四价流感疫苗“墓志铭”

2024-03-07

疫苗紧急使用授权

2月28日，新鹰勾兰杂志NEJM发表了一篇观点文章，探讨了流感防控新思路和流感疫苗生产的新方向。总结起来一句话——B/Yamagata必须要挪出去，腾出来的地儿建议补偿或强化给H3N2。四价未死，因此先以墓志铭试述生平。 01 四价流感疫苗生平1977年以前，全球只有二价流感疫苗（包含H3N2和一种乙流病毒抗原）。在甲型流感 H1N1株重新开始流行后，制造商才研发了三价流感疫苗——包含H1N1（新）、H3N2（原）和乙流病毒抗原。该疫苗随后在全球使用，每年会根据流行株更新推荐组分。20世纪80年代末，回顾性分析发现——过去10年两种乙流病毒的不同谱系已经流行起来——主要谱系与B/Victoria/2/87相似，另一种类似于B/Yamagata/16/88。然而当时小规模的血清学研究发现两者没有交叉保护反应，公共卫生官员对此也表达了担忧。直到1990s，B/Yamagata开始占据主导地位，此时B/Victoria反而较少被分离出来，研发包含B/Yamagata抗原的流感疫苗似乎迫在眉睫。但到了2000s，B/Victoria型又开始流行了起来，此后两种乙流病毒开始循环、混合共存，当时的流感疫苗流感疫苗组分逐渐跟不上流行需要。2013年美国FDA批准了全球首款四价流感疫苗，此后尽管四价流感疫苗的应用范围逐渐扩大，但也主要仅限于中高收入国家，世界上许多地区仍在使用三价流感疫苗（也包括2018年前的中国）。2011-2020年期间，两种B系的共同循环一直在继续，四价流感一时成宠。 02 B/Yamagata的最后时刻仅仅只过去了几年时间，B/Yamagata就玩起了人间蒸发。2019-2020年流感季节全球多地流行的还是两种混合共存（尽管B/Victoria占主导），随着SARS-CoV-2大流行开始后，流感病毒的传播大大减少。到了全球应急状态解除后，已经连续3年在全球范围内就没看到过B/Yamagata的身影了，大家都猜测它是不是已经寿终正寝……自四价流感疫苗获批上市以来，研究人员一直在评估三价和四价流感疫苗流感疫苗对乙流的有效性。然而，大多数研究都是观察性的，这些研究依赖于阴性对照设计，并使用PCR试验进行病毒鉴定。此外，此前支持使用四价疫苗的许多数据都是基于免疫原性评估，而非对疫苗有效性的现场评估。从血清学数据推断，各亚型/谱系之间几乎没有交叉保护免疫。虽然四价流感疫苗很大程度上解决了此前与流感季流行株不匹配的问题，但关于四价流感疫苗有效性的现场研究比较有限，甚至有些证据相互矛盾。B/Yamagata的消失导致了最近关于流感疫苗未来毒株组分的讨论。例如，2022年10月疫苗相关生物制品咨询委员会（VRBPAC）向FDA表达了在没有B/Yamagata传播的情况下继续将B/Yamagata纳入流感疫苗使用的担忧，WHO也进行了类似讨论。为了解决这些问题，WHO、英国药品和保健产品管理局于2023年7月13日在伦敦组织了一次会议。与会者报告说，在全球流感监测和应对系统和相关国家流感实验室的持续全球努力下，自2020年以来在全球范围内发现的唯一B/Yamagata来自减毒活疫苗，B/Yamagata被正式确认不再传播。FDA代表在伦敦会议上描述了VRBPAC对B/Yamagata继续纳入疫苗的担忧。来自所有全球监管机构的代表普遍同意——转向三价流感疫苗是预期目标，但承认恢复到三价配方的监管过程因地区而异。 03 未来新三价流感疫苗的设想制药行业代表对B/Yamagata的可能回归表示担忧，他们最主要的担忧是——各国需要花费很长时间才能获得监管部门的批准回归到三价疫苗，特别是在已经适应四价流感疫苗的情况下。然而有与会者指出，如果该谱系确实有恢复流行的一天，在抗原学上它也不太可能与现在的四价疫苗中所包含的病毒相似。讨论还集中在B/Yamagata不流行时继续使用含有B/Yamagata抗原组分的疫苗对公共卫生的影响。但会议明确共识是，由于B/Yamagata病毒不再流行的观察期已经够久，因此应放弃B/Yamagata抗原组分。2023年9月召开的南半球疫苗接种收集会议上，WHO提议：没必要再在流感疫苗中加入B/Yamagata抗原，应尽快排除这一成分。此后不久，VRBPAC一致通过了尽快B/Yamagata抗原排除在疫苗中的建议。VRBPAC成员强调，要制定明确的“剔除”时间表，并号召美国在2024-2025年流感季率先实施。因此，2024-2025年流感季美国使用的所有流感疫苗可能都是三价。VRBPAC成员还热衷于探索可能提高疫苗性能的新疫苗配方，并表示希望看到评估新组分的努力。由于B型和H1N1组分的流感疫苗多年来都比包含H3N2组分的流感疫苗更有效，有人讨论使用双倍H3N2抗原含量来取代B/Yamagata抗原，或使用两种不同的H3N2病毒作为抗原。后一种方法可以缓解当前在菌株选择时，在超过一个分支循环时，选择单个H3N2的问题。然而，疫苗成分的任何变化和生产许可的更新，都需要监管部门的批准和各家制造商的数据支持，至少应包括关于新成分的免疫原性数据，以及对疫苗其他成分缺乏干扰的证明以及安全性。因此，回归到三价疫苗配方很可能是目前讨论的直接结果。用另一种成分或配方取代B/Yamagata成分将需要进一步的逐步规划，这更像是提高疫苗效力的长期目标。参考资料：The End of B/Yamagata Influenza Transmission — Transitioning from Quadrivalent Vaccines. Doi:10.1056/NEJMp2314801识别微信二维码，添加生物制品圈小编，符合条件者即可加入生物制品微信群！请注明：姓名+研究方向！版权声明本公众号所有转载文章系出于传递更多信息之目的，且明确注明来源和作者，不希望被转载的媒体或个人可与我们联系(cbplib@163.com)，我们将立即进行删除处理。所有文章仅代表作者观点，不代表本站立场。