Science：揭示蛋白复合物NAC在真核生物蛋白合成工厂中起着分子控制中心的作用

2023-06-27

基因疗法

根据基因蓝图，一系列氨基酸在我们细胞的蛋白合成工厂---核糖体--中被组装成长的氨基酸链，即蛋白。每个新形成的蛋白都是从一个称为甲硫氨酸的氨基酸开始的。在蛋白合成过程中，当不断增长的氨基酸链通过&ld

根据基因蓝图，一系列氨基酸在我们细胞的蛋白合成工厂---核糖体--中被组装成长的氨基酸链，即蛋白。每个新形成的蛋白都是从一个称为甲硫氨酸的氨基酸开始的。在蛋白合成过程中，当不断增长的氨基酸链通过“核糖体隧道（ribosomal tunnel）”离开蛋白合成工厂时，这个氨基酸往往又被切除。在这种情况下，蛋氨酸的切除对于确保细胞中相应蛋白的后续功能是至关重要的。

Science：揭示蛋白复合物NAC在真核生物蛋白合成工厂中起着分子控制中心的作用

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来源: 生物谷

导致这种切除的酶是已知的。根据其功能，它们被称为甲硫氨酰氨肽酶（methionine aminopeptidase, METAP）。在此之前，还不清楚METAP如何与蛋白合成工厂接触，并在适当的地点和时刻导致特定蛋白上的甲硫氨酸被切除。在一项新的研究中，德国康斯坦茨大学生物学家Elke Deuerling、Martin Gamerdinger和他们的团队，以及来自瑞士苏黎世联邦理工学院的Nenad Ban和他的同事们如今阐明了这个问题。他们的研究结果显示METAP进入蛋白合成工厂是由一种名为新生多肽相关复合物（nascent polypeptide-associated complex, NAC）的“核糖体守门员”控制的。相关研究结果发表在2023年6月23日的Science期刊上，论文标题为“NAC controls cotranslational N-terminal methionine excision in eukaryotes”。

比以前知道的功能更广泛

仅在去年（2022年），由Deuerling和Gamerdinger领导的一个研究团队就能够阐明NAC在核糖体隧道执行重要的分选功能（Science, 2022, doi:10.1126/science.abl6459）。Deuerling在总结之前的研究结果时说，“我们能够发现NAC像一个守门员一样坐在核糖体隧道出口的前面。在那里，它通过专门将蛋白和称为信号识别颗粒（SRP）的转运分子聚集在一起，控制蛋白向内质网（ER）---细胞内的膜网络---的转运。”

在这项的新研究中，这些作者如今发现这种守门员的分拣功能比以前所知的更广泛，甚至更重要，而且NAC还确保新生蛋白中甲硫氨酸的正确切除。

在转运到内质网的蛋白中，第一个氨基酸---甲硫氨酸---是转运信号的一部分。Gamerdinger解释说，“这些蛋白中的甲硫氨酸切除会破坏这种转运信号，从而阻止其转运到细胞中的膜网络，这将不可避免地导致细胞死亡。”如何防止这种转运信号被METAP破坏，是这些作者如今解决的一个主要科学难题：守门员NAC与METAP1和核糖体隧道出口处的核糖体形成一种复合物。只有在这种复合物中，METAP1才能导致新形成的蛋白中的甲硫氨酸被切除。

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来源: 生物谷

图片来自Science, 2023, doi:10.1126/science.adg3297。

一旦带有转运信号的蛋白离开核糖体隧道，这种情形就会改变。蛋白的信号序列和NAC之间的相互作用导致这个守门员改变自己在核糖体隧道的位置。结果就是METAP1失去了与NAC的结合，从而失去了切除甲硫氨酸的能力。随着这个守门员位置的改变，一种新的结合界面对转运分子SRP来说就变得容易进入。Gamerdinger解释说，“”这种机制意味着缺乏信号序列的蛋白可以通过甲硫氨酸切除进行特异性修饰。相反，那些被转运到内质网的蛋白则不受METAP1的影响。

这个守门员是调节的全能专家吗?

这些作者猜测，NAC可能在核糖体隧道有其他类似的调节功能，从而承担起一般分子控制中心的作用。

Deuerling说，“有大量的酶和转运分子，像METAP1和SRP一样，在蛋白合成过程中已与新生的蛋白相互作用。因此，未来的研究将不得不要证实NAC是否也在调节对我们的细胞功能至关重要的其他过程中发挥作用。”（生物谷 Bioon.com）

参考资料：

1. Ahmad Jomaa et al. NAC controls cotranslational N-terminal methionine excision in eukaryotes. Science, 2023, doi:10.1126/science.adg3297.

2. Ribosomal gatekeepers: Study sheds light on molecular control centers of eukaryote protein factories

https://phys.org/news/2023-06-ribosomal-gatekeepers-molecular-centers-eukaryote.html