，B细胞的特性具有十分强大的潜力。一个是其具有长寿命，意味着基于B细胞开发的细胞治疗将会具有更好的持久性；一个是其蛋白质产生水平，可以在患者体内持续大量地产生治疗性蛋白质。因此，通过利用基因工程，控制B细胞产生所需要的蛋白质，有望治疗由蛋白质错误/缺乏导致各类疾病，例如癌症、酶缺乏和自身免疫性疾病等等。此外，不需要预处理也是B细胞治疗的一个重要卖点。相较于其他种类的细胞与基因治疗（例如AAV、CAR-T等）需要进行免疫抑制或清髓等预处理，B细胞疗法具有终末终末分化性，能更好的逃避免疫，从而不需要进行免疫抑制的预处理。除了各种优点之外，难以开发也是B细胞的一大特色。基于B细胞本身，难以使用病毒进行基因工程，而非病毒基因技术相对不那么成熟，这也是导致B细胞治疗开发进度慢的重要原因。市场热情的冷却由于B细胞的种种优势，还是吸引了不少公司和资本的投入。在这几年中，工程B细胞治疗领域也出现了三家领头羊公司，分别是Be Biopharma、Immusoft和Walking Fish Therapeutics。Be Biopharma于2020年10月完成了5200万美元的A轮融资，随后在2022年4月完成了一笔1.3亿美元的巨额融资。Immusoft于2016年完成300万美元超额认购的首轮融资，并于2019年完成了2000万美元的B轮融资。此外，Immusoft也获得了美国国立卫生研究院（NIH）350万美元的资金支持，和加州再生医学研究所（CIRM）连续两笔共1200万的赠款。Walking Fish Therapeutics总共完成了两轮融资，共筹集资金7300万美元。最近的一笔融资是2022年2月的A+轮融资，2300万美元。但是随着时间的推移，B细胞治疗迟迟没有进展，加上市场大行情的不好，资本的热情也在逐渐冷却。已经推进临床的Be Biopharma和Immusoft处境还好些，日子虽然难捱，但还是能过得去。但是另一家Walking Fish Therapeutics直接破产倒闭，目前正在为其现有资产寻找买家。破产的原因是主要投资者突然的退出，导致其来不及找到新的投资人，而前期的融资也无法支撑公司未来的持续运营。小结事实上，随着细胞治疗的发展，细胞治疗的队伍逐渐扩大，更多的细胞类型进入到细胞治疗的队伍中，从T细胞开始扩展，包括NK细胞、巨噬细胞、TIL细胞、外周血淋巴细胞（PBL）、B细胞等等，甚至扩展到红细胞这类的非免疫细胞。但是相对的，这类新型细胞治疗开发的风险也更高，进度也不如T细胞治疗。参考资料：1.各公司官网2.https://be.bio/be-biopharma-announces-fda-clearance-of-ind-application-for-be-101-in-hemophilia-b/