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更新于：2025-02-07

Etodolac

依托度酸

更新于：2025-02-07

概要

基本信息

药物类型

小分子化药

别名

(1,8-Diethyl-1,3,4,9-tetrahydro-pyrano[3,4-b]indol-1-yl)-acetic acid、(±)-1,8-diethyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano(3,4-b)indole-1-acetic acid、1,3,4,9-tetrahydro-1,8-diethylpyrano(3,4-b)indole-1-acetic acid

+ [20]

靶点

COX-2

作用机制

COX-2抑制剂(环氧化酶-2抑制剂)

治疗领域

免疫系统疾病神经系统疾病皮肤和肌肉骨骼疾病+ [5]

在研适应症

骨关节炎类风湿关节炎镇痛+ [4]

非在研适应症-

原研机构

Pfizer Inc.

在研机构

Nippon Shinyaku Co., Ltd.

ASKA Pharmaceutical Co., Ltd.

Hamamatsu University School of Medicine

+ [1]

非在研机构

Wyeth Pharmaceuticals LLC

最高研发阶段批准上市

首次获批日期

美国 (1991-01-31),

骨关节炎疼痛

最高研发阶段(中国)批准上市

特殊审评-

登录后查看时间轴

结构/序列

分子式C17H21NO3

InChIKeyNNYBQONXHNTVIJ-UHFFFAOYSA-N

CAS号41340-25-4

关联

项与依托度酸相关的临床试验

NCT05429970

/ RecruitingN/AIIT

Perioperative Stress Reduction in Ovarian Cancer (PRESERVE Trial)-A Prospective Randomized Pilot Study

The purpose of this study is to see if propranolol and etodolac along with mind-body resilience training/MBRT and music therapy help participants who are experiencing physiological stress before, during, and after primary debulking surgery/PDS or IDS and also if it's better than the standard-of-care approach (no intervention for reducing stress).

开始日期2022-06-17

申办/合作机构

Memorial Sloan Kettering Cancer Center

ChiCTR2100046838

/ Recruiting早期临床1期IIT

Lodine bioavailability from different sources of dietary iodine intake in human trail derived from dietary iodine reference intake research for young adults

开始日期2021-05-12

申办/合作机构-

NCT03838029

/ Recruiting临床2期IIT

Perioperative Use of a Beta-adrenergic Blocker and a COX-2 Inhibitor in Patients Undergoing Surgery With Primary Pancreatic Cancer: Intervention Aiming to Reduce Pro-metastatic Processes

In Israel, of the
1000 patients diagnosed annually with pancreatic cancer (PC), approximately 250 (25 percent) will be eligible for curative surgery, of which 80 percent will succumb to post-surgical metastatic disease. A reduction in post-surgical metastatic disease will save dozens of patients in Israel annually, and tens-of thousands-around the world. The short perioperative period (days to weeks around surgery) is characterized by stress-inflammatory responses, including catecholamines (CAs, e.g., adrenaline) and prostaglandins (PGs, e.g., prostaglandin-E2) release, and induce deleterious pro-metastatic effects. Animal studies implicated excess perioperative release of CAs and PGs in facilitating cancer progression by affecting the malignant tissue, its local environment, and anti-metastatic immune functions. Congruently, our animal studies indicate that combined use of the beta-adrenergic blocker, propranolol, and the prostaglandins inhibitor, etodolac - but neither drug separately - efficiently prevented post-operative metastatic development. We recently conducted two clinical trials in three medical centers in Israel, recruiting breast (n=38) and colorectal (n=34) cancer patients, assessing the safety and short-term efficacy of perioperative propranolol and etodolac treatment. Drugs were well tolerated, without severe adverse events. Importantly, molecular/biological analyses of the excised primary tumor indicated that drug treatment caused promising anti-metastatic transformations, as well as improvements in immune and inflammatory indices. These included (i) decreased tumor cell capacity to migrate, (ii) reduced pro-metastatic capacity of the malignant tissue, and (iii) improvement in immune infiltrating into the tumor (Paper published in Clinical Cancer Research, 2017). Herein, we propose to conduct a double-blind placebo-controlled two-arm Phase II clinical trial in 210 pancreatic cancer patients undergoing curative surgery in Israel. A perioperative 35-day drug treatment will be initiated 5 days before surgery. Primary outcomes will include (i) 1-year disease-free-survival (DFS), and 5-year overall survival (OS); and (ii) biological markers in blood samples, and in the excised tumor tissue. Secondary outcomes will include safety indices and psychological measures of depression, anxiety, distress, and fatigue.

开始日期2019-11-20

申办/合作机构

Assaf Harofeh Medical Center

[+1]

100 项与依托度酸相关的临床结果

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100 项与依托度酸相关的转化医学

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100 项与依托度酸相关的专利（医药）

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1,776

项与依托度酸相关的文献（医药）

2025-03-01·BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY

Modeling, synthesis and cell-based evaluation of pyridine-substituted analogs of CD3254 and fluorinated analogs of CBt-PMN as novel therapeutics

Article

作者: Hackney, Jennifer F ; Marshall, Pamela A ; Ziller, Joseph W ; Raban, San ; Jurutka, Peter W ; Alwaeli, Karar ; Applegate, Michael T ; van der Vaart, Arjan ; Kaneko, Ichiro ; Wagner, Carl E ; Swierski, Johnathon ; Bhogal, Jaskaran ; Sarnowski, Joseph T ; Wentzel, Michael R ; Feldman, Tracie L ; Shahani, Pritika H ; Nguyen, Natalia ; Chhun, Christine ; Ma, Ning ; Ibrahim, Samir ; Grozic, Aleksandra ; Khan, Zainab ; Pomeroy, Kayla J ; MacNeill, Mairi ; Sausedo, Michael A

Six pyridine analogs of (E)-3-(3-(1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4,6-pentamethylnaphthalen-7-yl)-4-hydroxyphenyl)acrylic acid-or CD3254 (11)-in addition to two novel analogs of 1-(3,5,5,8,8-pentamethyl-5,6,7,8-tetrahydronaphthalen-2-yl)-1H-benzo[d][1,2,3]triazole-5-carboxylic acid (CBt-PMN or 23) were prepared and evaluated for selective retinoid-X-receptor (RXR) agonism alongside bexarotene (1), an FDA-approved drug for cutaneous T-cell lymphoma (CTCL). Treatment with 1 often elicits side-effects by disrupting or provoking other RXR-dependent nuclear receptors and cellular pathways. All analogs were assessed through modeling for their ability to bind RXR and then evaluated in human colon and kidney cells employing an RXR-RXR mammalian-2-hybrid (M2H) system and in an RXRE-controlled transcriptional assay. The EC₅₀ values for these analogs, and their corresponding effectiveness in activating both LXR/LXRE and the Sterol Regulatory Element Binding Protein (SREBP) promoter in comparison to 1, suggests that these compounds likely display a range of therapeutic potential and differential side effect profiles. Several analogs also exhibited reduced retinoic-acid-receptor (RAR) cross-signaling implying that they possess enhanced selectivity towards activation of cellular RXR versus RAR pathways. These results show that modifying potent rexinoids such as CD3254 or partial agonists such as CBt-PMN can result in improved target receptor selectivity and enhanced potency, such as compounds 26, 27 and 28 in this study, compared with approved therapeutics such as compound 1, where these three compounds exhibited similar potency as 1, but 26 and 27 lower RAR and SREBP activation than 1.

2025-02-01·JOURNAL OF MOLECULAR STRUCTURE

Spectroscopic, DFT and molecular docking studies of novel diosgenin NSAID conjugates and their in vitro evaluation as potential anti-cancer agents against SiHa cells

作者: Banerjee, Monisha ; Verma, Anmol ; Parveen, Shama ; Singh, Saurabh Kumar ; Singh, Asmita ; Singh, Ranvijay Pratap ; Sethi, Arun ; Rawat, Poonam ; Yadav, Astha

In the current study, diosgenin-etodolac and diosgenin-naproxen conjugates have been synthesized using Steglich reaction.The synthesized compound 2 and 3 were purified using column chromatog. and characterized with the help of modern spectroscopic techniques like ¹H, ¹³C NMR, FT-IR, UV-Visible spectroscopy and mass spectrometry.The geometries of both the compounds were optimized in the ground state by d. function theory at the B3LYP/6-31G(d,p) level.These synthesized compounds were evaluated in vitro for their anti-cancer activity against SiHa cells which demonstrated an increased apoptotic activity in comparison to the parent compound i.e. diosgenin.Mol. docking studies were carried out to investigate the inhibitory action of steroidal derivatives against the HPV16 E7 (PDBID- 2B9D) and HPV18 E2 (PDBID- 1F9F) proteins.The result of mol. docking revealed good interactions between compound 2 and 3 with the selected proteins.The computational anal. data and exptl. data were in conformation with each other.Mol. simulation was performed for 50ns to access the conformational stability and fluctuation of protein ligand complexes during the simulation.

2025-02-01·Pain and Therapy

Comparative Evaluation of Cyclooxygenase Inhibition Profiles Across Various NSAID Forms and Doses: Implications for Efficacy and Adverse Effects

Article

作者: Yamaguchi, Shigeki ; Terahara, Takaaki ; Kuma, Hidekazu ; Takeno, Masafumi ; Shirakawa, Kenshu

INTRODUCTION:

Nonsteroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are commonly used for pain disorders and exert pharmacological effects by inhibiting cyclooxygenase (COX). Although previous studies have evaluated the COX inhibitory activity and selectivity of NSAIDs, none has compared COX inhibitory concentrations with the plasma concentrations of clinical doses or investigated the efficacy and adverse effects of different dosage forms. Therefore, in this study we evaluated the COX inhibitory activities and inhibition rates of clinical doses of the various NSAID formulations, especially diclofenac sodium.

METHODS:

Human blood and the drug (diclofenac sodium, celecoxib, ibuprofen, flurbiprofen, or etodolac) were mixed and incubated, and the supernatant was collected and quantified the COX inhibitory activity of each drug by ELISA. Logistic regression analyses were used to calculate the inhibition rates at maximum plasma drug concentration (C_max) of clinical doses of marketed formulations. For diclofenac sodium, we also calculated the concentrations at which COX inhibition rates were 50% and 80% (IC₅₀ and IC₈₀).

RESULTS:

COX-2 inhibition rate at C_max of clinical doses exceeded 50% except celecoxib 100 mg. For diclofenac sodium, the C_max at the clinical doses of the oral and suppository formulations showed almost complete inhibition of COX-2 and an inhibition rate exceeding IC₈₀ for COX-1. The C_max at repeated doses of the transdermal formulation showed an inhibition rate above IC₈₀ for COX-2 but below IC₈₀ for COX-1.

DISCUSSION:

This result explains why gastrointestinal disorders frequently occur with oral and suppository formulations of diclofenac sodium despite its relatively high COX-2 selectivity. Although the plasma drug concentration of the transdermal formulation is lower than oral and suppository formulations, it has an inhibition rate above IC₅₀ for COX-2, which is required for analgesic efficacy, and has a lower COX-1 inhibition rate than these formulations.

CONCLUSION:

The findings explain why the transdermal formulation exerts an analgesic effect despite having a lower C_max than other diclofenac sodium formulations.

项与依托度酸相关的新闻（医药）

2024-12-01

·药事纵横

明胶胶囊交联问题的研究思路

胶囊剂是指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂。根据胶囊的溶解与释放特性可分为硬胶囊、软胶囊、调释胶囊等。根据囊材的不同，又可分为明胶胶囊和非明胶胶囊（如HPMC胶囊）。其内容物包括非水溶液、混悬液、半固体、固体粉末、微丸、颗粒等。明胶空心胶囊是由胶囊用明胶加辅料制成的空心硬胶囊，在胶囊剂中应用最多。明胶胶囊交联现象指明胶囊壳在贮存过程中发生交联反应，使制剂在不加酶的溶出介质中的崩解、溶出、释放效率降低的现象。在药物的稳定性考察试验中，胶囊交联现象经常出现，表现为在进行溶出试验时胶囊变成了一个类似橡胶质样的胀大的水不溶膜，此水不溶膜在溶出试验中能够使胶囊的崩解时间延长、药物溶出速率下降、甚至造成药物完全不能溶出。篮法中的胶囊交联现象桨法中的胶囊交联现象遇到明胶胶囊交联问题如何思考与应对？本文浅谈一下研究思路，仅供药物研发同仁参考。一、交联反应的机理及防止措施明胶是一系列水溶性胶原蛋白衍生物的混合物，它是一种线性高分子聚合物，分子量15000至25000，由酰胺键连接各种氨基酸构成，组成的氨基酸包括:甘氨酸25.5%；脯氨酸18.0%；羟脯氨酸14.1%；谷氨酸11.4%；丙氨酸8.5%；精氨酸8.5%；天门冬氨酸6.6%；赖氨酸4.1%；亮氨酸3.2%；缬氨酸2.5%；苯丙氨酸2.2%；苏氨酸1.9%；异亮氨酸1.4%；蛋氨酸1.0%；组氨酸0.8%；酪氨酸0.5%；丝氨酸0.4%；胱氨酸0.1%；半胱氨酸0.1%。交联反应的形成主要归因于有三个官能团的氨基酸，尤其是赖氨酸。一些报道提出组氨酸和精氨酸也参与交联反应的形成。 1、交联反应的主要机理明胶中赖氨酸游离氨基酸残基间发生交联反应。赖氨酸残基的氧化去氨基化，得到一个末端的醛官能团，这个醛与相邻赖氨酸的ε-氨基结合得到一个亚胺，然后经过一系列aldol（羟醛反应）类缩合反应得到含有吡啶环的交联产物。赖氨酸与外源的醛发生交联反应。赖氨酸ε-氨基与外源的醛，比如处方中的杂质或处方与外界环境接触后生成的醛发生反应。这个反应生成一个羟甲基氨基衍生物，脱水后生成含有一个阳离子的亚胺，后者与另一分子的羟甲基氨基赖氨酸残基生成二亚甲基醚，最后重排生成一个连接两个赖氨酸ε-氨基的亚甲基，从而形成交联。形成胺缩醛后发生交联反应。胺缩醛，即乙缩醛的氨基形式。胺缩醛是通过阳离子亚胺中间体（同上述阳离子亚胺的形成过程）与一个游离氨基反应生成。这一反应对周围的pH很敏感。人体胃液的环境与体外溶出环境不同，胃液中含有酶，胶囊交联引起的溶出延迟或不溶出对于体内溶出究竟有没有意义目前还很难下结论。在胶囊剂产品的开发阶段，能够可能导致交联问题的每一个因素都应仔细考虑，从早期设计阶段就要尽可能避免，或者通过高温、高湿试验来进行预判，尽早采取措施进行防止或制定相应研究对策。 2、防止交联反应的方法选择不易产生醛类物质或不易促进交联反应发生的辅料。在制剂的辅料中，增塑剂、防腐剂、脂肪、聚乙烯化合物比如：PEG、脂肪族醇类、脂肪族酚类、聚乙烯甘油酯等均易产生醛类物质。非离子表面活性剂吐温80，由于分子中含有聚氧乙烯基，易发生氧化降解，形成甲醛。对于易产生交联反应的药物，不宜开发成硬胶囊、软胶囊等剂型。如吉非贝齐、依托度酸、氯霉素、呋喃妥因、扑热息痛、地高辛、维生素、布洛芬等在放样过程中均出现溶出度显著下降的情况。含有醛基的药物与明胶残基发生反应，使明胶发生交联。控制外界环境中温度、湿度、光照等因素的影响。交联反应的发生受外界环境中温度、湿度、光线的影响。胶囊应贮存在温度15~25℃，相对湿度30%~40%，阴凉干燥避光处贮存。室温下交联反应较不易发生，长期储存于高温下的明胶分子中氨基酸残基易发生自氧化而形成醛基,形成的醛基可以和周围明胶分子上的氨基酸残基发生交联反应,使明胶分子结构发生变化后,水溶性大幅下降。并且随着温度的升高，交联反应的程度越剧烈。高湿条件的影响尤为重大，它可以催化亚胺中间体的形成，催化辅料降解成促进交联反应发生的降解产物，同时使氧气更容易穿透明胶分子，从而加速对它的氧化作用。紫外可见光与高温、高湿相互作用也促进了交联反应的发生和促进明胶的自氧化有关。囊壳处方因素的影响囊壳处方是决定囊壳交联的主要因素：(1)明胶的选择：明胶的交联程度主要是受明胶中氨基酸的残基量影响，明胶中赖氨酸和精氨酸的含量越低，则交联发生程度和可能性越低。(2)囊壳的含水量：囊壳中含水量高时，可以加快明胶的氧化，使亚胺中间体的产生加快。(3)增塑剂：甘油和山梨醇等增塑剂会使明胶的自氧化作用增强。(4)遮光剂和着色剂：加入的遮光剂和着色剂可能诱导醛类分子产生，从而与明胶发生胺缩醛反应。(5)铁离子：胶囊中含有铁离子，使氨基酸经芬顿化学反应，生成羟基自由基(·OH)，羟基自由基氧化氨基酸的氨基和中心碳原子，导致明胶交联，但铁离子含量对交联现象的影响不能确定。(6)铁离子和铝离子：Fe3+除催化羟基自由基生成外，Fe3+和Al3+能与明胶游离的羟基形成配合物。二、明胶胶囊交联研究的指导原则USP<711> USP<711> Dissolution溶出度项下规定，如果是因为交联引起了溶出度不符合标准规定，应进行二级溶出试验（Tier II），即添加酶和不添加酶溶出试验。对于不同pH的溶出介质，选用的酶的种类也不一样，以下为各个pH条件下推荐的酶种类、浓度、活性测定标准/方法（很有用哦！）。 Dissolution Medium with pH 4.0 Enzyme: Pepsin（胃蛋白酶）, activity determined by the procedure in purified pepsin, in the Reagent Specifications section Amount: A quantity of pepsin that results in an activity of NMT 750,000 Units/L of dissolution medium Dissolution Medium with pH >4.0 and <6.8 Enzyme: Papain（木瓜蛋白酶）, activity determined by the Assay test in the monograph for Papain; or bromelain（菠萝蛋白酶）, activity determined by the procedure in bromelain, in the Reagent Specifications section Amount: A quantity of papain that results in an activity of NMT 550,000 Units/L of dissolution medium, or a quantity of bromelain that results in an activity of NMT 30 gelatin-digesting units (GDU)/L of dissolution medium Dissolution Medium with pH 6.8 Enzyme: Pancreatin（胰酶）, protease activity determined by the procedure in Assay for protease activity (Casein digestive power) in the monograph for Pancreatin Amount: A quantity of pancreatin that results in a protease activity of NMT 2000 Units/L of dissolution medium 溶出介质中含有表面活性剂或其他能影响酶活性的其他成分时，USP也有重要说明，作者将原文及主要翻译列举如下： If the dissolution medium contains surfactant or other ingredients that are known to denature the enzyme used, a pretreatment step in the dissolution testing of the dosage form may be applied（加入预处理步骤）.This pretreatment step is done using the specified dissolution medium without the surfactant or the ingredient and with the addition of the appropriate amount of enzyme according to the medium pH（预处理步骤中不含破坏成分只含有适当的酶）. The amount of enzyme added is appropriate to the volume of dissolution medium used in the pretreatment（酶的量应该适当）.To achieve the specified medium volume for the final dissolution testing, the pretreatment step may be conducted with a smaller volume of medium without the ingredient such that the final volume is obtained when the ingredient is added at the end of the pretreatment step（预处理步骤中应采用一个小的介质体积，预处理步骤结束后加至最终体积）. All of the other conditions of the test (apparatus, rotation, orflow rate) should remain as described in the method or monograph（溶出条件与标准方法相同）. Typically, the duration of the pretreatment step is NMT 15 min（通常，预处理步骤不超过15min）. The required pretreatment time should be evaluated on a case-by-case basis and should be scientifically justified（所需的预处理时间具体问题具体分析，应进行科学说明）. This time should be included in the total time of the test（预处理时间包括在总测定时间中）. As an example, if the total time of the test is 45 min and 15 minare used in the pretreatment step, the test will continue for 30 min after the addition of the ingredient（例如，总溶出时间为45min，预处理为15min，加入其它成分后继续进行30min）。了解影响酶活性的表面活性剂种类很重要。Guzman等就胃蛋白酶分别在含十二烷基硫酸钠(SDS)、十六烷基三甲基溴化铵(CTAB)、聚乙二醇辛基苯基醚(Triton X-100)和吐温-80四种表面活性剂的溶出介质中的活性进行了实验。结果表明，添加SDS会降低胃蛋白酶的活性，即使低浓度SDS仍会明显降低其活性。而添加任意浓度的CTAB、Triton X-100 和吐温-80均不会影响胃蛋白酶的活性。Guncheva等对胰蛋白酶进行相似研究，结果为非离子型表面活性剂(吐温-80和Triton X-100)能够增强胰蛋白酶的活性，而离子型表面活性剂(SDS和CTAB)会抑制其活性，因此在添加胰蛋白酶的体外溶出试验中建议使用非离子型表面活性剂。关于表面活性剂对溶出介质中木瓜蛋白酶和菠萝蛋白酶活性的影响研究尚未见报道。三、问题分析与讨论1、如何理解FDA溶出数据库中的Tier I和Tier II？以Ziprasidone HCl胶囊为例，FDA溶出数据库中规定了Tier I和Tier II方法，见下表。根据USP711，如果胶囊有交联现象，可以在介质中加入酶。如果溶出介质中含有表面活性剂，酶活性会受到破坏，因此需要采用无酶介质进行预处理，最长时间不得超过15min，然后再加入含酶介质。本例中的意思是，该胶囊采用Tier I进行溶出测试，当发生交联的时候可采用Tier II。如果采用Tier I方法时发现S1阶段不合格，采用Tier II并应符合S1阶段要求，不必再继续采用Tier I方法继续考察S2、S3。 2、选择加入酶之前需要考虑哪些问题？首先，应确定溶出变慢确实是由胶囊交联引起的，这一点很重要。方法有目测法（观察到胶囊吸水膨胀，没有破裂或者部分破裂）、转换法（把胶囊的内容物撞到新的没有发生交联的囊壳里）。其次，需要根据介质的pH，参考USP711选择加入酶的种类与来源（必要时根据研究情况固定厂家）。第三，需要酶种类规定测定酶活性，并确定下来酶的测定方法，因为酶的测定方法很关键。3、在稳定性考察过程中发现交联怎么办？首先，还是必须先评估并确定溶出变慢或不溶出是由交联引起的，而不是由制剂本身性能变化引起的。其次，根据USP711采用加酶的方法进行溶出度测试。第三，后续时间点均需采用加酶的方法进行测试，完成数据对比。4、在每一个溶出杯中加酶还是配制含酶的介质？根据USP711，如果因为交联引起溶出度试验失败，首先应考虑复测，而不是在已发生交联的溶出杯中加入酶。如果在每一个溶出杯中加入酶需要多次称量，加入，溶解非常麻烦，因此，建议一次配制含酶介质，如6L、8L、10L等。5、如果在制剂开发阶段就发现了交联现象怎么考虑？首先，应分析可能的原因，如醛、高温、高湿的影响。处方中成分是否含有少量的醛类或可能产生醛类的物质，如是，应进行辅料的内控或者替代研究；胶囊贮藏条件是否正确，如是，应选择恰当的包材及贮藏条件。6、加酶的溶出方法是否需要进行方法学验证？需要的。例如，（1）应检查并确定介质的pH；（2）根据pH选择酶的种类；（3）确定酶活性测定方法；（4）介质中酶的量如何计算；（5）研究并确定溶出度不符合规定是由胶囊交联引起的；（6）加入酶后的滤膜验证试验；（7）加入酶后对检测方法是否产生干扰（专属性）；（8）如果介质中含有SDS等表面活性剂应研究预处理步骤中的时间、体积；（9）最终制定的加酶不加酶溶出方法。四、案例分享：开发Tier II方法的思路问题描述：某产品，经加速3个月后，采用Tier I 方法测定，即900 mL的0.01 N HCl+1.0% SDS溶液。发现溶出曲线中溶出量在10~60min明显下降，批内RSD明显变大，数据如下。由于限度为75%@45min，因此，溶出度已经不合格了。如何解决此类问题？通过现象观察发现，可能是由于交联引起的，因此设计了三种实验，采用旧内容物+新胶囊壳、新内容物+旧胶囊壳、新内容物+新胶囊壳进行溶出曲线对比。根据对比可见，新内容物+旧胶囊壳的溶出量很低，变异大，因此与其他两组相比较可以判断是由胶囊壳产生交联引起的。根据本品的介质pH，选择胃蛋白酶直接加入到900ml介质中，测定6粒胶囊的结果如下所示。结果表明，SDS引起了酶的降解，这种方法不可行，必须分步骤加入。为了去除SDS对破囊试验的影响，介质1配制为不含SDS的0.01 N HCL + 750,000 units/L 胃蛋白酶溶液；先加入600 mL介质1，2min后发现6个胶囊开始散开，5min后加入300ml介质2，即0.01 N HCL+3%SDS溶液,最终介质组成为0.01 N HCL +1% SDS即500,000 units/L胃蛋白酶。随后，整个Tier II方法进行了完整的方法学验证，包括线性、专属性、准确度、重复性、中间精密度、对照品溶液和供试品溶液稳定性等。五、总结明胶胶囊交联在胶囊剂开发中，特别是稳定性考察中经验遇到，采用合理的研究思路至关重要，中国药典溶出度通则中没有规定如何进行研究。作者建议，在注册申报阶段应考虑进行必要的说明，以免被发补。六、参考文献 Rampurna P. Gullapalli, Carolyn L.Mazzitelli.Gelatin and Non-Gelatin Capsule Dosage Forms.Journal of Pharmaceutical Sciences, Volume 106, Issue 6, June 2017, Pages 1453-1465 Margareth R. C.Marques.Enzymes in the Dissolution Testing of Gelatin Capsules. AAPS Pharm Sci Tech, Vol. 15, No. 6, December 2014.1410-1416 谈颖, 夏鸣, 刘春晖, 等. 胶囊产生交联反应的研究[J]. 今日科苑, 2010(13): 137 张淼，梅梅，李煜，陈悦，洪利娅.明胶胶囊的交联现象及其在体外溶出试验中的研究进展[J]. 中国现代应用药学2018年2月第35卷第2期.302-305 USP <711> Dissolution GUZMAN M L,MARQUES M R, ME M E O, et al. Enzymatic activity in the presence of surfactants commonly used in dissolution media, Part 1: Pepsin [J]. Results Pharma Sci,2016(6): 15-19. GUNCHEVA M,STIPPLER E. Effect of four commonly used dissolution media surfactants on pancreatin proteolytic activity [J]. AAPS Pharmscitech, 2016, 18(4): 1402-1407. X.Song, Y.Cui,M.Xie, "Gelatin Capsule Shell Cross Linking," Pharmaceutical Technology 35 (5) 62–68 (2011) 药事纵横征稿启事

2024-09-04

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山东新时代爆发了！拿下9个重磅品种，猛攻1100亿市场，11款1类新药、44个新品蓄力

精彩内容近日，山东新时代药业的司美格鲁肽注射液获批临床，舒更葡糖钠注射液、枸橼酸托法替布片获批上市……今年以来公司已有9个品种获批上市，目前公司有23款新药（11款1类新药）在研，聚焦肿瘤赛道；52个品种过评（8个首家），5个备战第十批集采；44个仿制药报产在审，4个冲击首仿。 $18亿注射剂获批，斩获9个重磅品种近日，NMPA官网显示，山东新时代药业的舒更葡糖钠注射液、枸橼酸托法替布片同日获批上市，视同通过仿制药一致性评价。枸橼酸托法替布片是全球首个Janus酪氨酸激酶（JAK）抑制剂。米内网数据显示，2023年中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端枸橼酸托法替布片销售额超过4亿元，同比增长12.77%。舒更葡糖钠注射液是新型的特异性选择性肌松拮抗剂，可快速、彻底、可靠地逆转不同深度的肌松，改善全麻手术患者预后。米内网数据显示，2023年默沙东的舒更葡糖钠注射液全球销售额为18.42亿美元，2023年中国公立医疗机构终端舒更葡糖钠注射液销售额突破6亿元，同比增长93.75%。 2024年至今山东新时代药业获批品种今年以来，山东新时代药业已有9个品种获批上市，包括舒更葡糖钠注射液、枸橼酸托法替布片、钆喷酸葡胺注射液、罗库溴铵注射液、磷酸奥司他韦胶囊、注射用唑来膦酸浓溶液、硝酸异山梨酯注射液、吉非替尼片、卡培他滨片，进一步丰富了公司的产品线。 9个品种中，抗肿瘤和免疫调节剂有3个、肌肉-骨骼系统药物有2个。值得一提的是，钆喷酸葡胺注射液是公司首个批准的钆类造影剂，公司为该产品国内前三家全规格获批的生产厂家。钆喷酸葡胺注射液是目前国内临床常用的一种顺磁性造影剂，米内网数据显示，2023年中国公立医疗机构终端钆喷酸葡胺注射液销售额超过8亿元，同比增长8.19%。目前，山东新时代药业还有2款造影剂钆布醇注射液、钆特酸葡胺注射液注册申请在审中。 52个品种过评，44个新品抢攻310亿市场截至目前，山东新时代药业已有52个品种通过/视同通过一致性评价。其中，8个品种为国内首家过评，盐酸表柔比星注射液、酮咯酸氨丁三醇片、西吡氯铵含片、依托度酸胶囊、盐酸沙丙蝶呤片、阿昔替尼片等6个品种为独家过评。山东新时代药业通过/视同通过一致性评价品种 52个过评品种涵盖10个治疗大类，主要集中在抗肿瘤和免疫调节剂（18个）、消化系统及代谢药（10个）。米内网数据显示，2023年中国公立医疗机构终端消化系统及代谢药（化药）销售额接近1300亿元、抗肿瘤和免疫调节剂（化药）销售额超过1100亿元。在接下来的第十批集采中，山东新时代药业已有5个过评品种满足集采门槛，包括硝酸异山梨酯注射剂、舒更葡糖注射剂、亚胺培南西司他丁注射剂、表柔比星注射剂、吸入用七氟烷。公司3个品种吸入用七氟烷、硝酸异山梨酯注射液、舒更葡糖钠注射液为2023年以来新获批品种，若被纳入第十批集采，有望借助集采中标快速打开市场。在仿制药方面，山东新时代药业还有44个新注册分类品种上市申请在审，获批生产后将视同通过一致性评价。其中，消化系统及代谢药、心脑血管系统药物各有10个，抗肿瘤和免疫调节剂有9个。山东新时代药业仿制3/4类报产在审品种 44个品种2023年在中国公立医疗机构终端的销售额合计超过310亿元。10亿级重磅品种有10个，包括达格列净片、硝苯地平控释片、沙库巴曲缬沙坦钠片、注射用醋酸卡泊芬净、磷酸西格列汀片、罗沙司他胶囊、麦考酚钠肠溶片、缬沙坦氨氯地平片(Ⅰ)、依折麦布片、盐酸艾司洛尔注射液等。 4个品种磷酸芦可替尼片、比拉斯汀口崩片、盐酸纳呋拉啡口崩片、比拉斯汀片暂无首仿获批（含剂型首仿），山东新时代药业将与多家企业竞争国内首仿。 11款1类新药蓄力，抢攻$139亿明星药 9月2日，CDE官网显示，山东新时代药业的司美格鲁肽注射液获得临床试验默示许可，用于治疗2型糖尿病。司美格鲁肽注射液是一款GLP-1受体激动剂，获批适应症有2型糖尿病、减重。2023年诺和诺德的司美格鲁肽全球销售额212亿美元，其中司美格鲁肽注射液Ozempic（2型糖尿病）收入139亿美元，同比增长60%。今年以来，山东新时代药业创新研发进展不断，利妥昔单抗生物类似药提交上市申请，4款1类新药洛奈利单抗注射液、LNF2008单克隆抗体注射液、注射用LNF2007双特异性抗体、注射用重组人源化抗BCMA/CD3双特异性抗体及2款改良型新药、2款生物类似药申报IND。目前，山东新时代药业已有23款新药处于申报临床及以上研发阶段，包括11款1类新药、9款2类改良型新药、3款生物类似药，涉及肿瘤免疫、消化代谢、精神神经、心脑血管等疾病领域。山东新时代药业主要在研新药 23款新药中，利妥昔单抗生物类似药已提交上市申请，1类新药洛奈利单抗注射液（治疗肝细胞癌）处于Ⅱ/Ⅲ期临床阶段，改良型新药枸橼酸莫沙必利注射液处于Ⅱ期临床阶段，BCMA/CD3双抗、CD19/CD3双抗、LL-10、F008、LNF1802单抗等多款1类新药处于Ⅰ期临床阶段。公司的利妥昔单抗注射液上市申请于2024年1月27日获得CDE承办，用于治疗CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤。米内网数据显示，2023年罗氏的利妥昔单抗全球销售额超过18亿美元，2023年中国公立医疗机构终端利妥昔单抗销售额超过46亿元。目前国内已有4家企业复宏汉霖、信达生物、正大天晴及国药集团的利妥昔单抗生物类似药获批上市。 11款1类新药中，洛奈利单抗注射液（治疗肝细胞癌）、CD19/CD3双抗（治疗B细胞恶性肿瘤）、LNF1802单抗（治疗晚期肿瘤）、LNF1901单抗（治疗恶性肿瘤）、LNF2008单抗（治疗晚期实体瘤）、LNF2007双抗（治疗晚期实体瘤）等均属于抗肿瘤药。米内网数据显示，2023年中国公立医疗机构终端抗肿瘤药（化药+生物药）销售额超过1100亿元。资料来源：米内网数据库注：米内网《中国公立医疗机构药品终端竞争格局》，统计范围是：中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院，不含民营医院、私人诊所、村卫生室；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092 【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

上市批准一致性评价免疫疗法

2024-05-16

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山东新时代开挂了！10款1类新药来势汹汹，50个新品冲刺上市，3大品种备战第十批集采

精彩内容近日，山东新时代药业2.2类新药XZ126提交临床申请并获受理，4类仿制药吉非替尼片获批生产并视同过评。目前公司有21款新药（10款1类新药）处于申请临床及以上阶段，利妥昔单抗生物类似药、PD-1单抗洛奈利单抗上市可期；总过评品种数增加至45个，3大品种备战第十批集采；50个品种以新注册分类申报且在审，2023年在中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）销售额合计超过400亿元。拿下12个重磅品种！首款生物药销售破亿4月30日，国家药监局官网显示，山东新时代药业申报的4类仿制药吉非替尼片获批生产并视同过评。这是一款选择性表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂，在中国三大终端六大市场的销售额峰值超过30亿元。米内网数据显示，2023年至今，山东新时代药业已有12个品种获批生产并视同过评，其中6个为抗肿瘤和免疫调节剂，2个为血液和造血系统药物，神经系统药物、消化系统及代谢药、肌肉-骨骼系统、生殖泌尿系统和性激素类药物各有1个。2023年至今山东新时代药业获批上市的品种来源：米内网中国申报进度（MED）数据库多个品种为国内首批上市，其中盐酸沙丙蝶呤片为首仿+首家过评，甲苯磺酸艾多沙班片国产第2家获批，氟维司群注射液国产第4家获批，替莫唑胺胶囊国产第5家获批等。经过多年沉淀，山东新时代药业的产品线逐渐步入收获期。近几年来（2019年至今），公司累计获批品种数已超过30个，包括阿加曲班注射液、阿昔替尼片、富马酸伏诺拉生片、盐酸沙丙蝶呤片4个首仿，以及甘精胰岛素注射液、聚乙二醇化重组人粒细胞刺激因子注射液2款生物药新药。2019年至今山东新时代药业获批上市的首仿及新药来源：米内网综合数据库聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液为山东新时代药业获批的首款生物药。米内网数据显示，近年来公司的聚乙二醇化人粒细胞刺激因子注射液在中国城市公立医院、县级公立医院、城市社区中心以及乡镇卫生院（简称中国公立医疗机构）终端的销售额逐年上涨，2023年突破1亿元，同比增长约20%。45个过评品种亮眼，3大品种备战第十批集采截至目前，山东新时代药业已有45个品种过评/视同过评，涵盖9个治疗大类，集中在抗肿瘤和免疫调节剂（17个）、消化系统及代谢药（10个）两大治疗领域。山东新时代药业已过评品种注：带*为首家/独家过评，加粗为国采中选来源：米内网一致性评价进度数据库8个品种由山东新时代药业首家过评，其中盐酸表柔比星注射液、阿昔替尼片、酮咯酸氨丁三醇片、盐酸沙丙蝶呤片、依托度酸胶囊均为独家过评。在已开展的八批九轮化药集采中，山东新时代药业有7个品种顺利中选，分别为利伐沙班片、阿加曲班注射液、注射用生长抑素、酮咯酸氨丁三醇注射液、依诺肝素钠注射液、盐酸伊伐布雷定片及氟维司群注射液。山东新时代药业已过评品种中，还有15个暂未纳入国采（涉及14个通用名药品），其中有3个通用名药品已满足5家及以上的充分竞争条件，分别为吸入用七氟烷、表柔比星注射剂、亚胺培南西司他丁注射剂，其中吸入用七氟烷、亚胺培南西司他丁注射剂2023年在中国公立医疗机构终端的销售额均超过30亿元，山东新时代药业所占市场份额均较低。山东新时代药业已过评但暂未纳入国采且已满足5家及以上的品种来源：米内网综合数据库10款1类新药亮眼！50个新品瞄准超400亿市场山东新时代药业以创新研发作为企业发展的核心动力，近年来持续加大研发投入，在研产品管线已初具规模。米内网数据显示，目前山东新时代药业有21款新药处于申请临床及以上阶段，包括10款1类新药、8款制剂改良新药、2款生物类似药及1款中药新药。从适应症看，公司在研新药集中在抗肿瘤和免疫调节剂，消化及代谢系统、神经系统、血液及造血系统等领域也有所涉及。山东新时代药业国内在研新药来源：米内网综合数据库生物类似药利妥昔单抗注射液已提交NDA，用于治疗CD20阳性弥漫大B细胞性非霍奇金淋巴瘤。米内网数据显示，2023年中国三大终端六大市场利妥昔单抗销售额合计超过50亿元，目前国内已有复宏汉霖、信达生物、正大天晴药业、上海生物制品研究所4家企业的利妥昔单抗生物类似药获批。10款1类新药中，洛奈利单抗注射液（PD-1单抗）已处于II/III期临床阶段，用于治疗肝细胞癌；2款双抗均在开展I期临床，为注射用重组人源化抗BCMA/CD3双特异性抗体、注射用重组人源化抗CD19/CD3双特异性抗体。目前全球已有10余款双抗获批上市，2023年全球销售额超过80亿美元。仿制药申报方面，目前山东新时代药业有50个以新注册分类申报的品种在审，涵盖9个治疗大类，其中12个为心脑血管系统药物，10个为消化系统及代谢药，8个为抗肿瘤和免疫调节剂。山东新时代药业新分类申报且在审的品种来源：米内网中国申报进度（MED）数据库上述50个品种2023年在中国三大终端六大市场（统计范围详见本文末）的销售额合计超过400亿元，包括注射用醋酸卡泊芬净、富马酸比索洛尔片、达格列净片、麦考酚钠肠溶片、罗沙司他胶囊、盐酸艾司洛尔注射液、缬沙坦氨氯地平片(Ⅰ)、硝苯地平控释片等临床畅销大品种。其中，比拉斯汀口崩片、罗沙司他胶囊、盐酸纳呋拉啡口崩片、缬沙坦口服溶液、比拉斯汀片、盐酸西替利嗪注射液等品种暂无首仿获批（含剂型首仿）。罗沙司他胶囊是珐博进研发的全球首个小分子低氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂(HIF-PHI)类肾性贫血治疗药物，2023年在中国三大终端六大市场的销售额超过19亿元。资料来源：米内网数据库等注：米内网《中国三大终端六大市场药品竞争格局》，统计范围是：城市公立医院和县级公立医院、城市社区中心和乡镇卫生院、城市实体药店和网上药店，不含民营医院、私人诊所、村卫生室，不含县乡村药店；上述销售额以产品在终端的平均零售价计算。数据统计截至5月15日，如有疏漏，欢迎指正！本文为原创稿件，转载请注明来源和作者，否则将追究侵权责任。投稿及报料请发邮件到872470254@qq.com稿件要求详询米内微信首页菜单栏商务及内容合作可联系QQ：412539092【分享、点赞、在看】点一点不失联哦

一致性评价上市批准免疫疗法生物类似药

100 项与依托度酸相关的药物交易

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外链

KEGG	Wiki	ATC	Drug Bank
D00315	依托度酸	M01AB08	DB00749

研发状态

批准上市

10 条最早获批的记录,

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适应症	国家/地区	公司	日期
类风湿关节炎	中国	Wyeth-Ayerst Laboratories	1999-06-22
镇痛	日本	ASKA Pharmaceutical Co., Ltd.	1994-07-01
炎症	日本	Nippon Shinyaku Co., Ltd.	1994-07-01
炎症	日本	ASKA Pharmaceutical Co., Ltd.	1994-07-01
骨关节炎	美国	Wyeth Pharmaceuticals LLC	1991-01-31
疼痛	美国	Wyeth Pharmaceuticals LLC	1991-01-31

未上市

10 条进展最快的记录,

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适应症	最高研发状态	国家/地区	公司	日期
伯基特淋巴瘤	临床前	日本	Hamamatsu University School of Medicine	2005-11-16
多发性骨髓瘤	临床前	日本	Hamamatsu University School of Medicine	2004-11-16