【综述】酰胺生物电体在创新药设计中的应用

2024-06-08

生物类似药

2024年6月5日，Qiang Zhang 等人发表的综述文章《Amide bioisosteric replacement in the design and synthesis of quorum sensing modulators》，说明了多种酰胺键生物等电体取代在设计和合成新的、有效的群体感应（QS）抑制剂中的应用。包括磺胺、反酰胺/反磺胺、尿素/硫脲/磺脲、氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯、酯、四唑、三唑和咪唑等生物等电体。 1. 背景介绍细菌群体感应（QS）是一种精细调控的细胞间通信机制，广泛存在于多种细菌中。通过自诱导物，如N-酰基高丝氨酸内酯（AHLs），细菌能够感知周围环境中的种群密度，并相应地调整其行为。QS系统的干预为抗菌策略提供了新的可能性，尤其是在减少细菌毒力和生物膜成熟方面。在设计QS抑制剂时，一个关键的挑战是如何有效地模拟或干扰自诱导物与其受体的相互作用。铜绿假单胞菌中自诱导物的代表性化学结构和QS的示意图概述酰胺键是许多生物活性分子中的关键组成部分，但它们易受到酶解作用的影响。为了克服这一问题，研究者们转向酰胺键的生物等电体，这些结构具有相似的物理或化学性质，能够保持或改善生物活性，同时提高化学稳定性。由于生物等电体是药物化学中的有力工具，因此靶向AHL或其他信号分子的类似物，与基于酰胺键生物等电体构建的已知QS调节剂的模拟物，是分子设计和合成途径中的有效策略。我们一直保持对生物等电体的关注，往期已有多篇文章探讨过关于生物等电体的研究。磺胺作为酰胺生物等电体酰胺键通过磺胺基团的等排取代是药物化学中结构优化的基本途径。在结构上，磺胺基团与酰胺类似，只是其中的羰基被磺酰基替代。磺胺功能团具有独特的物理化学性质，例如在水中的溶解度更高、极性更高、稳定性更好，并且通过氢键相互作用增加结合亲和力。这种基团的主要特征是其四面体几何形状与反式酰胺官能团的平面几何形状。这种四面体几何结构与额外的氧作为磺酰胺的H键受体通常诱导H键网络，调节靶蛋白。 Doutheau研究小组开发的一系列基于自诱导物3-氧代-C6-HSL模型的烷基-或苯基烷基-磺酰基HSL。这些化合物显示出对费氏弧菌群体感应的抑制活性（图3）.研究发现，这些化合物的链长和取代基对其抑制活性有显著影响，其中戊基磺胺1是最活跃的，IC50值为2微米。此外，磺胺基团与苯基之间特定的空间距离对抑制活性至关重要，且只有L-对映体显示出显著的抑制活性，而D-对映体则不能在受体结合位点形成必要的额外氢键。天然配体3-氧代-C6-HSL、C6-HSL和磺酰胺类似物的结构，示意图显示化合物1在LuxR结合位点内的相互作用 Blackwell等人报道了通过将固相合成与微波辅助反应相结合制备的对映体纯AHL磺酰胺类似物的第一个集合。系统的评价了这类带有磺酰胺部分的化合物对几种革兰氏阴性菌，包括A.根瘤菌、铜绿假单胞菌和费氏弧菌，揭示了TraR和LuxR受体的几种高效合成QS抑制剂。用磺酰胺部分取代天然配体中的酰胺键，得到对映体纯的阿勒类似物 Lee等人制备了具有未取代的苯基的芳基磺酰胺类似物7，具有对氨基取代基的芳基磺酰胺类似物8和具有对甲基取代基的芳基磺酰胺类似物9。苯磺酰胺类作为QS抑制剂 LecA和LecB，其在QS控制的生物膜形成中起关键作用，LecB特异性的与L-岩藻糖苷和D-甘露糖苷相互作用。这启发了Titz等人开发了一系列基于岩藻糖或基于甘露糖的QS抑制剂，靶向LecB ，这些抑制剂对铜绿假单胞菌的生物膜形成具有活性。在甘露糖衍生的（14）或岩藻糖衍生的（16）分子中用磺酰胺连接替换酰胺增加了它们的效力和生物利用度。靶向LecB抑制的磺胺类药物在PQS系统中，还研究了用磺酰胺代替酰胺。最近，Chen小组鉴定了广泛的3-羟基-吡啶-4（1H）-酮作为新的Pqs群体感应调节剂，能够抑制铜绿假单胞菌的生物膜形成。具有强效抗生物膜活性的磺胺类类似物作为酰胺生物等电体的反向酰胺或反向磺酰胺用反向酰胺或反向磺酰胺等排取代酰胺键是维持所需生物学性质和改善化学稳定性的常用方法。这种结构变化可以通过从N→C到C→N或S→N的逆转来实现，这不会改变分子的构象灵活性，但会增强分子的稳定性和对酰胺酶水解的抗性。反向酰胺部分保留酰胺的氢键亲和力。 Doutheau等人描述了带有反向酰胺或反向磺酰胺的AHL类似物22和25，以及其中内酯环被环戊酮环（23）或环戊醇环（24）取代的模拟物的合成和生物学评价。LuxR模型的对接模拟表明，反向官能团可以保留与酰胺基团相同的氢键，C=O与Tyr62的氢键和NH与Asp79的氢键。 LuxR调节的群体感应抑制剂中的反向酰胺或磺酰胺，显示化合物22在LuxR结合位点内的相互作用的示意图。 Blackwell等人还对一系列结构上不太相关的AHL模拟物进行了研究，将酰胺替换为反向酰胺，整合了来自TP1的非天然LasR激动剂的硝基苯甲酰胺片段。保留了已知在AHL类似物和LasR拮抗剂26中有利的侧链4-溴邻苯基，具有反向酰胺27的目标化合物作为新型LasR拮抗剂表现出高效力。 TP1/反向酰胺杂合体及其在LasR调节的QS抑制中的相互作用 Garah等人描述了PQS天然配体的几种类似物，包括基于色酮的化合物，其中酰胺官能团被反向酰胺部分取代。 Pqs群体感应调节剂中的反向酰胺作为酰胺生物等电体的脲、硫脲、磺酰脲尿素、硫脲和磺脲作为药物化学中确立的官能团，在多种生物活性剂和药物中广泛出现，具有广泛的药理特性。尿素官能团的特点是其平面结构和额外的NH作为氢键供体，因此可以视为“双酰胺”。从氢键结合能力的角度来看，(硫)尿素能够通过氢键与各种受体靶标相互作用，这对生物活性和分子识别具有重要意义。最近在哺乳动物尿液中发现的尿素被认定为一种针对铜绿假单胞菌引起的慢性细菌感染的天然QS抑制剂。在含尿素的AHL类似物中，带有苯基的化合物37和38显示出有效的拮抗活性，IC50在3 μM范围内。几种烷基取代的脲具有短链，其类似物39和40显示出显著的拮抗活性。对接建模表明，与天然配体相比，脲与Asp79形成了额外的氢键。作为LuxR拮抗剂的尿素AHL类似物，显示LuxR结合位点内尿素衍生物相互作用的示意图酰胺基团的另一种转化方式，即引入磺脲基团。Doutheau研究小组以3-oxo-C6-HSL作为母体结构，合成并生物学评估了一系列外消旋磺脲化合物作为LuxR抑制剂。研究结果显示，末端含有苯基的化合物活性比那些只含有简单烷基链的化合物要弱。其中，戊基磺脲44显示出最强的活性。而含有苯基的化合物43则表现出较弱的抑制活性。 AHL磺酰脲类似物作为LuxR拮抗剂，示意图显示化合物43和44在TraR结合位点内的相互作用作为酰胺生物等电体的氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯氨基甲酸酯键被认为在化学结构上与酰胺-酯杂合特征相关。通常，氨基甲酸酯显示出良好的化学和蛋白水解稳定性。由于这些特征，氨基甲酸酯基团及其衍生物似乎在设计新型生物活性分子的背景下充当酰胺的关键生物等电替代物。这种替代首先见于Wu等人的研究，以开发含有二硫代氨基甲酸酯部分的新型AHL类似物。化合物45和46通过在侧链的末端位置引入苯基脲基团而设计和合成（图17）。作为LasR拮抗剂的含二硫代氨基甲酸酯的阿勒类似物 Queneau和Soulère研究小组研究发现，含有碳酸酯和硫代碳酸酯衍生物的AHL类似物表现出中等程度的拮抗活性。在这些化合物中，48和50是最活跃的化合物。在同一系列中，没有芳香族官能团的碳酸酯47和硫代碳酸酯49表现出轻微的活性下降。对接研究显示，LuxR模型中由于杂原子（O/S）的作用，与残基Tyr70形成了一个额外的氢键，导致形成了不同的氢键网络。作为LuxR拮抗剂的氨基甲酸酯或硫代氨基甲酸酯阿勒类似物，显示LuxR结合位点内硫代氨基甲酸酯衍生物相互作用的示意图酯作为酰胺生物等电体酯类化合物易于水解，并且可以作为较弱的氢键受体，但它们不像氢键供体那样活跃。此外，酯官能团在结构上更加灵活，因为它们不涉及太多的几何变异。酰胺V-06–018是对LasR受体高度活跃的拮抗剂。用β-酮酯（如乙酸苯乙酮53）替代酰胺，这些结构与V-06–018相似，并作为QS抑制剂进行了评估。苯基上结构的变化导致了几种活性化合物的发现，其中54是对野生型报告菌株最有效的，其IC50值为23微米。在LasR调节的群体感应抑制剂中用酯取代酰胺键 Chen等人在致力于LasR拮抗剂和3-硝基苯酚酯衍生物合成的研究中举例说明了用酯基取代酰胺键的应用实例。在这些候选物中，3-硝基苯酚酯56产生最显著的LasR抑制活性，其IC 50值为22 μM，而对细菌生长没有影响，比母体55强一个数量级。在LasR调节的群体感应抑制剂56中用酯取代酰胺键作为酰胺生物等电体的四唑、三唑和咪唑四唑、三唑和咪唑是含氮杂环，在医学化学中广泛且经常用于优化先导化合物。此类杂环酰胺模拟物被认为是优异的生物等电体，因此在几项研究中选择它们用于群体感应调节剂设计。 Greenberg等人通过超高通量筛选鉴定了一系列针对铜绿假单胞菌的群体感应抑制剂，其中称为PD12的2，5-二取代四唑是活性最高的药物，IC 50值为30 nM（图22），使其成为迄今报道的最强大的QS抑制剂之一。图22.LasR拮抗剂设计中的四唑。 Queneau等人研究了用咪唑取代天然诱导剂中的中心酰胺键的效果。在他们的研究中，设计并合成了新的1，4-和1，5-二取代的N-乙酸乙酯及N-α-丁酰基-γ-内酯烷基咪唑衍生物。咪唑类作为LuxR调节的群体感应抑制剂。 Empting等人报道了母体化合物68中酰胺键被三唑取代，得到保留PqsR受体结合亲和力的化合物69和70。基于三唑环的群体感应抑制剂。参考文献： https://www-sciencedirect-com.libproxy1.nus.edu.sg/science/article/pii/S0223523424004057#undfig1 声明：发表/转载本文仅仅是出于传播信息的需要，并不意味着代表本公众号观点或证实其内容的真实性。据此内容作出的任何判断，后果自负。若有侵权，告知必删！长按关注本公众号粉丝群/投稿/授权/广告等请联系公众号助手觉得本文好看，请点这里↓