十分期待后续的研究！

2023-12-29

免疫疗法临床2期临床结果疫苗

*仅供医学专业人士阅读参考抗β淀粉样蛋白（Aβ）单抗和诱导体液免疫反应的主动免疫疗法是降低大脑中Aβ斑块水平的两种有效方法。主动免疫疗法可以通过注射短的或片段的Aβ肽来刺激免疫系统，产生针对Aβ的抗体，减少Aβ斑块沉积，并且与较少的淀粉样蛋白相关影像学异常（ARIA）有关[1]。此前开发的基于Aβ的主动免疫疗法CAD106，包含Aβ1-6肽段的多个拷贝，可以刺激强烈的B细胞反应，是第二代免疫疗法，不会激活与严重不良反应有关的Aβ特异性T细胞反应[1-3]。在一项2期临床试验中，CAD106表现出了良好的安全性和耐受性，以及抗体反应与大脑淀粉样蛋白变化之间的显著相关性[4]，这赋予了CAD106成为阿尔茨海默病（AD）疫苗的可能性。基于此类发现，阿尔茨海默病预防倡议（API）代际计划启动了首个晚发性AD预防临床试验，纳入具有晚发性AD遗传风险但认知尚未受损的人群接受基于CAD106的预防性治疗。最近，试验结果发表在Alzheimer's & Dementia上，绝大多数受试者可检测到血清Aβ免疫球蛋白G（IgG）滴度，与安慰剂相比，CAD106使得Aβ斑块增加速度显著减缓（CAD106组和安慰剂组的淀粉样蛋白PET Centiloid值的平均年度变化：-0.91 vs. 8.36）[5]。本研究已于2019年9月23日提前终止，这一决定与CAD106无关，是基于其他抗淀粉样蛋白治疗的阴性结果。尽管提前终止使得研究样本量不够大，随访时间不够长，但研究人员认为，他们的发现支持在有AD风险的人群中进行更大规模的Aβ主动免疫疗法预防AD的临床试验。研究共纳入65例认知未受损的参与者，平均年龄65岁，均为APOEε4纯合子，以5:3的比例随机分配至CAD106 450μg+明矾 450μg（佐剂）或安慰剂+明矾。大多数CAD106组受试者接受CAD106治疗的时间≥18个月，研究人员仅在CAD106组检测到了Aβ特异性IgG滴度，97.6%（41/42）的CAD106组受试者有可检测到的Aβ特异性IgG滴度，17例受试者同意在研究完成后继续接受每三个月一次的抗体检测，随访结束（最后一剂注射后约2年）时，仍有14例（82%）有可检测到的抗体滴度。血清Aβ抗体平均滴度随时间的变化 CAD106未激活Aβ特异性T细胞。 CAD106组和安慰剂组分别有35例和16例受试者在治疗后18-24个月接受了PET，与CAD106组相比，安慰剂组的淀粉样蛋白斑块增加显著更多（Aβ PET Centiloid值距基线的平均年度变化：-0.91 vs. 8.36，p＜0.001）。探索性分析显示，基线Aβ水平升高和未升高的亚组中，CAD106组的Aβ斑块沉积速度均显著低于安慰剂组。总体、基线Aβ水平升高和未升高亚组受试者，在CAD106组或安慰剂组中的Aβ PET结果距基线的平均年度变化校正基线Aβ水平后，与安慰剂相比，CAD106对Aβ清除率有显著影响。在CAD106组中，Aβ PET检测结果距基线的年度变化与抗体滴度之间存在弱线性关系。Aβ PET检测结果变化与抗体滴度之间的线性关系第26周和52周的脑容量测量结果显示，CAD106组和安慰剂组没有显著差异。两组的认知功能评估结果较基线的平均变化也没有差异。 CAD106组和安慰剂组分别有90.5%和91.3%的受试者报告了不良事件（AE），CAD106组的一般反应和注射部位反应发生率高于安慰剂组（64.3% vs. 21.7%），其他AE发生率相近。CAD106组1例受试者因注射相关反应和感觉异常停药，3例受试者的MRI检测结果符合ARIA标准，其中1例为有症状的ARIA水肿，2例为无症状的ARIA出血。除CAD106组受试者出现过1次严重注射部位反应，其余所有疑似药物相关AE均为轻至中度。没有出现脑膜炎或脑炎AE。综上所述，CAD106具有良好的安全性和耐受性，未出现认知受损的APOEε4纯合子个体接受CAD106治疗后Aβ抗体滴度一致升高，并且显著抑制了Aβ斑块的增加。研究人员认为，这项研究提供了Aβ主动免疫疗法在AD一级和/或二级预防中存在价值的证据，支持后续进行更大规模临床试验的探索。参考文献：[1] Chackerian B, Rangel M, Hunter Z, et al. Virus and virus-like particle-based immunogens for Alzheimer's disease induce antibody responses against amyloid-β without concomitant T cell responses[J]. Vaccine, 2006, 24(37-39): 6321-6331.[2] Winblad B, Andreasen N, Minthon L, et al. Safety, tolerability, and antibody response of active Aβ immunotherapy with CAD106 in patients with Alzheimer's disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, first-in-human study[J]. The Lancet Neurology, 2012, 11(7): 597-604.[3] Wiessner C, Wiederhold K H, Tissot A C, et al. The second-generation active Aβ immunotherapy CAD106 reduces amyloid accumulation in APP transgenic mice while minimizing potential side effects[J]. Journal of Neuroscience, 2011, 31(25): 9323-9331.[4] Vandenberghe R, Riviere M E, Caputo A, et al. Active Aβ immunotherapy CAD106 in Alzheimer's disease: A phase 2b study[J]. Alzheimer's & Dementia: Translational Research & Clinical Interventions, 2017, 3(1): 10-22.[5] Riviere ME, Langbaum JB, Turner RS, et al. Effects of the active amyloid beta immunotherapy CAD106 on PET measurements of amyloid plaque deposition in cognitively unimpaired APOE ε4 homozygotes. Alzheimer's Dement. 2023; 1-12. https://doi-org.libproxy1.nus.edu.sg/10.1002/alz.13532本文作者丨应雨妍