近日,在Ideaya Biosciences公布的2024全年财报中,似乎揭示了一个不太利于安进管线PRMT5抑制剂AMG 193的事实——双方同意终止MAT2A抑制剂IDE397和AMG 193临床组合研究。
此前AMG 193的单药临床数据并不让人满意,去年临床I期试验结果显示,在800mg和1200mg之下,客观缓解率仅有11%,剂量耐受性问题也浮出水面,可安进仍然将其单药应用推进了II期临床。
如今与IDE397联合临床宣告终止,Ideaya倒是对IDE397本身很有信心,自己还开发了一款PRMT5抑制剂IDE892等待联合临床,AMG 193更像是被嫌弃了。
二代PRMT5抑制剂的内战
作为合成致死靶点,PRMT5早期的开发经历了一轮迭代。
一代PRMT5抑制剂通过与PRMT5的活性位点结合,抑制其甲基转移酶活性,但这种结合方式不能区分正常细胞和MTAP缺陷的肿瘤细胞,这导致它们在抑制肿瘤细胞生长的同时,也可能对健康细胞产生毒性,特别是骨髓毒性,安全窗口狭窄。
在一代纷纷因为毒性问题开发失败后,二代PRMT5抑制剂脱颖而出。
而二代PRMT5抑制剂被设计为能够特异性地结合PRMT5-MTA复合物,同时不影响MTAP野生型细胞中的PRMT5活性。这种特异性结合能力使得二代抑制剂能够选择性地靶向MTAP缺失的肿瘤细胞,而对正常细胞的影响较小。因此,与一代抑制剂相比,二代抑制剂在抑制肿瘤细胞生长的同时,能够显著降低对正常细胞的毒性。
目前来看,PRMT5抑制剂最为常见的临床联合对象则是MAT2A抑制剂,双方在机制上存在互补。
而二代的竞争者中,百济神州,施维雅均是同时布局PRMT5和MAT2A抑制剂的厂家,因此在联用竞争中反而因为安进的放弃而脱颖而出。
在这种情况下,安进在联合临床中的进度可能就要落后了。单药数据目前看来似乎不如MRTX1719(33%的ORR),值得担心的是≥800mg剂量中的风险和收益问题。
另外对于AMG 193来说,不好的消息是,安进自身也有AMG 193的“备胎”,2023年时,该公司在AACR公布了AM-9747的临床前数据。
这样一看AMG 193的处境就有点微妙了。
国内PRMT5抑制剂的涌现
近年来,随着众多大厂参与PRMT5抑制剂角逐,目前也有一批国内药企瞄准了这一领域。
例如南京圣和药业SH3765是国内首个获批的PRMT5抑制剂,本身基于GSK3326595改构而来,具有自主知识产权。
先声药业开发了SIM0272(SCR-6920、SCR-6277),早先的报告显示SIM0272具有PRMT5高抑制活性和高选择性,倾向于分布在肿瘤内,具有更低的血浆暴露量,有助于降低靶点相关的血液毒性。肿瘤内药物浓度与血浆药物浓度比值是其他在研PRMT5抑制剂的10倍左右。
勤浩医药开发了新一代PRMT5抑制剂GH56,其本身有良好的脑穿透性,非常适用于脑胶质瘤。目前已经成功中美IND双报。
湃隆生物是专注于AI药物开发的Biotech公司,通过AI技术平台发现了新一代PRMT5抑制剂GTA182,同样具有脑穿透性。
参考来源:
Rodon J, Prenen H, Sacher A, Villalona-Calero M, Penel N, El Helali A, Rottey S, Yamamoto N, Ghiringhelli F, Goebeler ME, Doi T, Postel-Vinay S, Lin CC, Liu C, Chuang CH, Keyvanjah K, Eggert T, O'Neil BH. First-in-human study of AMG 193, an MTA-cooperative PRMT5 inhibitor, in patients with MTAP-deleted solid tumors: results from phase I dose exploration. Ann Oncol. 2024 Dec;35(12):1138-1147. doi: 10.1016/j.annonc.2024.08.2339. Epub 2024 Sep 16. PMID: 39293516.
https://www.oncologypipeline.com/apexonco/esmo-2024-amgens-prmt5-still-looks-lacklustre