Nat Struct Mol Biol | 韩晓/李锴发现M2巨噬细胞促进米色脂肪生成的潜在机制

2024-02-27

引言鞘磷脂(Sphingomyelin, SM)在调节哺乳动物膜特性中起着关键作用，是一个重要的生物活性分子库。SM的生物合成是由鞘磷脂合成酶(sphingomyelin synthase, SMS)家族介导的，包括SMS1、SMS2和SMSr相关成员。虽然SMS1和SMS2具有SMS活性，但SMSr具有神经酰胺磷酸乙醇胺合成酶活性。2024年2月22日，上海交通大学曹禹、赵杰、姚德强及复旦大学周璐共同通讯在Nature Structural & Molecular Biology （IF 16.8）在线发表题为“Cryo-EM structure of human sphingomyelin synthase and its mechanistic implications for sphingomyelin synthesis”的研究论文，该研究测定了与神经酰胺、二酰基甘油/磷酸乙醇胺和神经酰胺/磷酸乙醇胺(CPE)配合物的人SMSr的冷冻电镜结构。鞘脂是真核生物中一类重要的脂类，其含量影响膜组织和动力学及其周围的膜蛋白。SMs是哺乳动物鞘脂的主要形式，广泛分布于哺乳动物细胞的外质小叶中，与胆固醇等多种生物活性分子结合。与甘油磷脂形成的相对“软”的膜结构相反，在膜中加入SMs形成了一个“硬”的屏蔽状区域，防止机械应变和温度变化。被称为“脂筏”的富含SMs的微结构域存在于细胞膜上，这些微结构域形成特定的条件来调节膜蛋白的功能。例如，免疫受体，包括T细胞受体和B细胞受体，以及其他免疫信号成分，如酪氨酸激酶FYN、CD40和CD154，在受体激活后被转运到脂筏中，从而促进免疫细胞的增殖和激活。此外，SM代谢还产生和消耗多种生物活性脂质，包括中间体鞘氨醇、二酰基甘油(DAG)和神经酰胺及其衍生物鞘氨醇-1-磷酸和神经酰胺-L-磷酸。这些化合物在细胞凋亡、炎症、细胞周期和血管生成等广泛的生物学途径中发挥信号功能。hSMS催化CPE/SM合成两步反应示意图（Credit: Nature Structural & Molecular Biology）哺乳动物体内SMs的生物合成从丝氨酸和棕榈酰辅酶A在内质网(ER)内缩合生成3-酮鞘氨酸开始，最后由磷脂酰胆碱(PC)/磷脂酰乙醇胺(PE)将磷脂胆碱(PCho)/磷酸乙醇胺(PEA)转移到神经酰胺，从而生成SM或神经酰胺磷酸乙醇胺(CPE)，具体取决于反应中的含磷酸基团供体(PC或PE)。SM/CPE合成的最后一步由SMS家族催化，该家族在哺乳动物中包括三个主要成员：SMS1, SMS2和SMSr。研究表明SMS1是SM的主要产生酶，SMSr是CPE合成酶，而SMS2是同时产生SM和CPE的双功能酶。功能失调的SMSs会破坏脂质稳态，导致严重的生理后果。相比之下，缺乏SMS2的小鼠对高脂肪饮食表现出更好的耐受性，肥胖症状减轻，胰岛素敏感性增加，动脉粥样硬化减少，这表明SMS2抑制剂具有治疗潜力。虽然SMSr缺乏确实会影响细胞和循环中的测试脂质(神经酰胺、SM、胆固醇和甘油三酯)，但它可能对PE代谢有重要影响。然而，对于这些酶催化的生化过程的分子机制以及在SMS1、SMS2和SMSr中观察到的底物特异性知之甚少，这限制了人们对它们的反应和亚型特异性抑制剂的开发。该研究报告了人类SMSr (hSMSr)的冷冻电镜结构以及用于CPE合成的底物/产物。结构显示出六聚体排列，反应室位于跨膜螺旋之间。在该结构中，发现了一个催化五联体E-H / D-H-D，位于反应室亲脂段和亲水段之间的界面。此外，该研究揭示了由SMSr催化的两步合成过程，包括PE-PLC(磷脂酰乙醇胺-磷脂酶C)水解和随后将磷酸乙醇胺部分转移到神经酰胺。该研究为SMSr的催化机制提供了新的见解，并扩展了人们对鞘脂代谢的理解。原文链接https://www-nature-com.libproxy1.nus.edu.sg/articles/s41594-024-01237-2责编|探索君排版|探索君文章来源|“iNature”End往期精选围观一文读透细胞死亡(Cell Death) | 24年Cell重磅综述（长文收藏版）热文Nature | 破除传统：为何我们需要重新思考肿瘤的命名方式热文Nature | 2024年值得关注的七项技术热文Nature | 自身免疫性疾病能被治愈吗？科学家们终于看到了希望热文Nature | 癌症与神经系统的致命舞蹈