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STTT:傅阳心/刘龙超/乔健开发靶向
CLDN18.2
的细胞因子前药
2023-08-01
·
生物谷
临床结果
临床研究
免疫疗法
该研究开发了一种靶向
CLDN18.2
的
IL-2
前药——CLDN-ProIL2,通过
CLDN18.2
抗体和
IL-2
前药的“双靶向”,提升了CLDN单抗治疗的效果,同时也实现了
IL-2
的安全有效递送。
Claudins(CLDN)
家族是一类存在于上皮和内皮紧密连接中的整合素膜蛋白,是构成紧密连接最关键的蛋白之一。在哺乳动物中, 目前已知的Claudin家族蛋白有27个成员。其中,Claudin-18剪接变异体2(CLDN18.2)在维持上皮细胞和内皮细胞的极性和调节屏障结构的渗透性中发挥了重要作用。
近年来,
CLDN18.2
被发现在
乳腺癌
、
结肠癌
、
肝癌
、
头颈癌
等多种
原发肿瘤
中过度表达,尤其是在
消化系统肿瘤
,包括
胃癌
、
胰腺癌
和
食管癌
等,参与了
肿瘤
细胞的增殖分化和迁移。因此,
CLDN18.2
是一个理想的
肿瘤
治疗靶点。
近日,清华大学医学院傅阳心教授、德州大学西南医学中心的乔健助理教授及
中国科学院微生物研究所
刘龙超研究员等在 Signal Transduction and Targeted Therapy 期刊发表了题为:Targeting tumor microenvironment with antibody-guided
IL-2
pro-cytokine promotes and rejuvenates dysfunctional
CD8
+ T cells 的研究论文。
该研究开发了一种靶向
CLDN18.2
的
IL-2
前药——CLDN-ProIL2,通过
CLDN18.2
抗体和
IL-2
前药的“双靶向”,提升了CLDN单抗治疗的效果,同时也实现了
IL-2
的安全有效递送。
Preview
来源: 生物谷
研究团队首先利用基质金属蛋白酶(MMPs)敏感的多肽将
IL2
和IL2Rα进行连接,并融合表达在
CLDN18.2
抗体的C端,构建了靶向CLDN的
IL-2
前药。通过
IL2
报告细胞系证明,CLDN-ProIL2的
IL2
活性能够被阻断至对照抗体(hIgG)水平,而经过MMP酶切后可以得到恢复。
随后,研究人员在过表达
CLDN18.2
的小鼠
肿瘤
模型中证明,CLDN-ProIL2能够有效的控制
肿瘤
生长,没有引起明显的细胞因子风暴等副作用。同时,CLDN-ProIL2治疗增加了
肿瘤
浸润
CD8
T细胞的数量,而进一步的T细胞删除实验和淋巴细胞阻断实验证明,CLDN-ProIL2的治疗依赖于
肿瘤
组织中预先存在的T细胞。
最后,通过检测
肿瘤
组织中免疫细胞比例及表型的变化,研究团队发现,CLDN-ProIL2通过重塑
肿瘤
内
CD8
T细胞的功能发挥作用。CLDN-ProIL2治疗能够增加抗原特异性T细胞、
PD1
+
TIM3
-细胞及TCF1+细胞的比例。该研究为靶向CLDN的免疫治疗策略及细胞因子治疗药物的开发提供了全新的思路。
Preview
来源: 生物谷
CLDN-ProIL2靶向
肿瘤
微环境内的细胞毒性T淋巴细胞,同时增加外周Treg细胞,降低毒性,增强抗
肿瘤
效果
中国科学院微生物研究所
刘龙超研究员、清华大学医学院傅阳心教授以及德州大学西南医学中心的乔健助理教授为共同通讯作者。德州大学西南医学中心王雪博士为论文第一作者。
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机构
中国科学院微生物研究所
适应症
乳腺癌
结肠癌
肝癌
[+5]
靶点
CLDN18.2
IL-2
Claudins
[+3]
药物
IL-2(Vesselon)
标准版
¥
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