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新型抑制剂!联合治疗可克服耐药!
厦门大学
发现
结肠癌
治疗新策略
2023-12-28
·
今日头条
免疫疗法
本文为转化医学网原创,转载请注明出处 作者:Jerry 导读:
结直肠癌(CRC)
对免疫治疗的耐药性与
FAS
(
Apo-1
或
CD95
)依赖性细胞凋亡的阻碍有关,
FAS
是
癌症
的一个标志。 2023年12月26日,
厦门大学
研究人员在期刊《Advanced Science》上发表了题为“Pirin Inhibits FAS-Mediated Apoptosis to Support Colorectal Cancer Survival”的研究论文, 研究表明,
结肠癌
中
pirin (PIR)
蛋白的上调促进了
肿瘤
的发生。敲除或抑制
PIR
可显著增加小鼠的
FAS
表达、
FAS
依赖性细胞凋亡并减轻
结直肠肿瘤
的形成。结果表明
PIR
-NIK-NFκB2-FAS存活通路在支持
结直肠癌
存活中起关键作用。 https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202301476 研究背景 01
PIR (Pirin)
是cupin超家族蛋白的一员,最初在酵母双杂交筛选中被鉴定为核因子I/CCAAT盒转录因子(NFI/CTF1)的相互作用因子。它在人体几乎所有组织中普遍表达,主要分布在细胞核和细胞质中。近年来,越来越多的证据表明
PIR
与几种
癌症
有关,包括
结肠癌
、
乳腺癌
和
黑色素瘤
,它可能是
癌症
生长和
恶性肿瘤
的刺激物。此外,
PIR
已被确定为
NRF2
的靶标,并在人类
结直肠癌
中过表达,功能未知。
结直肠癌
是一种起源于结肠或直肠的
恶性肿瘤
。在本研究中,研究人员旨在确定
PIR
在CRC中促进
肿瘤
发生的确切生物学功能和相应的机制。为了解决这些问题,研究人员在HCT116细胞中敲除(KD)
PIR
,观察到严重的细胞凋亡和显著的
FAS
上调,表明
PIR
可能是
FAS
表达的抑制因子。 NFκB家族由转录因子RELA (p65)、
RELB
、
c-REL
、NFκB1 (p105/p50)和NFκB2 (p100/p52)组成,属于典型和非典型NFκB通路。典型的nf - κ b1通路的激活依赖于i - κ b α的蛋白酶体降解,导致由p50和p65/
c-REL
组成的蛋白复合物的激活。相反,非规范或替代nf - κ b2途径的激活在很大程度上依赖于p100前体的选择性蛋白酶体降解,以产生与RELB形成异源二聚体的蛋白片段
p52
。然后,
p52
/
RELB
复合体作为功能性转录因子。nf - κ b诱导激酶(NIK)在p100的加工和激活中起关键作用。据报道,尽管NFκB2的主要功能是调节免疫应答,但在某些死亡诱导信号刺激下,它作为促凋亡蛋白发挥作用。 研究进展 02 本研究中,研究人员报告了PIR蛋白在保护癌细胞免受
CD8
+杀手T细胞凋亡中的作用,其机制包括破坏
FAS
转录活性和阻断
FAS
膜易位。我们研究的重点是内源性FAS蛋白的表达及其在细胞膜上的易位在
CD8
+ T淋巴细胞介导的细胞凋亡中的重要性。在
FAS
表达调控方面,研究人员发现成熟的nf - κ b2复合物(p52-RELB)而非nf - κ b1复合物(
p50-RELA
)在
结直肠癌
中通过直接结合其启动子区域并激活其转录来调控
FAS
表达。研究人员进一步发现
PIR
是NFκB2介导的
FAS
转录活性的强抑制因子。
PIR
通过两种方式抑制NFκB2。通过这些方式,
PIR
显著抑制
FAS
表达。此外,
PIR
与
FAS
相互作用并将其保留在细胞质中,阻止其膜易位。 综上所述,研究人员建立了
PIR
-NIK-NFκB2-
FAS
生存信号转导通路,提示
PIR
是一个重要的生存因子,通过多种机制抑制基于
FAS
的细胞凋亡,促进
结直肠癌
恶性发展。 在这项研究中,研究人员也提供了令人信服的证据,证明
PIR
可能是一个新的治疗
结直肠癌
的靶点。 首先,即使没有上游启动子如
FAS
配体或
FAS
单抗的刺激,
PIR KD
或
PIR
抑制剂引起的内源性
FAS
上调也能显著触发细胞凋亡。这一观察在结肠特异性PIR敲除小鼠中得到了证实,这些小鼠表现出高水平的
FAS
表达,并显著延缓了AOM/ dss诱导的
结肠癌
形成。其次,野生型HCT116细胞或高表达PIR的HT29细胞对
FAS mAb
或
CD8
+ T细胞诱导的细胞死亡具有抗性,相反,适度下调PIR即使不足以启动细胞凋亡,也可以显著增强
HCT116结直肠癌
细胞对
FAS mAb
或
CD8
+ T细胞诱导的细胞死亡的敏感性。第三,
PIR
抑制剂可显著抑制HCT116细胞移植瘤的生长。综上所述,抑制
PIR
可能是治疗高水平
PIR
和低水平FAS的CRC的一种有前景的策略。 抑制
PIR
可减轻
结肠癌
的形成 研究结论 03 根据研究人员的发现,
PIR
抑制剂可以通过刺激
肿瘤
内源性
FAS
表达及其膜易位来增强
CD8
+杀伤T细胞的抗
肿瘤
活性,
PIR
抑制剂与免疫检查点阻断联合可能是治疗
结直肠癌
的潜在策略,特别是那些免疫治疗耐药的
结直肠癌
。因此,未来迫切需要开发更有效的
PIR
抑制剂。 参考资料: https://onlinelibrary-wiley-com.libproxy1.nus.edu.sg/doi/full/10.1002/advs.202301476 注:本文旨在介绍医学研究进展,不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导,请至正规医院就诊。 热门·直播/活动 🕓 北京|12月19日-20日 ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会(日程稍后公布) 点击对应文字 查看详情
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机构
厦门大学
适应症
结肠癌
结直肠癌
癌症
[+2]
靶点
FasR
pirin
Nrf2
[+5]
药物
-
标准版
¥
16800
元/账号/年
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